HU216826B - Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216826B HU216826B HU9401656A HU9401656A HU216826B HU 216826 B HU216826 B HU 216826B HU 9401656 A HU9401656 A HU 9401656A HU 9401656 A HU9401656 A HU 9401656A HU 216826 B HU216826 B HU 216826B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- creatine phosphate
- salt
- pharmaceutical composition
- phosphate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként kreatin-főszfátőt vagygyógyászati szempőntból elfőgadható sóját, előnyösen nátriűmsójáttartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely eljár s sőránaz ismert módőn előállítőtt hatóanyagőt gyógyászati szempőntbólelfőgadható vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb segédanyagőkkalösszekeverve daganat elleni, előnyösen emlősökön a dagana növekedésétgátló vagy csökkentő hatású gyógyászati készítménnyé alakítják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként kreatin-foszfátot tartalmazó, új hatású készítmények előállítására. Ezek a készítmények daganatgátló hatásúak, s így daganatok kezelésére alkalmazhatók.
A jelenlegi leírás definíciója szerint foszfo-amidoknak nevezzük az olyan vegyületeket, amelyek az (a) képletű csoportot tartalmazzák. Az ilyen vegyületeknek előnyös példája a kreatin-foszfát (amelyet foszfo-kreatinnak is neveznek), a gerinces állatok körében elterjedt természetes anyag, amely főként a harántcsíkolt izomzatban található, de vérben és sejten kívüli (extracelluláris) folyadékokban nem fordul elő. Egy másik példa az arginin-foszfát, amely gerinctelen állatok izomzatában található.
A fentebb említett vegyületcsoportbán jelen lévő foszfo-amido-kötés az úgynevezett „energiadús” („energiában gazdag”) kötések típusához tartozik.
Az EP-A-0199117 és EP-A-0 222 257 számú, publikált európai szabadalmi bejelentések általában ismertetik foszfo-kreatin és kristályos nátriumsójának az alkalmazását szívbetegségek, különösen szívizominfarktus kezelésére.
A foszfo-kreatin kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, például a BOERHINGER MANNHEIM gyártócégtől. Előállítását K. Zelle és G. Fawaz a Z. Physiol. Chem., 256, 193 (1938) irodalmi helyen ismertetik.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy foszfoamid-kötést tartalmazó vegyületek különösen értékes, eddig fel nem ismert farmakológiai sajátságokat, közelebbről különösen jelentős daganatgátló hatást mutatnak.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás hatóanyagként kreatin-foszfátot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, előnyösen nátriumsóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely eljárás során az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy segédanyagokkal összekeverve daganat elleni, előnyösen emlősökön a daganat növekedését gátló vagy csökkentő hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel kezelhető daganatok, közelebbről: a friss tumorok vagy olyan daganatok, amelyek kemoterápiával szemben ellenállókká váltak, így az adenokarcinómák (a vastagbél, hasnyálmirigy, gyomor, hörgők, vesék, emlők, méh, petefészek karcinómái); az epidermoid karcinómák (a felső légző- és emésztőcsatorna, hörgők, vizeletcsatoma, a végbél, bőr daganatai); rosszindulatú melanóma; lágy szöveti szarkómák; leukémiák; limfómák; valamint a többszörös mielóma.
Az ilyen gyógyászati készítményeket általában a szokásos eljárásokkal készítjük, és intravénásán, bólusz vagy szakaszos vagy folyamatos perfüzió útján, intraartériálisan, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan, 24 óránként 50 mg/testsúlykilogrammtól 5 g/testsúlykilogrammig terjedő dózisokban adagoljuk.
A találmány egyik közelebbi jellemzője szerint a gyógyászati készítményt az adagolási egység alakjában állítjuk elő. Az adagolási egység előnyösen 0,1-50 g hatóanyagot tartalmaz.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítményt 0,1 -50 g hatóanyagot tartalmazó, befecskendezhető készítményként alakítjuk ki.
A találmány egy másik előnyös kiviteli formája abban áll, hogy a készítmény fentebb említett hatóanyagát egy, az adagolás útjával (módjával) összeegyeztethető szerrel (térfogatnövelő szerrel) hígítjuk. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ilyen térfogatnövelő szerek jól ismertek; különösen előnyös hígítószerek például az alábbiak:
- mannit;
- szorbit;
- vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfátot és dinátriumhidrogén-foszfátot tartalmazó foszfát-puffer;
- nátrium-citrátot és citromsavat tartalmazó citrátpuffer;
- nátrium-laktátot és tejsavat tartalmazó tejsavas puffer; valamint
- nátrium-klorid.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a hatóanyagot valamilyen, az adagolás módjára alkalmas rekonstituáló (az oldott állapotot visszaállító) oldószerben feloldjuk.
A rekonstituáló oldószerek a szakmai gyakorlattal rendelkező egyének számára jól ismertek; ilyenek például a következők:
- befecskendezhető készítmények előállítására alkalmas víz;
- 0,9%-os konyhasóoldat;
- 5-15%-os glükózoldat;
- 10-20%-os mannitoldat;
- 20-30%-os szorbitoldat; vagy
- trinátrium-citrát-oldat.
A találmány szerinti eljárással kialakított gyógyászati készítménnyel emberi (humán) daganatokat kezelhetünk. A kezelés abban áll, hogy a beteg számára a találmány szerinti készítmény terápiásán hatásos menynyiségét adagoljuk.
A foszfo-amid-kötést tartalmazó vegyületek, így a kreatin-foszfát hatástani sajátságait különböző, olyan vizsgálatokkal mutattuk ki, amelyek alkalmasak kreatinfoszfát különböző daganatsejtekre kifejtett hatásainak a kiértékelésére.
A megfigyelt hatások vitathatatlanul az e molekulában lévő foszfo-amid-kötésnek tulajdoníthatók.
Az alábbiakban ismertetjük kísérleteink leírását és eredményeit, amelyek lehetővé tették a foszfo-amid-kötést tartalmazó kreatin-foszfát farmakológiai tulajdonságainak az igazolását.
1. Módszer
1.1. A módszerelve
Csupasz egereken ráksejtek szubkután oltásával daganatot idéztünk elő. Az oltás után egy héttel intraperitoneálisan kreatin-foszfátot (jele a következőkben: UP 999-247) vagy konyhasóoldatot adagoltunk hetenként 6-7 napon át.
1.2. Kivitelezés
1.2.1. Emberi eredetű rák kialakítása csupasz egereken
Swiss-törzsű, 4 hetes csupasz egereket izolátorban (steril környezetben) nyomás alatt tenyésztettünk.
HU 216 826 Β
Különböző, 10-20% boíjúmagzatszérumot és 1% nem-esszenciális aminosavat tartalmazó közegekben emberi ráksejttörzseket (ráksejtvonalakat), nevezetesen CACO2 vastagbélrák, SK-MEL5 melanóma, Cápán-1 hasnyálmirigyrák és NC1-H69 kissejtes tüdőrák sejtjeit te- 5 nyésztettük.
5xl06 SK-MELS, illetve 9xl06 CACO2, illetve 2xl05 Capan-1, illetve 2,3xl06 NC1-H69 sejtet szubkután úton oltottunk minden egyes egér jobb oldalába.
Ezt a műveletet steril körülményeket biztosító fülkében végeztük.
Az oltás után minden héten mértük az állatok tömegét; a daganat méretét kaliberrel állapítottuk meg.
A félellipszis (hemiellipszoid) alakú daganat térfogatát az alábbi képlettel számítottuk ki [L. A. Dethlefsen és 15 munkatársai.: „Daganatnövekedési görbék elemzése” (angolul) J. Natl. Cancer Institute 40, 389-408. (1968);
S. Radulovic és munkatársai.: „HT-29 emberi vastagbélrák-xenograftok növekedésének gátlása csupasz egereken a bombezint és gastrint felszabadító peptid antago- 20 nistájával (RC-3095) végzett kezelés útján” (angolul) Cancer Rés. 51, 6006-6009. (1991)].
szélességxhosszúságxmagasságx3,14
Daganattérfogat =6 25
1.2.2. Az UP 999-247 vegyület daganatnövekedésre kifejtett hatásának a vizsgálata
A kezelést az oltás után 7 nappal indítottuk: a kezelt csoportnak intraperitoneálisan UP 999-247 hatóanyagot, a kontrollcsoportnak izotóniás oldatot fecskendez- 30 tünk be. Valamennyi csoport 10-15 egérből állt. Az állatokat a hátukon tetoválással jelöltük, majd makrolonketrecekbe helyeztük.
A kezelés időtartamát minden vizsgálatsorozatban a kezelés céljától tettük függővé.
A kezelés megszüntetése után a daganatokat eltávolítottuk, és Bouin-fixálóoldatban rögzítettük kóranatómiai elemzés céljára.
1.2.3. Az adagolás módja
A vizsgált terméket 0,9%-os konyhasóoldatban al10 kalmaztuk, és 0,2 pm nyílású szűrőn szűrve sterileztük. Az adagolást intraperitoneálisan 1 ml/egér térfogatban végeztük. A kontrollállatok egyenként 1 ml 0,9%-os konyhasóoldatot kaptak.
Az adagolást az alábbi sor szerint végeztük: egerenként és injekciónként 0,04 mmol, 0,1 mmol, 0,2 mmol és 0,4 mmol.
Ezeket a dózisokat annak a legmagasabb adagnak megfelelően választottuk, amely intraperitoneális adagolásra alkalmazható, és az előzőleg farmakokinetikai vizsgálatokkal meghatározott plazmakoncentrációnak megfelelő.
1.2.4. Az eredmények kifejtése
A mért egyedi értékekből az alábbi paramétereket számítottuk ki:
- testtömeg g-ban, átlag ±standard szórás, melyet hetenként mértünk;
- a daganat térfogata mm3-ben, átlagérték+standard szórás, melyet hetenként mértünk.
2. Eredmények
Eredményeinket az alábbi táblázatokban foglaltuk össze.
Az UP 999-247 hatása emberi melanóma (SK-MEL5) növekvésére csupasz egereken
0,4 mmol/egérdózis hatásvizsgálata A daganat térfogata (mm3-ben)
HU 216 826 Β
UP 999-247 hatása emberi melanóma (SK-MEL5) növekvésére csupasz egereken
A dózishatás összefüggés-vizsgálata A daganat térfogata (mm3-ben)
| Csoport | Hct | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| Kontrollállatok | 38,7 ±7,3 | 40,6 ±5,2 | 57,3 ±8,5 | 84,5 +21,0 | 120,0 ±39,0 | 174,0 ±56,0 | 273,0 ±85,0 | 366,0 ±123,0 | 468,0 ±142,0 |
| Kezelt állatok | |||||||||
| 0,04 mmol | 33,8 ±3,9 | 27,4 ±4,5 | 40,8 ±8,5 | 64,9 ±17,0 | 93,0 ±25,0 | 150,0 ±52,0 | 202,0 ±68,0 | 302,0 ±96,0 | 421,0 ±125,0 |
| 0,1 mmol | 36,7 ±2,7 | 32,8 ±2,6 | 36,5 ±7,5 | 44,5 ±10,1 | 83,0 ±31,0 | 105,0 ±36,0 | 138,0 ±49,0 | 198,0 ±82,0 | 220,0 ±102,0 |
| 0,4 mmol | 36,1 ±2,6 | 32,4 ±2,0 | 29,9 ±4,0 | 32,5 ±4,4 | 50,0 ±10,0 | 48,0 ±11,0 | 63,0 ±13,0 | 85,0 ±18,0 | 93,0 ±15,0 |
| Csoport | Hét | |||||||
| 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Kontrollállatok | 677,0 ±188,0 | 819,0 ±218,0 | 1115,0 ±247,0 | 1335,0 ±288,0 | 1581,0 ±348,0 | 1988,0 ±443,0 | 2285,0 ±535,0 | 3136,0 ±708,0 |
| Kezelt állatok | ||||||||
| 0,04 mmol | 432,0 ±126,0 | 719,0 ±219,0 | 1073,0 ±305,0 | 1046,0 ±330,0 | 1703,0 ±504,0 | 2072,0 ±619,0 | 2215,0 ±649,0 | 2701,0 ±787,0 |
| 0,1 mmol | 304,0 ±147,0 | 411,0 ±212,0 | 597,0 ±340,0 | 683,0 ±409,0 | 1027,0 ±565,0 | 1111,0 ±600,0 | 1395,0 ±779,0 | 1856,0 ±975,0 |
| 0,4 mmol | 123,0 ±39,0 | 130,0 ±40,0 | 212,0 ±59,0 | 257,0 ±94,0 | 296,0 ±106,0 | 295,0 ±90,0 | 388,0 ±147,0 | 501,0 ±225,0 |
n=5 9
UP 999-247 hatása az emberi melanóma (SK-MEL5) növekvésére csupasz egereken
A dózishatás összefüggés-vizsgálata Testtömeg (g-ban)
| Csoport | Hét | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| Kontrollállatok | 17,9 ±0,3 | 20,3 ±0,3 | 21,2 ±0,5 | 21,3 ±0,4 | 21,7 ±0,5 | 21,8 ±0,6 | 21,7 ±0,6 | 22,3 ±0,6 | 22,5 ±0,7 |
| Kezelt állatok | |||||||||
| 0,04 mmol | 16,3 ±0,6 | 19,9 ±0,4 | 20,5 ±0,4 | 21,6 ±0,4 | 21,5 ±0,5 | 20,7 ±0,4 | 21,2 ±0,4 | 21,6 ±0,4 | 21,8 ±0,4 |
| 0,1 mmol | 16,0 ±0,4 | 19,2 ±0,3 | 20,3 ±0,3 | 20,9 ±0,3 | 21,6 ±0,4 | 21,1 ±0,4 | 21,7 ±0,4 | 22,1 ±0,4 | 21,8 ±0,4 |
| 0,4 mmol | 17,7 ±0,4 | 19,8 ±0,3 | 20,7 ±0,5 | 21,5 ±0,4 | 22,2 ±0,4 | 21,7 ±0,5 | 23,4 ±0,5 | 23,6 ±0,3 | 24,1 ±0,3 |
HU 216 826 Β
Táblázat (folytatás)
| Csoport | Hct | |||||||
| 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Kontrollállatok | 22,1 ±0,6 | 21,9 ±0,5 | 22,2 ±0,4 | 23,5 ±0,4 | 23,5 ±0,5 | 23,5 ±0,4 | 23,9 ±0,3 | 24,7 ±0,4 |
| Kezelt állatok | ||||||||
| 0,04 mmol | 21,1 ±0,3 | 21,7 ±0,3 | 22,0 ±0,5 | 22,5 ±0,4 | 22,8 ±0,4 | 23,2 ±0,4 | 23,6 ±0,6 | 24,4 ±0,8 |
| 0,1 mmol | 21,9 ±0,3 | 22,6 ±0,4 | 22,6 ±0,5 | 23,1 ±0,4 | 23,7 ±0,6 | 23,9 ±0,7 | 24,0 ±1,0 | 24,8 ±0,2 |
| 0,4 mmol | 22,9 ±0,6 | 25,4 ±0,5 | 25,5 ±0,6 | 26,0 ±0,6 | 27,5 ±0,5 | 27,0 ±0,8 | 26,3 ±0,7 | 26,6 ±0,6 |
n=7—11
UP 999-247 hatása a CAC02 emberi vastagbélrák növekvésére csupasz egereken
A dózishatás összefüggés-vizsgálata A daganat térfogata (mm3-ben)
| Csoport | Hét | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrollállatok | 51,1±3,7 | 55,9±5,8 | 71,1 ±9,9 | 63,0± 7,0 | 74,8±9,5 | 100,2 ±13,5 |
| Kezelt állatok | ||||||
| 0,04 mmol | 52,3±7,6 | 55,8±6,9 | 49,5±5,5 | 42,7± 8,0 | 51,4±6,0 | 84,0 ±16,0 |
| 0,1 mmol | 41,6±5,5 | 40,8 ±5,4 | 49,6±6,5 | 35,8± 5,0 | 32,5 ±2,7 | 48,3± 8,0 |
| 0,2 mmol | 45,0±3,0 | 49,1 ±4,3 | 48,9±7,3 | 51,0± 11,0 | 45,4±6,6 | 68,4± 13,7 |
| 0,4 mmol | 36,3±2,2 | 49,1±3,1 | 58,5±5,5 | 42,3 ± 4,0 | 37,0±4,7 | 41,8± 6,7 |
n=8-10
UP 999-247 hatása a CAC02 emberi vastagbélrák növekvésére csupasz egereken
A dózishatás összefüggés-vizsgálata Testtömeg (g-ban)
| Csoport | Hét | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrollállatok | 19,9±0,5 | 22,7±0,4 | 22,9±0,5 | 23,1 ±0,5 | 23,7±0,6 | 24,3 ±0,5 |
| Kezelt állatok | ||||||
| 0,04 mmol | 19,2 ±0,5 | 22,2±0,6 | 22,2 ±0,5 | 22,8 ±0,5 | 23,0±0,5 | 23,7±0,6 |
| 0,1 mmol | 19,7 ±0,5 | 22,3 ±0,6 | 22,8±0,6 | 22,9±0,7 | 23,4±0,5 | 24,3 ±0,7 |
| 0,2 mmol | 20,1 ±0,5 | 22,6±0,6 | 22,8±0,6 | 23,1 ±0,7 | 23,6±0,5 | 25,2±0,7 |
| 0,4 mmol | 20,6±0,5 | 23,1 ±0,6 | 22,9±0,5 | 23,6±0,5 | 24,0±0,7 | 25,3±0,8 |
n=X-10
UP 999-247 hatása a kissejtes tüdőrák (NC1-H69) növekvésére csupasz egereken
0,4 mmol/egérdózis hatásvizsgálata Testtömeg (g-ban)
| Csoport | Hct | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrollállatok | 19,3 ±0,5 | 20,1 ±0,4 | 21,4±0,5 | 21,7±0,3 | 22,7±0,3 | 22,5 ±0,4 |
| Kezelt állatok | 17,7±0,2 | 18,7±0,4 | 20,3 ±0,7 | 20,7±0,4 | 21,6±0,4 | 22,2±0,5 |
n= 13 15
HU 216 826 Β
Táblázat (folytatás)
A daganat térfogata (mm3-ben)
| Csoport | Hct | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrollállatok | / | 29,5 ±1,5 | 94 ±48 | 246 ±110 | 533 ±183 | 941 ±235 |
| Kezelt állatok | 15 | 25 | 25 | 18,7± 6,2 | 36,5± 16,6 | 107± 43 |
n = 1 -6
UP 999-247 hatása a hasnyálmirigyrák (Cápán-1) növekvésére csupasz egereken
0,4 mmol/egérdózis hatásvizsgálata Testtömeg (g-ban)
| Csoport | Hét | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrollállatok | 18,8±0,4 | 20,2 ±0,4 | 21,3 ±0,4 | 21,4±0,15 | 22,6±0,4 | 23,3±0,4 |
| Kezelt állatok | 17,9±0,3 | 19,3 ±0,7 | 20,3 ±0,6 | 21,2 ±0,5 | 22,4±0,6 | 23,3±0,7 |
n = 11 -16
A daganat térfogata (mm3-ben)
| Csoport | Hét | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Kontrolláltatok | 17±3 | 33±8 | 111 ±17 | 201 ±23 | 442 ±62 | 671 ±67 |
| Kezelt áltatok | 18± 1 | 23±3 | 54,5± 9 | 116,3± 19 | 253 ±47 | 499±103 |
n=8-15
Az eredmények tanúsítják, hogy a kreatin-foszfát adagolása gátolja csupasz egereken különböző, emberi eredetű, átültetett daganatok növekedését. Ez a gátlás dózisfuggő.
A kísérleti állatok testtömegének változását és viselkedésüket a kísérlet teljes időtartamán át követtük.
Az állatok leölése után a gyűjtött plazmán és véren biokémiai és hematológiai kiértékelést végeztünk.
A közölt kísérleti körülmények között a kreatin-foszfát pusztulást nem idézett elő.
A megfigyelt változások a vizsgált, legmagasabb 45 dózisokkal kezelt állatcsoportokkal kapcsolatosak, ezek a legmagasabb dózisok mérsékelten növelik a transzaminázok és a nátrium szintjét, és csökkentik az alkálikus és a vér alakos elemeinek a szintjét.
Egyéb módosulások összhangban vannak a patkányokon normálisan előforduló ingadozásokkal.
A kreatin-foszfát egészen 2400 mg/kg intravénásán adagolt dózisokig kitűnő biológiai elviselhetőséggel rendelkezik.
Az alábbiakban szemléltető, de nem korlátozó jelle- 55 gű példákat adunk meg olyan gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként foszfo-amid-kötést tartalmazó kreatin-foszfátra alapozottak.
A kreatin-foszfát alkalmazásra kész, steril oldat alakjában vagy steril por vagy liofilizált termék (liofi- 60 lizátum) formájában lehet. Ebben az esetben előnyös lehet valamilyen, farmakológiai hatással nem rendelkező térfogatnövelő szer alkalmazása, amely lehet: laktóz, mannit; vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfátot és dinátrium-hidrogén-foszfátot tartalmazó foszfát40 puffer, nátrium-citrátot és citromsavat tartalmazó citrátpuffer, nátrium-laktátot és tejsavat tartalmazó tejsavas puffer; nátrium-klorid vagy az itt felsorolt térfogatnövelő szerek bármilyen arányú keveréke, amelyeket a gyakorlott szakember számára jól ismert módon alkalmazunk.
Rekonstituáló (oldott állapotot visszaállító) oldószerként az injekciók készítésére általában alkalmas oldószerek vehetők számításba (0,9%-os konyhasóoldat, 5 vagy 15%-os glükózoldat, 20-30%-os szorbitoldat, trinát50 rium-citrát-oldat vagy befecskendezhető készítmény), vagy lehet bármilyen más, általánosan beszerezhető perfúziós oldószer.
A gyógyászati készítmény előnyösen steril, liofilizált termék, amely 25 g kreatin-foszfátot tartalmaz, s amelyet 100 ml 0,9%-os konyhasóoldattal rekonstituálunk (ismételten oldunk).
1. példa
Citrátpuffer pH 7
Citromsav 0,03259%
HU 216 826 Β
0,178%
0,953%
2%
100%-hoz szükséges
100%-hoz szükséges
Na2HPO4-2H2O 0,253%
Glükóz 5%
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi
Ha liofilizátumot használunk, akkor injekciós készítmények esetében rekonstituáló oldószerként vizet használunk.
2. példa
Foszfátpuffer
Na2HPO4-2H2O
NaH2PO4
NaCl
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi pH 7,2
0,758
0,184%
0,44%
100%-hoz szükséges
5%
3. példa
Mannit
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi
100%-hoz szükséges Ha liofilizátumot használunk, akkor rekonstituáló oldószerként injekciós célra alkalmas vizet alkalmazunk.
4. példa
Glükóz 5%
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi 100%-hoz szükséges
Ha liofilizátumot alkalmazunk, akkor rekonstituáló oldószerként injekciós célra alkalmas vizet használunk.
5. példa KH2PO4 Na2HPO4-2H2O Glükóz
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi
Ha liofilizátumot alkalmazunk, akkor rekonstituáló oldószerként injekciós célra alkalmas vizet használunk.
Claims (4)
1. Eljárás hatóanyagként kreatin-foszfátot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, előnyösen nát15 riumsóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve daganat elleni, előnyösen emlősökön
20 a daganat növekedését gátló vagy csökkentő hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt az adagolási egység formájában alakítjuk ki.
25
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 g hatóanyagot tartalmazó adagolási egységet állítunk elő.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt be30 fecskendezhető (injekciós) formában alakítjuk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9114967A FR2684381B1 (fr) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Composes presentant une liaison amide phosphorique ou une liaison phosphate d'enol pour leur application en tant que substance therapeutiquement active. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401656D0 HU9401656D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT68876A HUT68876A (en) | 1995-08-28 |
| HU216826B true HU216826B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=9419629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401656A HU216826B (hu) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219846A (hu) |
| EP (1) | EP0614366B1 (hu) |
| JP (1) | JP3437574B2 (hu) |
| KR (1) | KR100235893B1 (hu) |
| AT (1) | ATE142499T1 (hu) |
| AU (1) | AU3260093A (hu) |
| BG (1) | BG61595B1 (hu) |
| CA (1) | CA2124793C (hu) |
| CZ (1) | CZ284966B6 (hu) |
| DE (1) | DE69213757T2 (hu) |
| DK (1) | DK0614366T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094522T3 (hu) |
| FR (1) | FR2684381B1 (hu) |
| GR (1) | GR3021876T3 (hu) |
| HU (1) | HU216826B (hu) |
| LV (1) | LV11821B (hu) |
| RO (1) | RO115784B1 (hu) |
| RU (1) | RU2097040C1 (hu) |
| SK (1) | SK280785B6 (hu) |
| UA (1) | UA41285C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993010792A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016712A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Amira, Inc. | Creatine phosphate, creatine phosphate analogs, and uses therefor |
| AU6165894A (en) * | 1993-01-28 | 1994-08-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth |
| US5714361A (en) * | 1994-02-14 | 1998-02-03 | Indiana University Foundation | Phosphatase/phosphodiesterase enzyme inhibitors and methods |
| US5627172A (en) * | 1994-03-04 | 1997-05-06 | Natural Supplement Association, Incorporated | Method for reduction of serum blood lipids or lipoprotein fraction |
| DE19537494C2 (de) * | 1995-09-25 | 1997-10-02 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe |
| DE19653225A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Kreatin-pyruvate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10116589A1 (de) * | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Wulf Droege | Anwendung von Kreatin zur Minderung von oxidativem Stress |
| EP1626711A4 (en) * | 2003-05-09 | 2010-10-06 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2010074591A1 (ru) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
| RU2428414C2 (ru) | 2009-11-03 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Способ получения амидов креатина |
| WO2016007622A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Sidra Medical and Research Center | Imaging of creatine kinase enzyme expression in cancerous tissues |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8200252L (sv) * | 1982-01-18 | 1983-07-19 | Pharmacia Ab | Farmaceutisk komposition |
| IT1214598B (it) * | 1985-04-17 | 1990-01-18 | Schiapparelli Farma | Uso terapeutico della fosfocreatina. |
| IT1191639B (it) * | 1985-11-11 | 1988-03-23 | Schiapparelli Farma | Composizione farmaceutica contenente fosfocreatina e metodo per preparla |
| US4874882A (en) * | 1986-03-25 | 1989-10-17 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing monosodium phosphoenolpyruvate |
| US4769318A (en) * | 1986-06-03 | 1988-09-06 | Ube Industries, Ltd. | Additive solution for blood preservation and activation |
-
1991
- 1991-12-03 FR FR9114967A patent/FR2684381B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 US US07/811,058 patent/US5219846A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-01 RU RU9294030808A patent/RU2097040C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AU AU32600/93A patent/AU3260093A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 EP EP93901806A patent/EP0614366B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 UA UA94005324A patent/UA41285C2/uk unknown
- 1992-12-01 SK SK683-94A patent/SK280785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 HU HU9401656A patent/HU216826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AT AT93901806T patent/ATE142499T1/de active
- 1992-12-01 JP JP50989193A patent/JP3437574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 CZ CZ941343A patent/CZ284966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 DK DK93901806.5T patent/DK0614366T3/da active
- 1992-12-01 KR KR1019940701870A patent/KR100235893B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 WO PCT/FR1992/001118 patent/WO1993010792A1/fr active IP Right Grant
- 1992-12-01 CA CA002124793A patent/CA2124793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 DE DE69213757T patent/DE69213757T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 RO RO94-00930A patent/RO115784B1/ro unknown
- 1992-12-01 ES ES93901806T patent/ES2094522T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-01 BG BG98825A patent/BG61595B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-04 GR GR960403287T patent/GR3021876T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-05 LV LVP-97-18A patent/LV11821B/lv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG98825A (bg) | 1995-05-31 |
| HU9401656D0 (en) | 1994-09-28 |
| CZ284966B6 (cs) | 1999-04-14 |
| CA2124793A1 (en) | 1993-06-10 |
| EP0614366B1 (fr) | 1996-09-11 |
| DE69213757D1 (de) | 1996-10-17 |
| RO115784B1 (ro) | 2000-06-30 |
| CZ134394A3 (en) | 1994-12-15 |
| ES2094522T3 (es) | 1997-01-16 |
| UA41285C2 (uk) | 2001-09-17 |
| CA2124793C (en) | 2005-09-20 |
| RU2097040C1 (ru) | 1997-11-27 |
| JP3437574B2 (ja) | 2003-08-18 |
| SK280785B6 (sk) | 2000-07-11 |
| BG61595B1 (bg) | 1998-01-30 |
| RU94030808A (ru) | 1996-10-20 |
| LV11821B (en) | 1997-12-20 |
| SK68394A3 (en) | 1995-03-08 |
| DK0614366T3 (da) | 1996-11-25 |
| EP0614366A1 (fr) | 1994-09-14 |
| LV11821A (lv) | 1997-08-20 |
| FR2684381A1 (fr) | 1993-06-04 |
| DE69213757T2 (de) | 1997-04-03 |
| FR2684381B1 (fr) | 1995-05-05 |
| AU3260093A (en) | 1993-06-28 |
| HUT68876A (en) | 1995-08-28 |
| US5219846A (en) | 1993-06-15 |
| JPH07501534A (ja) | 1995-02-16 |
| GR3021876T3 (en) | 1997-03-31 |
| KR100235893B1 (ko) | 1999-12-15 |
| WO1993010792A1 (fr) | 1993-06-10 |
| ATE142499T1 (de) | 1996-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6010196B2 (ja) | オキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに作製および使用方法 | |
| US11680067B2 (en) | Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| HU216826B (hu) | Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| Bruntsch et al. | Phase-I study of mafosfamide-cyclohexylamine (ASTA-Z-7557, NSC 345 842) and limited phase-I data on mafosfamide-lysine | |
| South-East European Oncology Group (SEEOG) et al. | Phase II study of 4′-epi-doxorubicin in patients with untreated, extensive small cell lung cancer | |
| JP2004504346A (ja) | 骨転移の治療におけるリン酸エストラムスチンの使用 | |
| EP0688229A1 (en) | Use of low density lipoprotein with cytotoxic substances | |
| EP4029505A1 (en) | Injection containing p-boronophenylalanine | |
| JP2545279B2 (ja) | 血小板減少予防及び治療剤 | |
| KR100452390B1 (ko) | 혈전을 영상화시키고 치료하기 위한 비바프시티드 기본약제 조성물 | |
| CN117899071A (zh) | 一种治疗恶性脑胶质瘤的小分子药物及其应用 | |
| CN112022869A (zh) | 野黄芩苷的医药用途 | |
| JP4395901B2 (ja) | 新規遺伝子治療用薬剤 | |
| US20040254123A1 (en) | Malignant cell differentiation inducer compositions and utilization of the same | |
| JPH07101860A (ja) | 抗悪性腫瘍剤 | |
| JP2002538222A (ja) | 医薬品および診断用物質の充実性腫瘍内への取り込みを増大させるための薬剤 | |
| AU7737896A (en) | Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine | |
| JPH03120216A (ja) | 骨髄の抑制用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |