CN112022869A - 野黄芩苷的医药用途 - Google Patents

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季莉莉
梅茜钰
张靖南
陆宾
盛雨辰
卫梦娟
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Abstract

本发明涉及医药学领域，特别是涉及一种野黄芩苷的医药用途。本发明的野黄芩苷可用于防治乳腺癌转移。

Description

野黄芩苷的医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种野黄芩苷的医药用途。
背景技术
恶性肿瘤是世界性的公共问题,对国民经济、社会发展、人民健康都造成极大影响,肿瘤预防与控制已经成为全球卫生战略的重点。肿瘤细胞的重要特征是不能进行正常的分化，启动正常的凋亡过程，因此，发展防治肿瘤药物将造福于人类。
乳腺癌是女性中发病率最高、最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)通过经常性地搜集、储存、整理、分析和评价全球的肿瘤登记数据并公布：2012年全球新发恶性肿瘤病例1409万,死亡820万,全球女性有超过167万乳腺癌新发病例，占女性全部恶性肿瘤发病构成的首位，几乎每4例女性恶性肿瘤病例中，就有1例是乳腺癌病例；同期死于乳腺癌的女性患者约有52万例，也位于女性恶性肿瘤死亡顺位的首位。近年来，全球女性乳腺癌的发病率和死亡率水平呈现逐年上升的态势，并且占全球女性全部恶性肿瘤发病、死亡的构成也有所增加。
三阴性乳腺癌是乳腺癌中较为严重的一种。三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0％～20.8％，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差，死亡风险较高。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程，其远处转移风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰，之后可能会有所下降。三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速。因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。
在癌症治疗中，尽管传统的放、化疗已经取得了很大的进展，但由于其在杀伤癌细胞的同时，也对人体产生不同程度的毒副作用，其中主要是骨髓抑制和免疫功能低下，可造成白细胞减少症等，有时甚至不得不中断治疗，从而也限制了药物的疗效。为了克服传统的放、化疗所带来的一系列弊病，近年来药学工作者不断的探索，开发更加安全有效的植物药进行防治癌症成为了当前研究的热点领域。
野黄芩苷(Scutellarin)又名灯盏花乙素，灯盏乙素，是中药灯盏细辛(灯盏花)、半枝莲等的指标活性成分，来源明确且无明显毒性，目前临床已有灯盏花素片和灯盏花素注射剂，多用于治疗中风后遗症，冠心病、心绞痛等心血管类疾病。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种野黄芩苷的新的医药用途。
具体地说，本发明的第一方面是提供了一种野黄芩苷在制备防治乳腺癌转移的药物中的应用。
在一优选例中，所述野黄芩苷是作为唯一的活性成分用于制备防治乳腺癌转移的药物。
在另一优选例中，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1野黄芩苷用药抑制雌性Balb/c小鼠4T1实体瘤的转移
A.荧光活体成像结果；B.肺部HE染色结果(a：模型组，b：野黄芩苷1mg/kg，c：野黄芩苷10mg/kg)
图2野黄芩苷用药抑制雌性裸鼠MDA-MB-231实体瘤的转移
A.荧光活体成像结果；B.肝脏HE染色结果(a：模型组，b：野黄芩苷1mg/kg，c：野黄芩苷10mg/kg)
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现：野黄芩苷对三阴性乳腺癌的转移有抑制作用。因此，该化合物可有望开发成为一种预防或者治疗三阴性乳腺癌转移的药物。
进而，本发明提供了野黄芩苷在制备防治乳腺癌转移的药物中的应用。本发明的野黄芩苷(Scutellarin，SC)为黄色粉末，熔点大于310℃，溶于甲醇、吡啶和稀碱溶液，微溶于乙醇、乙酸乙酯等有机溶媒，不溶于水。野黄芩苷的分子式为C21H18O12，结构式如下。
Figure BDA0002736072590000031
本发明的野黄芩苷可通过商业途径从上海源叶生物科技有限公司等处购买获得，亦用本领域的常规方法从灯盏细辛中提取获得，例如：将灯盏细辛药材打粉，用水、20％～95％乙醇、丙酮、乙酸乙酯等回流提取，硫酸或盐酸溶液等沉降后重结晶制得。
本发明的野黄芩苷可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的野黄芩苷及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的野黄芩苷。“可药用载体”不会破坏本发明的野黄芩苷的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的野黄芩苷以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。
本发明的野黄芩苷以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1.野黄芩苷的体内抗鼠4T1乳腺癌实体瘤转移作用
本发明先在雌性Balb/c小鼠上考察了野黄芩苷体内抑制鼠源三阴性乳腺癌细胞4T1转移的作用。
1.1实验材料
1.1.1受试动物
雌性Balb/c小鼠
1.1.2受试药物及其制备
野黄芩苷溶于0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)溶液。
1.2实验方法
1.2.1体内荷瘤小鼠抗肿瘤实验
采用荷瘤小鼠体内实验，培育一定数量的接种4T1-Luc-GFP细胞，消化后离心去除胰酶，无血清培养基重悬计数，稀释至1.0×107cells/mL于离心管中，插冰上，皮下注射(sc)接种该浓度肿瘤细胞于Balb/c小鼠左侧#4乳垫皮下2mm处，注射量0.1mL/只。按体重随机分组，分别为Model(0.5％CMC-Na)、野黄芩苷低剂量组(1mg/kg)、野黄芩苷高剂量组(10mg/kg)。将药物用0.5％CMC-Na溶解至所需浓度，于接种后1周开始按体重每日灌胃(ig)给药，Model组ig给予同等体积的0.5％CMC-Na；连续给药5周。接种后5周每周进行一次活体成像实验，观察是否发生转移。每3天用游标卡尺测量瘤径，记录体外瘤的长与宽(mm)。末次给药后24h，摘眼球采血，取瘤组织，取肺，取肝，取癌旁组织，称重，拍照，观察肺部、肝部是否有效肿瘤结节灶。
1.3统计学处理
实验数据均用平均值±标准误表示，用SPSS17.0统计软件进行分析，以One-WayANOVA方式进行方差分析，P<0.05为具有统计学显著性差异标准。
1.4实验结果
1.4.1野黄芩苷用药对雌性Balb/c小鼠中4T1-luc-GFP实体瘤转移的影响
与模型组比较，如图1所示，接种4T1-luc-GFP细胞的小鼠在连续给予SC(1mg/kg及10mg/kg)5周后，高剂量SC(10mg/kg)组的转移率明显降低。图1中的肺部HE染色结果显示，高剂量SC(10mg/kg)组相对于模型组肺部结节灶的数量明显减少。表明本发明的野黄芩苷具有显著的抑制三阴性乳腺癌转移的药效。
实施例2.野黄芩苷的体内抗人乳腺癌MDA-MB-231实体瘤转移作用
在确定了野黄芩苷在Balb/c小鼠上抑制鼠源三阴性乳腺癌细胞4T1的肺转移药效后，本发明进一步考察了野黄芩苷对人源三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞体内转移的抑制作用。
2.1实验材料
2.1.1受试动物
雌性裸鼠
2.1.2受试药物及其制备
野黄芩苷溶于0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)溶液。
3.2实验方法
2.2.1体内荷瘤小鼠抗肿瘤实验
采用荷瘤小鼠体内实验，培育一定数量的接种MDA-MB-231-Luc-GFP细胞，消化后离心去除胰酶，无血清培养基重悬计数，稀释至1.0×107cells/mL于离心管中，插冰上，皮下注射(sc)接种该浓度肿瘤细胞于裸鼠左侧#4乳垫皮下2mm处，注射量0.1mL/只。按体重随机分组，分别为Model(0.5％CMC-Na)、野黄芩苷低剂量组(1mg/kg)、野黄芩苷高剂量组(10mg/kg)。将药物用0.5％CMC-Na溶解至所需浓度，于接种后1周开始按体重每日灌胃(ig)给药，Model组ig给予同等体积的0.5％CMC-Na；连续给药10周。接种5周后，每周进行一次活体成像实验，观察是否发生转移。每3天用游标卡尺测量瘤径，记录体外瘤的长与宽(mm)。末次给药后24h，摘眼球采血，取瘤组织，取肺，取肝，取癌旁组织，称重，拍照，观察肺部、肝部是否有效肿瘤结节灶。
2.3统计学处理
实验数据均用平均值±标准误表示，用SPSS17.0统计软件进行分析，以One-WayANOVA方式进行方差分析，P<0.05为具有统计学显著性差异标准。
2.4实验结果
2.4.1野黄芩苷用药对裸鼠MDA-MB-213-luc-GFP实体瘤转移的影响
与模型组比较，如图2所示，接种MDA-MB-231-luc-GFP细胞的小鼠在连续给予SC(1mg/kg及10mg/kg)5周后，低剂量和高剂量组的转移率明显降低。图1中的肝脏HE染色结果显示，低剂量和高剂量组相对于模型组肝脏结节灶的数量均明显减少。表明本发明的野黄芩苷抗三阴性乳腺癌转移有显著药效。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。

Claims (3)

1.野黄芩苷在制备防治乳腺癌转移的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述野黄芩苷是作为唯一的活性成分用于制备防治乳腺癌转移的药物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
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