KR20040066893A - 에포틸론을 포함하는 조성물 및 카르시노이드 증후군치료에 있어서 그의 용도 - Google Patents
에포틸론을 포함하는 조성물 및 카르시노이드 증후군치료에 있어서 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료용 의약 제조에 있어서 단독으로 또는 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도; 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법; 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물; 및 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합이다.
Description
본 발명은 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료용 의약 제조에 있어서 단독으로 또는 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 함께 하기 정의되는 바와 같은 화학식 I의 에포틸론의 용도; 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법; 및 하기 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
에포틸론, 특히 에포틸론 A, B 및 D는 미세관 안정화 세포독성제의 신규 군을 나타낸다 (문헌[Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); 또는 Hoefle et al., DE 41 38 042] 참조).
놀랍게도, 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체가 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양 치료에서 이로운 효과를 제공한다는 것을 밝혀내었다.
상기 식 중, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합이다.
따라서, 본 발명은 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료용 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 (여기서, A는 O 또는 NRN(RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합임) 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I (여기서, A는 O 또는 NRN(RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합임)의 에포틸론 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법을 포함한다.
카르시노이드 증후군은 알려지지 않은 기작의 비-전이성 질환이다. 본원에서 사용되는 용어 "카르시노이드 증후군"은 질환, 특히 증상으로 피부 홍조, 설사 및 촉진가능한 복부 응어리 또는 간비대가 포함되는 진행성 질환의 징후와 관련된다. 상기 질환에서, 5-히드록시인돌아세트산 (5-HIAA)의 소변 농도는 통상적으로 종양 부피와 직접적으로 관련되며, 생존가능성과 상관관계가 있다. 8 mg/24 시간 초과의 5-HIAA 수치는 모든 경우의 카르시노이드 증후군의 75%에서 민감한 측정값이다. 상기 증후군에 대한 다른 지시계는 혈장 세로토닌 수치의 증가, 특히 약 250, 특히 350 ng/ml 초과의 혈장 세로토닌 수치이다.
본원에서 사용되는 용어 "신경내분비 종양"은 섬세포 종양, 가스트리노마, VIP종양(VIPoma) 및 카르시노이드 종양을 포함하나 이로써 한정되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 신경내분비 종양은 카르시노이드 종양이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 신경내분비 종양은 섬세포 종양, 가스트리노마 또는 VIP종양이다.
본원에서 사용되는 용어 "카르시노이드 종양"은 세포들이 주로 창자 및 주기관지 전체에 흩어져 있는 창자크롬친화세포로부터 발생하는 신경내분비 종양과 관련된다. 카르시노이드 종양에 의해 합성된 펩티드는 5-히드록시트립타민 및 5-히드록시트립토판을 포함한다. 카르시노이드 종양은 또한 전이를 형성할 수 있다. 본 방법은 카르시노이드 종양에 의해 형성된 전이를 치료하는데 특히 적합하다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 "저급"으로 명명된 유기 라디칼 및 화합물은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
A가 0를 나타내고, R이 수소이고, R'가 메틸이고, Z가 0인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 A로 공지되어 있고; A가 0를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 0인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 B로 공지되어 있고; A가 0를 나타내고, R이 수소이고, R'가 메틸이고, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 C로 공지되어 있고; A가 0를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 D로 공지되어 있다.
A가 0 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메틸이고, Z가 0 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 상기 에포틸론 유도체의 제조 방법이 특허 및 특허 출원 WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 특히 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 각 경우에서, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구범위의 사항이 본원에서 참고로 포함된다. 마찬가지로 상기 특허 출원에 기재된 상응하는 입체이성질체 뿐 아니라 상응하는 결정 변형물, 예를 들어 용매화물 및 다형이 포함된다. 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694에 개시된 제약 조성물의 일부로서 투여될 수 있으며, 특히 에포틸론 B는 1 mg/mL의 농도를 얻기 위하여 조성물이 0.9% 염화나트륨 용액에 미리 희석되어야 하는 폴리에틸렌 글리콜 300 (PEG 300) 중에서 제제화하는데 사용될 수 있다.
A가 0 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z가 0 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 상기 에포틸론 유도체의 제조 및 투여 방법은 특히 본원에서 참고로 포함되는 특허 출원 W099/67252에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있다. 마찬가지로 상기 특허 출원에 개시된 상응하는 입체이성질체 뿐 아니라 상응하는 결정 변형물, 예를 들어 용매화물 및 다형이 포함된다.
에포틸론 B에서 상응하는 락탐으로의 전환은 WO 99/02514의 반응식 21 (31 및 32면) 및 실시예 3 (48 내지 50면)에 개시되어 있다. 에포틸론 B와 상이한 화학식 I의 화합물에서 상응하는 락탐으로의 전환은 유사하게 달성될 수 있다. RN이 저급 알킬인 화학식 I의 상응하는 에포틸론 유도체는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 RN이 수소인 에포틸론 유도체로부터 출발하는 환원성 알킬화반응에 의해 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 환자 또는 치료가 상기 환자에서 완전한 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 초래하는 상기 질환의 예비-단계에 있는 환자의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "완전한 반응"은 특히 모든 측정가능하거나 평가가능한 질환의 해결을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 반응"은 특히 임의의 특정 질환 부위에서 진행없이 측정가능하거나 평가가능한 질환이 50% 이상 감소하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한 질환"은 특히 측정가능하거나 평가가능한 질환이 50% 미만 감소하거나 25% 미만 증가하는 것을 의미한다.
방법의 논의에서 활성 성분은 제약상 허용되는 염을 또한 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 활성 성분이 예를 들어, 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 활성 성분은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 바람직한 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가 염이 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수도 있다. 활성 성분 또는 제약상 허용되는 그의 염은 또한 수화물 형태로 사용되거나 결정화에 사용되는 다른 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, A가 0를 나타내고, R이 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 또는 수소이고, R'가 메틸이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체가 사용된다. 더욱 바람직하게는, A가 0를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 0인 화학식 I의 에포틸론 유도체는 또한 에포틸론 B로 공지되어 있다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 에포틸론 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양은 표준 전신성 화학요법에 내성이 있거나 방사선 치료 후에 진행을 나타낸다.
용어 "표준 전신성 화학요법"은 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 스트렙토조토신으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함하나 이로써 한정되지는 않는다.
본 발명은 특히 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 치료를 시작할 때 상기 온혈 동물에서 5-히드록시인돌아세트산의 소변 중 농도는 24 시간 당 8 mg 이상이다.
본원에 기재된 바와 같은 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법은 단일요법으로 사용되거나, 예를 들어 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및(또는) 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여를 포함하는 확립된 요법에 추가로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 특히 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (여기서, A는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬, 또는 바람직하게는 O임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오, 바람직하게는 메틸이고, Z는 결합 또는 바람직하게는 O임),및 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실 (5-FU), 독소루비신, 시클로포스파미드 (N,N-비스(2-클로로에틸)테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-아민 2-옥시드로도 공지됨), 스트렙토조토신 (스트렙토조신으로도 공지됨) 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (각 경우에서 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물을 포함한다.
이러한 조합물의 이점은 낮은 투여량의 단일 활성 성분을 사용할 수 있다는 점이다, 예를 들어 투여량은 종종 더 적을 필요가 있을 뿐 아니라 낮은 빈도로 투여되어 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다. 이는 치료받을 환자의 요구 및 필요에 따른다.
본원에서 사용되는 용어 "인터페론"은 광범위한 바이러스 감염에 비-특이적인 내성을 부여하고, 세포 증식에 영향을 주며, 면역 반응을 조절하는 종-특이적 척추동물 단백질의 패밀리, 예를 들어 인터페론-α, 인터페론-β및 인터페론-γ와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "소마토스타틴"은 예를 들어, 미국 특허 제4,356,270호에 개시된 것과 같은 성장 호르몬-방출 억제 인자와 관련된다. 소마토스타틴의 합성 유도체는 예를 들어, 문헌[Brazeau et al in Endocrinology 94, 184 (1974)]에 기재된 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "표준 지사제"에는 천연 오피오이드, 예컨대 아편 팅크제, 진통제 및 코데인, 합성 오피오이드, 예컨대 디페녹실레이트, 디페녹신 및로페르아미드, 비스무스 서브살리실레이트, 옥트레오티드, 모틸린 길항제 및 전통적 지사 치료제, 예컨대 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제가 포함되나 이로써 한정되지는 않는다. 지사제는 설사가 발생했을 때 치료 주기 내내 또는 필요에 따라 예방조치방법으로 투여된다. 지사제를 투여하여, 때때로 에포틸론, 특히 에포틸론 B의 투여와 관련되나 카르시노이드 증후군의 증상 중 하나인 설사를 예방, 조절 또는 감소시킨다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물 자체가 때때로 설사에 영향을 준다는 사실에도 불구하고 카르시노이드 증후군과 관련된 설사가 화학식 I의 화합물에 의해 크게 증가되지 않거나 전혀 증가되지 않는다는 것을 밝혀내었다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명에 의해 확인된 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔날 (Patents International; 예를 들어, IMS World Publications)로부터 알 수 있다. 이들의 대응하는 내용이 본원에서 참고로 포함된다. 당업자는 활성 성분을 충분히 확인할 수 있으며, 상기 참고문헌에 기초하여 마찬가지로 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델에서 제약적 징후 및 특성을 만들고 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합임), 및 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (각 경우에서 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물은 이하에서본 발명의 조합물이라 한다.
본 발명의 조합물은 조합 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조합 제제"는 상기 정의된 바와 같은 2가지 이상의 활성 성분이 독립적으로 또는 구별되는 양의 성분으로 상이하게 고정된 조합으로, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "키트의 부분"으로 정의된다. 이어서 키트의 부분은 예를 들어, 동시에 투여되거나 시차를 두고, 즉, 상이한 시점에서 임의의 키트의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시차를 두고 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 부분의 조합 사용시 치료될 질환에 미치는 영향이 활성 성분 중 임의의 하나만을 사용하여 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 조합 제제로 투여되는 활성 성분 2에 대한 활성 성분 1의 총량의 비는, 예를 들어 상이한 요구가 환자의 나이, 성별, 체중 등에 의한 것일 수 있는 치료받을 환자 소집단의 요구 또는 단일 환자의 요구를 극복하기 위해서 변할 수 있다. 바람직하게는, 한가지 이상의 유익한 효과, 예를 들어 제1 및 제2 활성 성분 효과의 상호 향상, 특히 상승작용, 예를 들어 더 큰 부가 효과, 추가의 이로운 효과, 적은 부작용, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량에 의한 조합 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 상승작용이 존재한다.
추가로, 본 발명은본 발명의 조합물을 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양에 대한 공동 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
당업자는 관련된 시험 모델을 충분히 선택하여 앞에서 및 이하에서 언급하는 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양에 대한 화학식 I의 화합물 또는본 발명의 조합물의 유익한 효과를 증명할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 에포틸론 B의 약리 활성은 예를 들어, 악성 카르시노이드 종양을 앓고 있는 환자를 질환 진행 또는 허용되지 않는 부작용이 발생할 때까지 연속 4-주 주기 (3주 실행/1주 중지)로 에포틸론 B로 치료하는 연구에서 증명될 수 있다. 반응은 먼저 첫번째 2번의 주기후에 평가할 수 있고, 불변 또는 향상된 옥트레오스캔(octreoscan) 스코어, 세로토닌 수치의 안정화 또는 감소 및(또는) 임상적 증상의 안정화 또는 향상에 기초할 수 있다. 반응 평가는 예를 들어, 이후에 2번의 주기 마다 수행할 수 있다. 완전한 반응은 예를 들어, 네가티브 옥트레오스캔, 정규 한계내의 세로토닌 수치 또는 임의의 임상적 증상의 1 등급 이하로의 감소에 의해 상기 연구에서 만족될 수 있다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은, 예를 들어 동물 연구 또는 적합한 임상 연구에서 증명될 수 있다. 적합한 임상 연구는, 예를 들어 카르시노이드 증후군을 앓는 환자에서 개방 표지 비-랜덤화된 투여량의 단계적 확대 연구 또는 플라세보-조절된 연구일 수 있다. 상기 연구는 특히본 발명의 조합물에 의해 생성된 상승효과를 증명할 수 있다. 카르시노이드 증후군에 대한 유익한 효과는 상기 연구의결과를 통해 또는 당업자에게 공지된 연구 설계에서의 변화에 의해 직접 측정될 수 있다. 예를 들어, 하나의 조합 파트너는 고정 투여량으로 투여될 수 있고, 제2 조합 파트너의 투여량은 최대 내약 용량 (MTD)에 도달할 때까지 단계적으로 확대될 수 있다. 별법으로, 플라세보-조절된 이중 맹검 연구는 본원에서 언급된본 발명의 조합물의 이점을 증명하기 위해 수행될 수 있다.
화학식 I의 에포틸론만을 사용한 연구 뿐 아니라본 발명의 조합물을 사용한 연구에서, 환자의 전체 증상에 적합한 지사 약물은 복부 경련, 설사 또는 명백한 설사의 첫번째 증후에서 동시 요법으로 투여될 수 있다. 종양 평가는 방사선 기술 또는 적합한 경우 물리적 시험, 예를 들어 피하 결절에 의해 수행할 수 있다. 방사선 연구는 스크리닝에 존재하는 모든 병변에 대해 설명되어야 한다. 스크리닝 평가는 가슴, 복부 및 골반의 CT 스캔 (또는 MRI) (적합한 경우에는 골 스캔), 및 하기 질환의 존재를 확립하는데 필요한 임의의 다른 평가를 포함한다. 치료에 대한 반응의 추가의 평가는
ㆍ옥트레오스캔(등록상표),
ㆍ종양 세포에서 종양-특이적 돌연변이 및 유전자 발현 변화의 연구,
ㆍ치료 시작에서부터 증명된 질환 진행으로의 진행 시간, 연구 징후로부터의 사망 또는 사망하지 않은 경우 추적조사 일자의 측정,
ㆍ측정 기준이 완전한 반응 또는 부분 반응 (어떤 상태이던지 먼저 기록됨)에 부합하는 시간으로부터 질환의 재발 또는 진행이 객관적으로 증명된 첫번째 날까지 전체 반응의 지속기간, 및
ㆍ에포틸론을 제일 먼저 투여한 날로부터 (1) 사망일 또는 (2) 환자가 생존한 것으로 알려진 마지막 날까지의 전체 생존자를 포함한다.
본 발명의 한가지 목적은 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양에 대한 공동 치료 유효량으로본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 제약 조성물에서, 조합 파트너는 함께 투여되거나, 하나를 먼저 투여하고 다른 하나를 나중에 투여하거나, 하나의 조합된 단위 투여형 또는 2개의 별개의 단위 투여형을 별도로 투여할 수 있다. 단위 투여형은 또한 고정된 조합물일 수 있다.
조합 파트너의 개별 투여 및 고정된 조합물, 즉, 2가지 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물의 투여를 위한 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 수단으로 제조할 수 있고, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장내, 예컨대 경구 또는 직장내 및 비경구 투여하기 적합한, 특히 장내 또는 비경구 투여에 적합한, 치료 유효량의 1종 이상의 제약상 활성 조합 파트너를 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 치료용 제약 제제는 예를 들어, 단위 투여형, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또한 앰플이다. 달리 언급되지 않으면, 이들은 그 자체로 공지된 수단으로 제조된다. 필요 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에, 각 투여형의 개별 투여에 함유된 조합 파트너의 단위 함량 자체가 유효량을 구성할 필요는없는 것으로 인식될 것이다.
예를 들어, 본 발명에 따른 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양의 치료 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (a) 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (b)를 공동 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 투여량으로 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 용어 투여는 생체내에서 그와 같은 조합 파트너로 전환시키는 조합 파트너의 프로드럭의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 동시 또는 교대 치료의 처방을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여"는 그에 따라 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물 또는본 발명의 조합물에서 사용되는 화합물의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양의 심각도에 따라서 달라질 수 있다. 따라서,본 발명의 조합물의 투여 처방은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하는 다양한 인자에 따라서 선택된다. 당업계의 의사, 임상의학자 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 대항 또는 억제하는데 요구되는 화학식 I의 화합물 또는본 발명의 조합물의 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 얻는 범위내에서 활성 성분의 농도를 달성하는 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 유용성의 반응속도론에 기초한 처방을 필요로 한다.
온혈 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 약 0.1 내지 75 범위, 바람직하게는 0.25 내지 50이 바람직하며, 예를 들어 성인 환자의 경우 2 내지 4주, 예를 들어 3주 동안 매주 2.5 내지 6 mg/㎡를 투여한 후 6 내지 8일 동안 중지시킨다.
본 발명의 일 실시양태에서, 에포틸론 B는 선행하는 치료 이후 1 내지 6주, 특히 1주의 간격 후에 3주 동안 약 0.1 내지 6 mg/㎡, 바람직하게는 0.1 내지 3 mg/㎡, 예를 들어 2.5 mg/㎡의 투여량으로 매주 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 에포틸론 B는 대략 3주마다 5분 덩어리 주사로 약 0.5 내지 7.5 mg/㎡, 예를 들어 5.4, 6.0 또는 7.0 mg/㎡의 투여량으로 18 내지 24일마다 인간에게 투여되는 것이 바람직하다. 별법으로, 에포틸론 B를 더 높은 투여량으로도, 예를 들어 약 8.0 mg/㎡ 내지 약 18.0 mg/㎡, 예를 들어 약 12 mg/㎡으로도 5 또는 6주 마다 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 조합 파트너가 단일 약물로 시판되는 형태로 투여되는 경우, 조합물의 투여량 및 투여 방식은, 본원에 달리 언급되지 않는 한 본원에 기재된 이로운 효과를 얻기 위해 각 시판 약물의 패키지 부착물에 제공된 정보에 따라 일어날 수 있다.
또한, 본 발명은 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양 치료에서 동시, 별도 또는 순차적 사용에 대한 지시와 함께, 활성 성분으로본 발명의 조합물을 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양의 치료 및 상기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 본원에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도 및본 발명의 조합물의 용도를 제공한다.
실시예 1
매일 3회의 설사를 경험하고, 종종 구역 및 식욕부진을 경험하는 여성 환자 (31세)는 혈장 세로토닌 수치가 361 ng/ml이고, 옥트레오티드 스캔으로 골반, 간, 가슴상부 및 목에서 비정상적인 활성의 병변을 나타내었다. 환자는 4주 중에서 3주 동안 매주 에포틸론 B 2.5 mg/㎡를 투여받았다. 에포틸론 B를 6회 투여한 후, 옥트레오티드 스캔으로 골반에서만 최소의 병변 활성이 나타났다. 이러한 치료 스케줄하에서 약 2개월이 더 지난 후에, 62 ng/ml의 혈장 세로토닌 수치를 측정하였고 (정규 한계내임), 옥토레오티드 스캔에서 질환의 증거가 나타나지 않았다.
상기 실시예에 기재한 관찰결과는 환자의 종양 부하가 에포틸론 B의 투여 결과로서 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
Claims (19)
- 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료용 의약 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.<화학식 I>상기 식 중, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이며, Z가 O인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양이 표준 전신성 화학요법에 내성이 있거나 방사선 치료 후에 진행을 나타내는 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 신경내분비 종양이 카르시노이드 종양인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 신경내분비 종양이 섬세포 종양, 가스트리노마 또는 VIP종양인 용도.
- 치료 유효량의 화학식 I의 에포틸론 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양을 앓는 온혈 동물의 치료 방법.<화학식 I>상기 식 중, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합이다.
- 제6항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, A가 0를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이며, Z가 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 카르시노이드 증후군 및(또는) 1종 이상의 신경내분비 종양이 표준 전신성 화학요법에 내성이 있거나 방사선 치료 후에 진행을 나타내는 것인 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 시작할 때 온혈 동물에서 5-히드록시인돌아세트산의 소변 중 농도가 24 시간 당 8 mg 이상인 방법.
- 하기 화학식 I의 화합물, 및 소마토스타틴 또는 그의 합성 유도체, 인터페론, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 스트렙토조토신 및 표준 지사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 (각 경우에서 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물.<화학식 I>상기 식 중, A는 O 또는 NRN(여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z는 O 또는 결합이다.
- 제11항에 있어서, 화학식 I의 에포틸론 유도체에서 A가 0를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 0인 조합물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 조합 제제 또는 제약 조성물인 조합물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물.
- 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료를 위한 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
- 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료용 의약 제조에 있어서 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
- 제11항에 정의된 조합물을 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양에 대한 공동 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
- 제11항 또는 제12항에 따른 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양에 대한 공동 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
- 카르시노이드 증후군 또는 1종 이상의 신경내분비 종양 치료에서 동시, 별도 또는 순차적 사용에 대한 지시와 함께 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 상업용 패키지.
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