BG61595B1

BG61595B1 - Използване на креатин фосфат или фосфоенолпирогрозденакиселина за лечение на тумори

Info

Publication number: BG61595B1
Application number: BG98825A
Authority: BG
Inventors: Nicole Bru; Victor Izrael
Original assignee: Nicole Bru; Victor Izrael
Priority date: 1991-12-03
Filing date: 1994-06-01
Publication date: 1998-01-30
Also published as: UA41285C2; DE69213757T2; KR100235893B1; CA2124793A1; EP0614366B1; RU2097040C1; AU3260093A; DE69213757D1; JP3437574B2; DK0614366T3; HUT68876A; HU216826B; FR2684381B1; RO115784B1; FR2684381A1; SK280785B6; WO1993010792A1; LV11821B; ES2094522T3; RU94030808A

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до използването на съединения, имащи фосфоамидна или енол фосфатна свръзка за приготвяне на лекарства, предназначени за лечение на тумори.

В настоящото описание под съединение, имащо фосфоамидна свръзка, се разбира съединение, чиято химична структура съдържа група

ОН

I

-NH-P=O

I он

Предпочитан пример за такива съединения е креатинфосфат, наричан също фосфокреатин, който е често срещана субстанция в гръбначните животни, присъстваща в набраздените мускули, но отсъстваща от кръвта и извънклетъчните флуиди.

Друг пример е аргинин фосфат, който се намира в мускулите на безгръбначните.

Също така под съединение, имащо енол фосфатна свръзка, се разбира съединение, чиято химическа структура съдържа групата

ОН

I

-С-О-Р=О

I I сн₂ он

Предпочитан пример за такова съединение е фосфоенолпирогроздена киселина, която е междинен ендогенен метаболит, въвличащ в глюколиза, и който при физиологични условия е локализиран в клетките и липсва в кръвта.

Фосфоамидните или енолфосфатните свръзки от посочените съединения се включват към групата на така наречените енергетично богати свръзки.

Предшестващо състояние на техниката

В ЕР-А-О 199 117 и ЕР-А-0 222 257 се описва използването на фосфокреатина и неговите натриеви соли в кристална форма за лечение на сърдечни болести, по-специално на инфаркт на миокарда.

В WO 83/02391 се описват общо фармацевтични състави, съдържащи сол на фосфоенолпирогроздена киселина,смесена с аденозинтрифосфорна киселина (АТР), предназначени за лечение и профилактика на увреждания, причинени на клетки от иехемия.

В US 4 769 318 са описани разтвори, съдържащи различни производни на фосфоенолпирогроздената киселина, които са предназначени за консервиране на кръв.

В ЕР-А-239-357 е описано използването на мононатриева сол на фосфоснолпирогроздена киселина за лечение на сърдечни или бъбречни заболявания, съчетани с иехемия.

Техническа същност на изобретението

Съединенията, имащи фосфоамидна или енолфосфатна свръзка са особено полезни, с непознати фармакологични свойства, по-специално със забележителна антитуморна активност.

Настоящото изобретение се отнася главно до използване на най-малко едно съединение, имащо енергетично богата свръзка, подбрана от фосфоамидна или енол фосфатна свръзка за приготвяне на лекарства, предназначени за лечение на тумори.

В едно предпочитано изпълнение, посоченото съединение, имащо енергетично богата свръзка, е креатинфосфат и негови фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви соли.

В друго изпълнение, съединението, имащо енергетично богата свръзка, е фосфоенолпирогроздена киселина и нейни фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви.

Възприемчиви тумори, които могат да бъдат третирани с лекарства, получени съгласно изобретението са по-специално агресивни (свежи) тумори, които са станали резистентни на химиотерапия, например аденокарценоми (на дебелото черво, панкреаса, стомаха, бронхите, бъбреците, млечни жлези, матка, яйчници); епидермоидни карценоми (горен респираторно-храносмилателен тракт, бронхи, уринен тракт, анус, кожа); злокачествена меланома; мекотъканни саркоми; левкемии; лимфоми и мултиплетна (множествена) .миелома.

Тези лекарства се получават по конвен2 ционалните методи и могат да се прилагат интравенозно, във форма на големи хапове или прекъсвана (на интервали) или непрекъсната перфузия (впръскване), интраартериално, интрапериториално или интрамускулно, на дози, които могат да варират от 50 mg до 5 g/kg телесно тегло за 24 часа.

Според един аспект на изобретението, лекарството е композиция във форма на дозиращи приспособления.

Полезно е дозиращото приспособление да съдържа от 0,1 до 50 g от активния елемент, определящ свойствата на съединението.

В едно предпочитано изпълнение, лекарството се получава технологично като инжекционен препарат, съдържащ от 0,1 до 50 g от активния елемент.

В друго предпочитано изпълнение, споменатият активен елемент на лекарството може да бъде разтворен в обемен пълнител, съвместим с формата (начина) на прилагане на лечението. Такива обемни агенти са добре познатите от състоянието на техниката и следващите примери на особено полезни обемни пълнители: манитол; сорбитол; фосфатен буфер, съдържащ безводен натриев дихидрогенфосфат/кисел натриев фосфат; цитратен буфер, съдържащ натриев цитрат/лимонена киселина; млечен буфер, съдържащ натриев лактат/млечна киселина и натриев хлорид.

В друго изпълнение активният елемент, определящ свойствата на съединението, може да се разтвори в подходящ възстановим разтворител за начина на прилагане на лечението.

Възстановимите разтворители са добре познати от състоянието на техниката. Като примери за такива могат да се отбележат вода за инжекционни препарати; 0,9 %-ен натриев хлорид; 5-15 %-ен глюкозен разтвор; 10 20 %-ен манитол; 20 - 30 %-ен сорбитол и разтвор на тринатриев цитрат.

Обект на настоящото изобретение е и метод за лечение на човешки тумори, който включва лечение с терапевтично ефективно количество от поне едно съединение, имащо фосфатамидна или енолфосфатна свръзка.

Фармакологичните свойства на съединенията, имащи фосфоамидна или енол фосфатна свръзка, са демонстрирани чрез използването на различни изследвания, за да изразят в числени стойности ефектите от креатин фосфата върху разновидности от туморни клетки.

Наблюдаваните ефекти са неоспорими по съответната форма, при наличие на фосфоамидна свръзка в тази молекула.

Допълнителните тестове върху фосфоенолпирогроздена киселина показват, че аналогични фармакологични свойства могат да се получат от съединения, имащи енол фосфатна свръзка.

Експерименталните протоколи и резултатите, правещи възможно демонстрирането на фармакологичните свойства на съединенията, имащи фосфоамидна или енол фосфатна свръзка, са описани по-долу.

1. Метод

1.1. Правило

Туморът е предизвикан в голи мишки чрез подкожно внесен посевен материал от канцерогенни клетки. Интраперитонеално инжектиране от креатин фосфат, означен като UP 999-247, или натриев хлорид се дава 6 или 7 дни на седмица, една седмица след внасянето на посевния материал. През време на лечението животните се теглят и големината на тумора се измерва всяка седмица.

1.2. Процедура

1.2.1. Развитие на карценом от човешки произход в голи мишки

Четириседмични голи мишки от Швейцарски щам се отглеждат в изолатор (при стерилни условия) под налягане.

Линии от канцерогенни клетки, наричани Сасо 2 (злокачествен тумор на дебелото черво), SK-MEL 5 (меланома), Сарап-1 (панкреас) и NCL-H 69 (малка белодробна клетка) се култивират в различна среда, съдържаща от 10 до 20 % от ембрионален телешки серум и 1 % от второстепенни аминокиселини.

х 10⁶ (SK-MEL 5), 9 х 10⁶ (Сасо 2), 2 х 10’ (Сарап-1) и 2,3 х 10⁶ (NCL-H 69) клетки в негови PBS са инокулирани (посяти) подкожно в дясната страна на всяка мишка. Операцията се извършва в бокс за асептични манипулации, при стерилни условия.

Всяка седмица след инокулацията (внасяне на посевния материал) животните се теглят и туморът се мери с микрометър за кожни удебелявания.

Обемът на полуелипсовидния тумор се изчислява чрез използване на следната формула (DETHLEFSEN L.A., PRWITT J.M.S., MENDELSOHN M.L., Analisis of tumor growth curves, J. Natl. Cancer Institute, 1968, 40, 3893

408; RADULOV1C S., MILLER G., SCHALLY bombesin/gastrin releasing peptide antagonist A. V., Inhibition of growth of HT-29 human colon (RC-3095). Cancer Res., 1991, 51,6006-6009): cancer xenografts in nude mice by treatment with ширина x дължина x височина x π

Обем на тумора = -----1-------------------------------6

1.2.2. Изследване, отнасящо се до ефекта на UP 999-247 върху туморния растеж

Лечението започва 7 дни след инокулация и се състои в интраперитонеално инжектиране на UP 999-247 (лекувана група) или с изотоничен разтвор (контролна група). Всяка група се състои от 10 до 15 мишки. Животните, 15 индивидуално идентифицирани чрез татуировка на гърба, се отделят в големи боксове.

Продължението на лечението зависи от целта на лечението за всяко изследване от сериите. 20

Когато лечението спре, туморите се отстраняват и се поставят в Боунов фиксатор за анатомо-патологични анализи.

1.2.3 Схеми за лечение

Изследваният продукт се поставя в 0,9 25 %-ен натриев хлорид и се стерилизира с помощта на 0,2 μιη филтър.

Подлага се на лечение интраперитонеално в обем от 1 ml/на мишка.

Контролите получават 1 ml от 0,9 % NaCl. Дозиращата схема е както следва: 0,04 mmol, 0,1 mmol, 0,2 mmol и 0,4 mmol за мишка и за инжекция.

Тези дози са избрани според максималната доза, която може да се използва при интраперитонеалното лечение и според концентрацията на плазмата, определена предварително във фармакокинетичните изследвания

1.2.4. Изразяване на резултатите

Следващите параметри са изчислени от индивидуалните измерени стойности:

- телесно тегло в грамове, означено ± стандартно отклонение, измервано всяка седмица.

- обема на тумора в mm³, означено ± стандартното отклонение, измерван всяка седмица.

2. Резултати

Резултатите са представени в таблиците по-долу.

Изследване на UP 999-247 върху растежа на меланома (SK-MEL5) в голи мишки

Изследване на ефекта при доза от 0,4 mmol/мишка

Обем на тумора, mm³

' —^седмица рупа	1	2	3	4	5	6	7
контролни животни	59.1 ± 3.1	65.0 ± 6.5	97.0 ± 14.0	128.0 + 14.0	182.8 ± 25.9	209.1 + 28.4	264.1 ± 41.0
лекувани животни	55.0 ± 4.4	37.0 ± 8.0	38.0 +7.0	49 0 ±11.0	50.7 ± 13.2	64.3 ± 16.2	86.3 ± 19.0

η = от 6 до 10

Телесно тегло > g

^\седмица група	1	2	3	4	5	6	7
контролни животни	20.9 + 0.8	20.8 +0.65	21.5 + 0.7	21.5 + 0.8	22.3 ± 0.6	22.0 ± 0.8	22.6 + 0.8
лекувани животни	20.6 ± 0.5	20.4 ± 0.5	21.9 ± 0.5	22.1 ± 0.5	22.5 ± 0.9	22.5 + 0.7	23.7 + 0.3

η = от 6 до 10

Ефект на UP 999-247 върху растежа на човешка моланома (SK-MEL 5) в голи мишки

Доза - ефект изследване

Обем на тумора, mm³ група '•'^седмица контролни животни лекувани животни

0.04 mmol

0.1 mmol

0.4 mmol

174.0

273.0

366.0 ±56.0 ±85.0 + 123.0

±39.0

468.0 ± 142.0 ± 17.0 44.5 ± 10.1 ±25.0 83.0 ±31.0 50.0 ± 10.0

150.0 ±52.0

105.0 ±36.0

48.0 ±11.0

202.0 ±68.0 138.0 + 49.0

63.0 ± 13.0

302.0 ±96.0 198.0 ±82.0

85.0 ±18.0


група '\^седмица	10	11	12	13	14	15	16	17
контролни животни лекувани животни 0.04 mmol 0.1 mmol 0.4 mmol	677.0 ±188.0 432.0 + 126.0 304.0 +147.0 123.0 ±39.0	819.0 ±218.0 719.0 ±219.0 411.0 + 212.0 130.0 ±40.0	1115.0 ±247.0 1073.0 ± 305.0 597.0 + 340.0 212.0 ±59.0	1335.0 ζ 288.0 1046.0 + 330.0 683.0 ± 409.0 257.0 ±94.0	1581.0 + 348.0 1703.0 + 504.0 1027.0 ± 565.0 296.0 + 106.0	1988.0 ±443.0 2072.0 ±619.0 1111.0 ±600.0 295.0 + 90.0	2285.0 + 535.0 2215.0 + 649.0 1395.0 ± 779.0 388.0 + 147.0	3136.0 ± 708.0 2701.0 + 787.0 1856.0 ± 975.0 501.0 ±225.0

η = от 5 до 9

421.0 ±125.0

220.0 ±102.0

93.0 + 15.0

Ефект на UP 999-247 върху растежа на човешка меланома (SK-MEL 5) в голи мишки

Доза - ефект изследване

Телесно тегло, g

седмица група	1	2	3	4	5	6	7	8	9
контролни животни	17.9	20.3	21.2	21.3	21.7	21.8	21.7	22.3	22.5
лекувани животни	± 0.3	± 0.3	± 0.5	± 0.4	± 0.5	± 0.6	± 0.6	± 0.6	± 0.7
0.04 mmol	16.3	19.9	20.5	21.6	21.5	20.7	21.2	21.6	21.8
0.1 mmol	± 0.6	± 0.4	± 0.4	± 0.4	± 0.5	± 0.4	± 0.4	± 0.4	± 0.4
16.0	19.2	20.3	20.9	21.6	21.1	21.7	22.1	21.8
	± 0.4	± 0.3	± 0.3	± 0.3	± 0.4	± 0.4	± 0.4	± 0.4	± 0.4
0.4 mmol	17.7	19.8	20.7	21.5	22.2	21.7	23.4	23.6	24.1
	± 0.4	± 0.3	± 0.5	± 0.4	± 0.4	± 0.5	± 0.5	± 0.3	± 0.3

седмица група	10	11	12	13	14	15	16	17
контролни животни	22.1	21.9	22.2	23.5	23.5	23.5	23.9	24.7
лекувани животни	± 0.6	± 0.5	± 0.4	± 0.4	± 0.5	± 0.4	± 0.3	± 0.4
0.04 mmol	21.1	21.7	22.0	22.5	22.8	23.2	23.6	24.4
	± 0.3	± 0.3	± 0.5	± 0.4	± 0.4	± 0.4	± 0.6	± 0.8
0.1 mmol	21.9	22.6	22.6	23.1	23.7	23.9	24.0	24.8
	± 0.3	± 0.4	± 0.5	± 0.4	± 0.6	± 0.7	± 1.0	± 0.2
0.4 mmol	22.9	25.4	25.5	26.0	27.5	27.0	26.3	26.6
	± 0.6	± 0.5	+ 0.6	± 0.6	± 0.5	± 0.8	± 0.7	± 0.6

п = от 7 до 11

Изследване на UP 999-247 върху растежа на карценом (рак) на дебелото черво (САСО2) в голи мишки

Доза - ефект изследване

Обем на тумора, mm³

седмица група	1	2	3	4	5	6
контролни животни
	51.1 ± 3.7	55.9 ± 5.8	71.1 ± 9.9	63.0 ± 7.0	74.8 ± 9.5	100.2 ± 13.5
лекувани животни
0.04 mmol	52.3 ± 7.6	55.8 ± 6.9	49.5 ± 5.5	42.7 + 8.0	51.4 ± 6.0	84.0 ± 16.0
0.1 mmol	41.6 ± 5.5	40.8 + 5.4	49.6 ± 6.5	35.8 ± 5.0	32.5 ± 2.7	48.3 ± 8.0
0.2 mmol	45.0 ± 3.0	49.1 + 4.3	48.9 ± 7.3	51.0 ± 11.0	45.4 ± 6.6	68.4 ± 13.7
0.4 mmol	36.3 ± 2.2	49.1 ± 3.1	58.5 + 5.5	42.3 ± 4.0	37.0 ± 4.7	41.8 ± 6.7

п ~ от 8 до 10

Доза - ефект изследване

Телесно тегло, g

седмица група	1	2	3	4	5	6
контролни животни	19.9 ± 0.5	22.7 + 0.4	22.9 ± 0.5	23.1 ± 0.5	23.7 ± 0.6	24.3 ± 0.5
лекувани животни
0.04 mmol	19.2 ± 0.5	22.2 ± 0.6	22.2 ± 0.5	22.8 + 0.5	23.0 ± 0.5	23.7 ± 0.6
0.1 mmol	19.7 ± 0.5	22.3 ± 0.6	22.8 ± 0.6	22.9 + 0.7	23.4 + 0.5	24.3 ± 0.7
0.2 mmol	20.1 ± 0.5	22.6 ± 0.6	22.8 ± 0.6	23.1 + 0.7	23.6 + 0.5	25.2 + 0.7
0.4 mmol	20.6 ± 0.5	23.1 + 0.6	22.9 ± 0.5	23.6 + 0.5	24.0 ± 0.7	25.3 + 0.8

η = от 8 до 10

Ефект на UP 999-247 върху растежа на карценом на белия дроб (NCL - Н69) в голи мишки

Изследване на ефекта при доза от 0,4 mmol/мишка Телесно тегло, g

седмица група	1	2	3	4	5	6
контролни животни	19.3 ± 0.5	20.1 ±0,4	21.4 ±0.5	21.7 ±0.3	22.7 ±0.3	22.5 + 0.4
лекувани животни	17.7 ±0.2	18.7 ± 0.4	20.3 ± 0.7	20.7 ±0.4	21.610.4	22.2 ±0.5

η = 13 до 15

Обем на тумора , mm³

седмица група	1	2	3	4	5	6
контролни животни		29.5 + 1.5	94.0 ± 48.0	246.0 ± 110.0	533.0 ± 183.0	941.0 ± 235.0
лекувани животни	15.0	25.0	25.0	18.7 ± 6.2	36.5 ± 16.6	107.0 + 43.0

η = 1 до 6

Ефект на UP 999-247 върху растежа на карценом на панкреаса (Сараи-1) в голи мишки

Изследване на ефекта при доза от 0,4 mmol/мишка

Телесно тегло, g

—^седми ца група	1	2	3	4	5	6
контролни животни	18.8 ± 0.4	20.2 ± 0.4	21.3 ± 0.4	21.4 ± 0.15	22.6 ± 0.4	23.3 + 0.4
лекувани животни	17.9 ± 0.3	19.3 ± 0.7	20.3 ± 0.6	21.2 ± 0.5	22.4 ± 0.6	23.3 + 0.7

η = до 16

Обем на тумора , mm³

седмица група^·'·^·^^^	1	2	3	4	5	6
контролни животни	17.0 + 3.0	33.0 ± 8.0	111.0 ± 17.0	201.0 ± 23.0	442.0 ± 62.0	671.0 ± 67.0
лекувани животни	18.0 ± 1.0	23.0 ± 3.0	54.5 ± 9.0	116.3 ± 19.0	253.0 ± 47.0	499.0 ± 103.0

п » 8 до 15

Получените резултати показват инхибиране на туморния растеж след лечението с креатинфосфат на голи мишки с различно установени тумори от човешки произход.

Това инхибиране зависи от дозата.

Промяната в теглото и поведението на животните продължава през експерименталния период.

Биохимична и хематологична оценка се извършва върху плазма или кръв, събирани след като животните се жертват.

При описаните експериментални условия, креатинфосфатът не предизвиква смъртност.

Получените отклонения се отнасят до групите от животни, третирани с най-високите опитни дози, какъвто е случаят на умерено увеличаване в трансаминазите и натрия и спадане на алкалните фосфатази и образуващите елементи на кръвта.

Другите модификации са в съответствие с флуктуациите, нормално срещани в плъхове.

Креатинфосфатът се възприема в отлична биологична допустимост на дозите, които могат да достигнат до 2400 mg/kg, прилагани интравенозно.

По същия начин, фосфоенолпирогроздената киселина се възприема в добра биологична допустимост и се прилага на плъхове в дози до 500 mg/kg, без да предизвиква смъртност.

Неограничаващи примери на фармацевтични състави, основаващи се на съединение, имащо фосфоамидна свръзка или енол фосфатна свръзка ще бъдат посочени по-нататък.

Креатинфосфатът може да бъде или във форма на готов за използване разтвор или във форма на стерилен прах или лиофилизат. В такъв случай, може да бъде полезно да сс използва пълнител без фармакологична активност, който да бъде избран от лактоза, манитол, фосфатен буфер, съдържащ безводен натриев дихидроген фосфат/кисел натриев фосфат, нитратен буфер, съдържащ натриев цитрат/лимонена киселина, млечен буфер, съдържащ натриев лактат/млечна киселина, натриев хлорид или смес от тези пълнители в някакви пропорции, по начин добре познат от състоянието на техниката.

Възстановяващият разтворител може да бъде избран или от инжекционните разтворители за конвенционална употреба (0,9 % NaCl, 5 или 15 % глюкозен разтвор, 20 - 30 % сорбитол, тринатриев цитратен разтвор или впръскващ препарат) или да бъде друг общоизвестен перфузен разтворител.

За предпочитане, фармацевтичният препарат се взема под формата на стерилен лиофилизат, съдържащ 25 g от креатинфосфат, който да бъде възстановен със 100 ml 0,9 %ен разтвор от натриев хлорид.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Съставът съдържа: цитратен буфер pH 7, лимонена киселина 0,0329 %, Na₂HPO₄.2H₂O 0,253 %, глюкоза 5 % и вода за инжекционни препарати qsq 100 %. Ако се използва лиофилизат, разтворителят е вода за инжекционни препарати.

Пример 2. Съставът съдържа: фосфатен буфер pH 7,2, Na₂HPO₄.2H₂O 0,758 %, Na₂PO₄ 0,184 %, NaCl 0,44 % и вода за инжекционни препарати qsq 100 %.

Пример 3. Съставът съдържа в %: манитол 5 и вода за инжекционни препарати qsq 100. Ако се използва лиофилизат, разтворителят е вода за инжекционни препарати.

Пример 4. Съставът съдържа в % : глюкоза 5 и вода за инжекционни препарати qsq 100. Ако се използва лиофилизат, разтварящият го солвент е вода за инжекционни препарати.

Пример 5. Съставът съдържа в %: КН₂РО₄ 0,178, Na₂HPO₄.2H₂O 0,953, глюкоза 2 и вода за инжекционни препарати qsq 100. Ако се използва лиофилизат, разтварящият агент е вода за инжекционни препарати.

Claims

Патентни претенции

1. Използване на най-малко едно съединение, имащо енергетично богата свръзка, избрано с фосфоамидна или енол фосфатна свръзка, за получаване на лекарства, предназначени за лечение на тумори.
2. Използване на съединение съгласно претенция 1, като съединението, имащо енергетично богата свръзка, е креатинфосфат и негови фармацевтично приемливи соли, поспециално натриеви соли.
3. Използване на съединение съгласно претенция 1, като съединението, имащо енергетично богата свръзка, е фосфоенолпирогроздена киселина и нейни фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви соли. дена киселина и нейни фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви соли.
4. Използване на съединение съгласно една от претенциите от 1 до 3 за получаване на лекарство, предназначено за лечение на тумори, като аденокарценоми, епидермоидни карценоми и злокачествена меланома.
5. Използване на съединение съгласно една от претенциите от 1 до 4, където лекарството е състав във форма на дозиращи единици.
6. Използване на съединение съгласно претенция 5, където дозиращата единица съдържа от 0,1 до 50 g от активния елемент.
7. Използване на съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 6, където споменатото лекарство включва инжекционен препарат.
8. Фармацевтични състави, използвани за лечение на тумори, характеризиращи се с това, че съдържат като активен елемент най- 20 малко едно съединение, имащо енергетично богата свръзка, избрано от фосфоамидна свръзка или енол фосфатна свръзка в комбинация с фармацевтично приемливи носители.
9. Фармацевтични състави, съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че съединението, имащо енергетично богата свръз-

5 ка, е креатинфосфат и негови фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви соли.
10. Фармацевтични състави, съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че съединението, имащо енергетично богата св-

10 ръзка, е фосфоенолпирогроздена киселина и нейни фармацевтично приемливи соли, по-специално натриеви соли.
11. Фармацевтични състави, съгласно всяка една от претенции от 8 до 10, характе-

15 ризиращи се с това, че те са във форма на дозиращи единици.
12. Фармацевтични състави, съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че дозиращата единица включва от 0,1 до 50 g активен елемент.
13. Фармацевтични състави, съгласно коя и да е от претенции от 8 до 12, характеризиращи се с това, че те са в инжекционна форма.