JPH03120216A - 骨髄の抑制用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は骨髄の抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓ　１ｏｎ）用組
成物、更に詳しくは、特に白血病患者の骨髄移植に先立
ち、骨髄細胞の実質的抑制に好適な組成物に関する。

従来の技術と発明が解決しようとする課題白血病の成功
した治療法としては、たとえば全身性化学療法があり、
この療法には放射線療法、コルチコステロイド類および
／または抗生物質の使用が伴ってもよい。かかる化学療
法に好適な抗腫瘍剤としては、シクロホスファミド、シ
タラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、メルフアラン、シ
スプラチン、カーマスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、
エトポシド、ヒドロキシ尿素、ビンクリスチン等が挙げ
られる。ある場合において、骨髄移植が擁護されている
。たとえば、慢性骨髄白血病、慢性リンパ球白血病、急
性骨髄芽球白血病、急性骨肉腫白血病および急性リンパ
芽球白血病からの寛解期間中、患者にとって骨髄移植が
適切となる。

骨髄移植の前の患者のコンディショニングには、移植前
のレシピエンドの骨髄の全細胞要素の実質的除去が必要
である。上記抗腫瘍剤の幾つか、たとえばシクロホスフ
ァミド、メルフアランおよびエトポシドは、かかる免疫
抑制に作用するのに用いられている。

実際、骨髄抑制はほとんどの抗腫瘍剤の薬害反応と考え
られるが、骨髄を安全かつコントロールした操作で抑制
するこの特徴を計画的に採用する試みは困難であった。

適正な用量の決定は、比較的に高度な精密さが要求され
る点で、極めて困難である。骨髄抑制剤の用量があまり
に高いと、患者は過度に薬物の副作用を受けやすく、一
方、その用量があまりに低いと、移植操作に悪影響が及
びうる。さらに、低用量でも、たとえばメトトレキセー
ト（＋ｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、カーマスチンおよび
シクロホスファミドなどの薬剤の場合の特筆される注意
点として、心臓毒性、二次悪性、肺毒性、胃腸毒性、腎
毒性および肝毒性が挙げられる。

聚吸ｑ縁灰丸然！ 本発明は、ヒドロキシ尿素および１−エチル−１−ヒド
ロキシ尿素から選ばれる薬剤から成ることを特徴とする
骨髄細胞の抑制もしくは実質的除去用組成物を提供する
ものである。本発明によれば、たとえば患者に骨髄移植
の準備をさせる場合の骨髄抑制が改善される。本発明に
おいて、骨髄を実質的に抑制するのに十分な量でヒドロ
キシ尿素および／またはｌ−エチル−１−ヒドロキシ尿
素を投与する。この投与は、ヒドロキシ尿素および／ま
たは１−エチル−１−ヒドロキシ尿素を、一定用量スケ
ジュールのポラス（ｂｏｌｕｓ）注射で投与することに
より、または静脈注入で投与した後、最大許容量が得ら
れるまで当該薬剤を滴定し、次いで所望レベルの骨髄抑
制が得られるまで注入と滴定を続けることにより、達成
することができる。

本発明によれば、比較的に安全かつコントロールして骨
髄の抑制を行うことができる。このような治療を必要と
する患者において、ヒドロキシ尿素および／またはｌ−
エチル−■−ヒドロキシ尿素の注入および滴定により、
骨髄の実質的な除去を含め、所望レベルでの骨髄抑制を
達成することができる。

Ｕ、Ｓ、特許第３９６８２４９号には、悪性腫瘍疾患の
治療のためヒドロキシ尿素またはｌ−エチル−１−ヒド
ロキシ尿素の使用が開示されている。

このＵ、Ｓ、特許は、ヒドロキシ尿素の現開示の用途を
有効にカバーするものであり、またそこに開示の方法は
悪性腫瘍疾患の症状を治療および改善する方法である。

これらヒドロキシ尿素の従来用途に関する第１の注意点
は、この薬物（他の多くの抗腫瘍剤も同様）が骨髄抑制
を起こすことである。しかし、予想外にも、ヒドロキシ
尿素もしくはｌ−エチル−１−ヒドロキシ尿素を連続■
注入すれば、この以前に回避されていた活性を積極的な
目的に利用できることがわかった。

従来の抗腫瘍剤は、骨髄移植分野でその使用が試みられ
たが、これらの薬剤の非骨髄関連毒性は、重大にもその
用途を制限した。従来の抗腫瘍剤と比較して、ヒドロキ
シ尿素や１−エチル−１−ヒドロキシ尿素は非骨髄関連
毒性が比較的おだやかであり、薬害副作用の少ない操作
と、高用量の当該薬剤の使用可能性を付与する。従って
、本発明によれば、一定用量あるいは静脈滴定によって
も、副作用の少ない骨髄抑制を高めることができる。

本発明において、骨髄移植に先立ち、骨髄抑制を行う場
合、用量範囲を変化させ、最大許容量が得られるまで、
あるいは世界保健機１ｌｌ（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ　
　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｓ）の毒性基準の変化が見
られるまで、薬剤滴定を行って、連続■注入でヒドロキ
シ尿素を投与すべきである。用量は、骨髄様抑制または
骨髄改善が達成されるまで、滴定すべきである。

投与に供する本発明の治療用組成物を製造するには、ヒ
ドロキシ尿素もしくはｌ−エチル−１ヒドロキシ尿素を
、その有効量と適当割合の相溶性の非毒性医薬担体を混
合することにより、各種の医薬製剤に導入する。具体例
として、かかる配合物は非経口投与用の等張液体製剤で
あってよく、この製剤は配合物を水に懸濁し、得られる
溶液の塩分を調整することにより製造される。また、非
経口投与に好適な他の剤形も使用することができる。こ
のように、水性アルコールビヒクルを用いて組成物を製
造することができる。

投与に供する本発明組成物における活性成分の割合は、
適当用量を付与するのに十分な割合の活性成分が存在す
るという実用的制限を条件として、かなりの範囲にわた
って変化されてよい。

本発明における、ヒドロキシ尿素らしくは１−エチル−
ｌ−ヒドロキシ尿素の連続■投与、または一定用量のポ
ラス注入投与には、所望の骨髄抑制を高めたり、促進さ
せたりするため、他種の療法が伴ってもよい。たとえば
、本発明での治療法を、放射線療法または他の抗腫瘍剤
（たとえばシクロホスファミド、シタラビン、メルフア
ロン、シスプラチン、カーマスチンおよびエトポシド）
の随伴性投与（経口または非経口投与）と共に実施する
ことができる。また、随伴性もしくは間欠性放射線療法
またはホルモン療法を本発明での治療法に導入してもよ
い。

本発明の治療操作は、骨髄細胞の抑制を必要とするいず
れの治療にも好適であり、また骨髄移植の準備にも好適
である。この治療操作は、白血病、特に慢性骨髄白血病
、慢性リンパ球白血病、急性骨髄芽球白血病、急性骨肉
腫白血病および急性リンパ芽球白血病に苦しむ患者の骨
髄移植に先立ち、骨髄細胞の実質的除去に対し特に好適
である。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。

なお、本発明はこれらの実施例によって何ら制限される
ものではない。

実施例１ 成分 ヒドロキシ尿素　　　　　　　、、、、、５　ｏ、ｓｇ
ベンジルアルコール　　　　　、、、、、　　９．０ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　、、、、、　　６．６１
ｉ１カルボキシメチルセルロース　、、、、、　　５．
５９メチルセルロース　　　　　　、、、、、　　ｏ、
７ｓｇ水（適量）　　　　　　　　　　　　、、、、、
　　１．０１２上記成分を併用して、１ｘＱ当り有効量
５０ｍｇのヒドロキシ尿素を付与する、水性殺菌ヒドロ
キシ尿素懸濁液を、以下の手順で製造する。

１００ｃｃの水に撹拌しながら、塩化ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースを加え
る。次いで撹拌下、ヒドロキシ尿素およびベンジルアル
コールを加える。次に適量の水を加えて、容量をＩＮと
する。得られる懸濁液を選定した寸法のバイアル（たと
えば１０ｃｃバイアル）に計量して入れ、治療用途のた
め、バイアルから抜き取って、筋肉内投与に供する。

実施例２ １６０ｘｆｆの水中の５２８ｇの無水クエン酸の溶液に
、ヒドロキシ尿素（２ｏ、ｏｙ）を加え、混合物を完全
な溶液が得られるまで撹拌する。溶液を無菌濾過し、−
３０℃で冷凍し、５０〜！００ミクロン減圧で凍結乾燥
する。得られる固体混合物を、それぞれ２．０９のヒド
ロキシ尿素を含有する密封バイアルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒドロキシ尿素および１−エチル−１−ヒドロキシ
   尿素から選ばれる薬剤を有効成分とすることを特徴とす
   る骨髄細胞の抑制もしくは実質的除去用組成物。 ２、白血病に苦しむ患者に用いる請求項第１項記載の組
   成物。 ３、白血病が、慢性骨髄白血病、慢性リンパ球白血病、
   急性骨髄芽球白血病、急性骨肉腫白血病および急性リン
   パ芽球白血病から選ばれる請求項第２項記載の組成物。