KR20050051688A - 에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈 - Google Patents

에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈 Download PDF

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KR20050051688A
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dehydroepothilone
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epothilones
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KR1020057006143A
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이킹 저우
로버트 지 2세 죤슨
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코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 사용하는 과증식 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 당해 배합물은 에포틸론 D와 5-플루오로우라실 또는 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘을 포함한다.

Description

에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈{Epo D + 5-FU/Gemcitabine}
본 발명은 암과 같은 과증식 질환의 치료방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 에포틸론과 5-플루오로우라실과 같은 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 포함하는 치료 양태를 제공한다. 본 발명은 의학 및 약학 분야에 적용된다.
에포틸론 D는 소란지움 셀룰로섬(Sorangium cellulosum)의 돌연변이된 균주 또는 에포틸론 폴리케타이드 신타제 유전자를 발현하는 이종성 숙주로부터 분리될 수 있고 파클리탁셀과 동일한 부위에서 미소구(microtubule)와 결합하는 것으로 공지된 에포틸론에 속한다. 에포틸론 D는 12,13-데옥시에포틸론 B이고 에포틸론 B는 에스. 셀룰로섬 유기체의 주요 2차 대사물이다. 공개된 보고서는 에포틸론 D가 마우스에서 매우 효과적인 항종양 효과를 갖고 이러한 성질에 있어서 예를 들어 15-아자에포틸론 B 보다 매우 우수함을 보여주었다[문헌참조: Chou, et al 2001]. 본원에 참조로서 인용되고 현재 특허결정된 2000년 4월 28일자로 출원된 미국 특허원 제09/560,367호에 기재된 바와 같이 유전학적으로 변형된 유기체를 사용하여 에포틸론 D를 제조하는 방법은 제조될 실질적인 양의 당해 화합물이 미소구를 안정화시켜 유사분열의 억제를 유도하는 이의 성질을 이용할 수 있게 하였다. 이들 중요한 진전은 임상적 용도를 위해 충분한 양의 에포틸론 D가 제조될 수 있도록 한다. 에포틸론 D는 상기된 바와 같이, 파클리탁셀이 결합하는 동일한 부위에서 미소구에 결합하지만 이는 중요하게 파클리탁셀 민감성 및 파클리탁셀 내성 세포주 및 이종이식체 둘다에서 항종양 효능을 갖는다.
파클리탁셀의 투여와 관련된 경험은 섭생을 최적화하는 것이 바람직할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 본 발명은 종양 환자에게 기타 항암제와 배합하여 에포틸론을 투여하여 공동상승작용적으로 증진된 치료법을 제공하는데 특히 적합한 프로토콜에 관한 것이다.
도 1A 내지 도 1C는 배합 지수("CI") 대 DLD-1 세포에 대한 에포틸론 D와 5-FU의 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 1A는 CI 대 에포틸론 D와 5-FU가 동시에 세포에 적용되는 효과를 나타내는 그래프이다. 도 1B는 CI 대 DLD-1 세포가 먼저 24시간동안 에포틸론 D로 항온처리되고 5-FU가 당해 세포에 적용되며 당해 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 1C는 CI 대 DLD-1 세포가 먼저 5-FU로 24시간동안 항온처리되고 에포틸론 D가 당해 세포에 적용되며 당해 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2A 내지 도 2C는 배합 지수("CI") 대 HCT-15 세포에 대한 에포틸론 D와 5-FU의 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 2A는 CI 대 에포틸론 D와 5-FU가 동시에 세포에 적용되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 2B는 CI 대 HCT-15 세포가 먼저 에포틸론 D로 24시간동안 항온처리되고 5-FU가 세포에 적용되며 당해 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 2C는 CI 대 HCT-15 세포가 먼저 5-FU로 24시간동안 항온처리되고 에포틸론 D가 세포에 적용되고 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3A 내지 도 3C는 배합 지수("CI") 대 HCT-116 세포에 대한 에포틸론 D와 5-FU의 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 3A는 CI 대 에포틸론 D와 5-FU가 동시에 세포에 적용되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 3B는 CI 대 HCT-116 세포가 먼저 에포틸론 D로 24시간동안 항온처리되고 5-FU가 세포에 적용되며 당해 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다. 도 3C는 CI 대 HCT-116 세포가 먼저 5-FU로 24시간동안 항온처리되고 에포틸론 D가 세포에 적용되고 세포가 에포틸론 D-5-FU 배합물로 48시간동안 항온처리되는 배합 효과를 나타내는 그래프이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 에포틸론과 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 사용하여, 암과 같은 과증식 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 당해 배합에 사용되는 뉴클레오사이드 유사체는 단독으로 또는 에포틸론이 아닌 하나 이상의 약제와 배합하여 암을 치료하는데 효과적이다. 보다 특정 양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘[상표명 XELODAR(Roche)하에 시판됨]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 과증식을 특징으로 하는 암외(non-cancer) 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 또한 기재된 특정 투여 섭생에서 본원에 기재된 배합물을 투여함을 포함하는, 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 에포틸론 및 뉴클레오사이드 유사체는 동시에 투여된다. 특정 또 다른 양태에서, 에포틸론과 뉴클레오사이드 유사체는 연속적으로 투여된다. 특정 양태에서, 에포틸론은 뉴클레오사이드 유사체를 투여하기 전에 투여된다. 특정 또 다른 양태에서, 에포틸론은 뉴클레오사이드 유사체 투여에 이어서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 과증식 질환의 치료에서 별도 투여, 동시 투여 또는 연속 투여용으로서 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 과증식 질환의 치료와 연계하여 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 과증식 질환의 치료를 위한 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체와 연계하여 투여하기 위한 약물의 제조에 있어서 하나 이상의 에포틸론의 용도를 제공한다.
본 발명은 에포틸론과 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 사용하여 암과 같은 과증식 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 당해 배합물에 사용되는 뉴클레오사이드 유사체는 단독으로 또는 에포틸론이 아닌 하나 이상의 약제와 배합하여 암을 치료하는데 효과적이다. 보다 특정 양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈(2',2'-디플루오로데옥시시티딘), 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카보닐]시티딘[상표명 XELODAR (Roche)하에 시판됨]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 뉴클레오사이드 유사체는 선행 기술 분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이 다양한 암을 치료하는데 있어서 이의 효능이 입증되었다. 하기에서 입증되는 바와 같이, 에포틸론 D는 다양한 세포주에서 다양한 뉴클레오사이드 유사체와 공동상승작용적으로(즉, 2개 약제의 배합 효과는 약제 각각의 효과를 합한 것 보다 크다) 작용하고 이는 다양한 암 유형에 대한 항암 치료를 증진시키는 방법임을 시사한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 에포틸론은 임의의 에포틸론일 수 있고 보다 특히 유용한 치료학적 성질을 갖는 임의의 에포틸론일 수 있다[문헌참조: Hoefle, et al. 1993; Nicolaou, et al. 1998; Reichenbach, et al. 1998; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Santi, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Wessjohann and Scheid 2002; White, et al. 2002]. 당해 에포틸론은 유기화학, 의약 화학 및 생물공학 분야의 당업자에게 공지된 화학적 합성, 부분 화학적 합성 또는 생화학합성 방법 및 재료를 조합적으로 사용하여 수득될 수 있다[문헌참조: Hoefle, et al. 1993; Hoefle and Kiffe 1997; Hofle and Kiffe 1997; Schinzer, et al. 1997; 1998; Hofle and Sefkow 1998; Mulzer and Mantoulidis 1998; Nicolaou, et al. 1998; Reichenbach, et al. 1998; Schinzer, et al. 1998; Wessjohann and Gabriel 1998; Wessjohann and Kalesse 1998; Altmann, et al. 1999; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Hofmann, et al. 1999; Kim and Borzilleri 1999; Kim and Johnson 1999; Klar, et al. 1999a; b; Mulzer and Mantoulidis 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Schupp, et al. 1999; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Beyer and Mueller 2000; Borzilleri, et al. 2000; Buchmann, et al. 2000; Cabral 2000; Georg, et al. 2000; Gustafsson and Betlach 2000; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Hofle, et al. 2000; Julien, et al. 2000; Kim and Johnson 2000; Li, et al. 2000; Mulzer, et al. 2000; Arslanian, et al. 2001; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Kim and Johnson 2001; Klar, et al. 2001; Kumar, et al. 2001; Lee 2001; Li, et al. 2001); (Mulzer and Martin 2001; Santi, et al. 2001; Strohhaecker 2001; Vite, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Dimarco, et al. 2002; Hoefle and Glaser 2002; Julien, et al. 2002; Khosla and Pfeifer 2002; Koch and Loiseleur 2002; Kuesters and Unternaehrer 2002; Li, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Santi, et al. 2002a; Santi, et al. 2002b; Santi, et al. 2002c; Smith, et al. 2002; Wessjohann and Scheid 2002; Wessjohann, et al. 2002; White, et al. 2002)]. 유용한 치료학적 성질을 갖는 에포틸론의 특정 예는 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 4-데스메틸에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 9,10-데하이드로-26-트리플루오로-에포틸론 D, 11-하이드록시에포틸론 D, 19-옥사졸릴에포틸론 D, 10, 11-데하이드로-에포틸론 D 및 19-옥사졸릴-10,11-데하이드로-에포틸론 D를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 배합물은 에포틸론 D 및 뉴클레오사이드 유사체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 배합물에 사용되는 뉴클레오사이드 유사체는 단독으로 또는 에포틸론이 아닌 하나 이상의 약제와 배합하여 암을 치료하는데 효과적이다. 보다 특정 양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘[상표명 XELODAR (Roche)하에 시판됨]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 특정 양태는 5-플루오로우라실 또는 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘중 어느 하나와 배합된 에포틸론 D를 포함한다.
본 발명의 치료학적 적용
본 발명은 또한 다음과 같은 과증식 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다: 두부 종양, 경부 종양, 비강 종양, 부비강 종양, 비인두 종양, 구강 종양, 구인두 종양, 후두 종양, 하인두 종양, 침샘 종양 및 부신경절종을 포함하는 두부 및 경부 암; 간 및 담도계 암, 특히, 간세포 암종; 장암, 특히, 결장직장암; 난소암; 소형 세포 및 비소형 세포 폐암; 유방암 육종, 예를 들어, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배아 횡문금육종, 평활근육종, 신경섬유육종, 골육종, 윤활막 육종, 지방육종 및 폐포 연질부 육종; 중추 신경계의 신생물, 특히, 뇌암; 림프종, 예를 들어, 흡킨스 림프종, 림프가지세포 림프종, 난포 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 맨틀 세포 림프종, B계열 거대 세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종 및 T-세포 퇴행성 거대 세포 림프종. 임상적으로, 본원에 기재된 방법의 수행 및 조성물의 사용은 암 성장의 크기 또는 수를 감소시키고/시키거나 관련 증후군(적용 가능한 경우)을 감소시킨다. 병리학적으로, 본원에 기재된 방법의 수행 및 조성물의 사용은 암 세포 증식의 억제, 암 또는 종양 크기의 감소, 추가 전이의 예방 및 종양 혈관형성의 억제와 같은 병리학적으로 적절한 반응을 유도한다. 당해 질환을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 배합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 당해 방법은 필요한 만큼 반복될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 배합 치료에 사용될 수 있다. 다른 말로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 목적하는 치료학적 또는 의학적 과정과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 배합 섭생에서 치료 및 과정의 특정 배합은 치료 및/또는 과정의 적합성 및 성취될 목적하는 치료학적 효과를 고려해야한다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 수술 및/또는 방사선 조사와 같은 또 다른 치료 양태와 배합될 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 특정 제제 또는 과정은 본 발명의 화합물 또는 조성물로부터 비롯되는 잠재적인 역효과, 예를 들어, 설사, 구역질 및 구토를 완화시키기 위해 포함된다. 설사는 오피오이드와 같은 지사제(예를 들어, 코데인, 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로에라미드), 비스무쓰 서브살리실레이트 및 옥트레오타이드로 치료될 수 있다. 구역질 및 구토는 진토제, 예를 들어, 덱사메타손, 메토클로프라미드, 디페닐하이드라민, 로라제팜, 온단세트론, 프로클로르페라진, 티에틸페라진 및 드론아비놀로 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 과증식을 특징으로 하는 암외 장애가 치료된다. 당해 장애의 예는 다음과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 위축성 위염, 염증성 용혈 빈혈, 이식 거부, 염증 호중구 감소증, 수포 천포창, 복강내 질환, 탈수초 신경병증, 피부근염, 염증성 장 질환(궤양성 장염 및 크로흔 질환), 다발성 경화증, 심근염, 근육염, 비강 폴립, 만성 부비강염, 보통천포창, 원발성 사구체신염, 건선, 수술 접착, 협착증 또는 재발협착증, 공막염, 공피증, 습진(아토피성 피부염, 자극성 피부염 및 알레르기 피부염을 포함함), 치주 질환(즉, 치주염), 다낭성 신장 질환 및 I형 당뇨병. 기타 예는 혈관염(예를 들어, 거대 세포 관절염(일시적 관절염, 다카야스 관절염), 결절성다발동맥염, 알레르기 혈관염 및 육아종증(처그-슈트라우쓰 질환), 다발성혈관염 중복 증후군, 과민성 혈관염(헤노흐-숄론라인 자반병), 혈청병, 약제 유도 혈관염, 감염성 혈관염, 신생물 혈관염, 연결 조직 장애와 관련된 혈관염, 선천성 보체 시스템 결핍과 관련된 혈관염, 베그너의 육아종증, 가와사키 질환, 중추 신경계의 혈관염, 부어게(Buerger) 질환 및 전신 경화증); 위장관 질환(예를 들어, 췌장염, 크로흔 질환, 궤양성 장염, 궤양성 항문염, 원발성 경화성 담관염, 특발성을 포함하는 임의의 원인을 갖는 양성 협착증(예를 들어, 담관, 식도, 십이지장 소장 또는 결장의 협착증); 호흡기 질환(예를 들어, 천식, 과민성 폐렴, 석면폐증, 규폐증 및 기타 형태의 진폐증, 만성 기관지염 및 만성 폐색성 기도 질환); 비루관 질환(예를 들어, 특발성을 포함한 모든 원인의 협착증); 및 유스타키안 관 질환(예를 들어, 특발성을 포함하는 모든 원인의 협착증)을 포함한다.
용량 수준 및 투여
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 특정 용량 섭생에서 상기된 배합물을 투여함을 포함하는, 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 에포틸론은 상기된 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체와 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체는 에포틸론의 투여 전에 투여될 수 있다. 역으로, 에포틸론은 뉴클레오사이드 유사체 투여전에 투여될 수 있다. 추가로, 에포틸론이 뉴클레오사이드 유사체와 별도로 투여되는 양태에 대해서, 후속 약제의 투여는 배합 치료의 보다 큰 치료학적 효과를 제공하기 위해 지연될 수 있다. 약학 및 의학 분야의 당업자는 비-동시 치료제를 투여하는데 있어서의 일시적 인자를 결정하는데 적합한 개념, 방법 및 재료에 익숙하다. 적절한 인자의 예는 환자의 생체내 주기, 치료될 질환과 관련된 세포(예를 들어, 종양 세포 유형) 주기 특성 및 사용되는 약제의 약동학적 계수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에포틸론"은 임의의 천연에 존재하는 에포틸론 또는 이의 화학적 유사체 또는 유도체, 예를 들어, 에포틸론 D; 또는 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 4-데스메틸에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 9,10-데하이드로-26-트리플루오로-에포틸론 D, 11-하이드록시에포틸론 D, 19-옥사졸릴에포틸론 D, 10,11-데하이드로-에포틸론 D, 19-옥사졸릴-10,11-데하이드로-에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B 또는 D 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 또는 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 에포틸론을 의미한다.
특정 용량은 암을 앓거나 세포증식을 특징으로 하는 암외 장애를 앓는 대상체에 투여되어야만 하고 매주, 2주 마다, 3주 마다 요구되는 만큼 일시적 주입(경구 또는 정맥내 투여를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로로) 또는 연속 주입(예를 들어, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간, 48시간 또는 72시간)으로서 투여될 수 있는 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2 정도이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 다수의 인자에 따라 다양한 것으로 이해되어야만 한다. 이들 인자는 사용되는 특정 화합물의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식생활; 투여 시간 및 경로 및 약제의 분비율; 약제 배합물이 치료에 사용되는지의 여부 및 치료될 증상의 중증도를 포함한다.
또 다른 양태에서, 용량 수준은 요구되는 만큼 및 허용되는 만큼 3주 마다 1회 약 10mg/m2 내지 약 150mg/m2, 바람직하게, 약 10mg/m2 내지 약 75mg/m2, 및 보다 바람직하게, 약 15mg/m2 내지 약 50mg/m2이다. 또 다른 양태에서, 용량 수준은 필요한 만큼 및 허용되는 만큼 2주 마다 1회 약 1mg/m2 내지 약 150mg/m2, 바람직하게, 약 10mg/m2 내지 약 75mg/m2 및 보다 바람직하게, 약 25mg/m2 내지 약 50mg/m2이다. 또 다른 양태에서, 용량 수준은 필요한 만큼 및 허용되는 만큼 매주 1회 약 1mg/m2 내지 약 100mg/m2, 바람직하게 약 5mg/m2 내지 약 50mg/m2 및 보다 바람직하게 약 10mg/m2 내지 약 25mg/m2이다. 또 다른 양태에서, 용량 수준은 필요한 만큼 및 허용되는 만큼 매일 1회 약 0.1mg/m2 내지 약 25mg/m2, 바람직하게, 약 0.5mg/m2 내지 약 15mg/m2, 및 보다 바람직하게 약 1mg/m2 내지 약 10mg/m2이다.
독성 한계치를 초과하지 않도록 하기 위해, 사지의 마비 및 어지러움증등으로서 나타날 수 있는 말초 신경병증을 포함하는 역효과를 모니터한다. 모니터링은 주입후 적절한 시점에서 시작해야만 하고 일반적으로 용량이 낮을수록 치료와 모니터링간의 간격은 길어진다. 예를 들어, 주입당 9 내지 60mg/m2의 투여 수준에서 모니터링은 전형적으로 5일째에 개시하고 15일까지 계속하지만 그러나, 90 내지 120mg/m2과 같은 보다 높은 용량에서 모니터링은 주입이 종료된 날에 개시해야만 한다. 또 다른 역효과는 구역질 및 구토, 피곤, 발진, 탈모증 및 만성직립성 저혈압과 같은 중대한 징후의 변화를 포함할 수 있다. 골수억제는 또한 일반적으로 당해 약제와 관련된 것을 나타내지는 않지만 모니터되어야만 한다. 골수억제는 그 자체가 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판감소증등으로서 나타날 수 있다.
일반적으로, 약동학은 양호할 수 있다. 약동학은 투여량 의존적이지 않고 용량에 대한 AUC의 의존성은 9mg/m2에서 150mg/m2까지는 직비례한다. 에포틸론 D의 반감기는 9.6±2.2 시간의 평균값이고 분포 용적(Vz)은 172±74 l이고 이것은 약제 침투가 양호함을 지적한다. 이것은 140±70 l인 파클리탁셀에 대한 값 보다 평균적으로 다소 높다. 이들 약동학적 계수는 제1 주입과 비교하여 제2 주입에 대해서 는 변화하지 않는다.
약제의 효과는 간기 세포에서 미소구의 다발을 측정함에 의해 모니터될 수 있다. 이것은 파클리탁셀 또는 에포틸론과 같은 미소구 안정화제의 효과에 대한 합당한 지표인 것으로 여겨진다. 다발 형성은 면역형광 또는 웨스턴 블롯팅에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 전형적인 결정에서, 전혈은 환자로부터 채혈되고 단핵구 세포(PBMC)는 다발 형성의 평가를 위해 분리된다. 다발 형성의 실질적인 양은 용량이 18mg/m2만큼 낮은 경우에 수득되고 이것은 용량과 함께 증가한다. 120mg/m2 에서 미소구 대부분은 다발을 형성한다.
하기의 실시예는 단순히 본 발명을 실시하는데 있어서 당업자를 보조하기 위해 본 발명의 특정 측면을 예시하는 것이고 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
에포틸론 D와 5-플루오로우라실간의 공동상승작용의 입증
세포주 및 시약
암 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Manassas, VA)로부터 입수하였다. 당해 세포를 10% 태아 소 혈청이 함유된 RPMI 배지에서 유지하였다. 에포틸론 D는 기관[the Department of Process Science at Kosan Biosciences, Inc(Hayward, CA)]으로부터 입수하였다. 5-플루오로우라실("5-FU")는 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. 각각의 화합물은 에포틸론 D가 약 10mM의 농도 및 5FU가 약 50mM의 농도인 디메틸설폭사이드("DMSO")중에 용해시켰다. 용액을 사용될때까지 -20℃에서 저장하였다.
세포 생존성 분석 및 배합 효과 분석
상기된 세포를 웰당 5,000 세포로 96웰 미세역가 플레이트에 2회 분주하고 세포가 밤새 웰에 부착되도록 하였다. 각각의 약제 연속 희석액을 웰에 첨가하고 세포를 72시간동안 항온처리하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50은 생존 세포 수를 규명하는 세포 역가 96 수성 단일 용액 세포 증식 분석법[CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega, Madison, WI]을 사용하여 결정하였다.
약제 배합 분석을 위해, 당해 세포는 96웰 플레이트(웰당 5,000개 세포)중에 2회 분주하였다. 밤새 항온처리한 후, 당해 세포를 약제 단독 또는 이들의 IC50 값의 비와 동등한 2개의 약제의 배합물로 처리하였다. 3개의 상이한 처리 스케줄을 사용하였다. 사용된 제1 처리 스케줄은 72시간동안 2개의 약제에 대해 동시 노출시키는 것이다. 제2 처리 스케줄에서, 세포는 24시간동안 에포틸론 D에 대해 노출시켰고 이어서 5-FU를 세포에 첨가하였고 당해 세포는 48시간동안 항온처리하였다. 제3 처리 스케줄에서, 세포는 24시간동안 단독의 5-FU에 노출시켰고 이어서 48시간동안 에포틸론 D를 첨가하였다. 각각의 실험에 대한 세포의 생존력은 세포 역가 96 수성 단일 용액 세포 증식 분석법[Promega, Madison, WI]을 사용하여 결정하였다.
각각의 배합 분석으로 부터 비롯된 데이타는 CALCUSYN 소프트웨어(Biosoft, Cambridge, UK)를 사용하여 분석하였고 각각에 대한 배합 지수("CI")를 측정하였다.
결과
각각의 배합 분석으로부터 비롯된 데이터를 CALCUSYN 소프트웨어(Biosoft, Cambridge, UK)를 사용하여 분석하여 조사된 3개의 세포주 각각에서 각각의 배합에 대한 배합 지수("CI") 값을 측정하였다. 1 미만의 CI 값은 2개의 약제간에 공동상승작용이 존재함을 지적하고 1 초과의 CI 값은 2개의 약제간에 길항작용이 있음을 지적하고 1과 동일한 CI 값은 2개의 약제간에 부가적 효과를 지적한다. 에포틸론 D와 5-FU의 배합은 결장 암 세포주 DLD-1, HCT15 및 HCT 116 및 유방암 세포주 AU565, MCF-7, MDA-MB-231, MX-1, T47D 및 SKBr-3를 포함하는 시험된 모든 세포주에 대해서 뿐만 아니라 조사된 모든 처리 스케줄에 대해서 공동상승작용하는 것으로 측정되었다(도 1 내지 3 참조). 이러한 공동상승작용은 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 둘다와 에포틸론 D의 배합물에서 관찰되었다. 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘은 에포틸론 D와 공동상승작용하는 것으로 입증된 5'-데옥시-5-플루오로우리딘으로 대사됨으로써 5'데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘은 또한 에포틸론 D와 공동상승작용할 것으로 예상된다. 추가로, 예비 실험은 에포틸론 D가 몇몇 종양 세포에서, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 5-플루오로우리딘으로 대사시키는데 관여하는 효소인 티미딘 포스포릴라제의 생산을 상향조절할 수 있음을 시사한다.
하기의 참조문헌은 이의 전반적인 내용 및 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 인용된다.
참조문헌
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용되는 35 U.S.C 119(e)하에 2002년 10월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/417,535호에 대한 우선권을 주장한다.

Claims (47)

  1. 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 배합물을 과증식 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하는, 당해 과증식 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체가 동시에 투여되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 에포틸론의 투여 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 에포틸론을 먼저 투여한 후 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 투여하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 에포틸론의 투여 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 먼저 투여한 후 하나 이상의 에포틸론을 투여하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 에포틸론의 투여 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 에포틸론의 투여 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 과증식 질환이 암인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 암이 결장직장암, 유방암 및 비소형 세포 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이 결장직장 암 또는 유방암인 방법.
  21. 과증식 질환의 치료에서 별도, 동시 또는 연속 투여용의 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 배합물.
  22. 제21항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  23. 제21항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  24. 제21항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  25. 제21항에 있어서, 과증식 질환이 암인 배합물.
  26. 제25항에 있어서, 암이 결장직장암, 유방암 및 비소형 세포 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  27. 제21항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 동시에 투여함과 관련된 것인 배합물.
  28. 제21항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론을 먼저 투여한 후 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 투여함과 관련된 것인 배합물.
  29. 제21항에 있어서, 치료에서 하나 이상의 에포틸론의 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 배합물.
  30. 과증식 질환의 치료와 연계하여 사용되는 약제의 제조를 위한 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  32. 제30항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  33. 제30항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  34. 제30항에 있어서, 과증식 질환이 암인 용도.
  35. 제34항에 있어서, 암이 결장직장암, 유방암 및 비소형 세포 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  36. 제30항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 동시에 투여함과 관련된 것인 용도.
  37. 제30항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론을 먼저 투여한 후 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 투여함과 관련된 것인 용도.
  38. 제30항에 있어서, 치료에서 하나 이상의 에포틸론의 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 용도.
  39. 과증식 질환의 치료를 위해 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체와 연계하여 투여하기 위한 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 에포틸론의 용도.
  40. 제39항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 B, 에포틸론 D, 21-하이드록시에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 21-아미노에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 D, 아자에포틸론 B, 아자에포틸론 D, 9,10-데하이드로에포틸론 B, 9,10-데하이드로에포틸론 D, 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 B 및 26-트리플루오로-9,10-데하이드로에포틸론 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  41. 제39항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  42. 제39항에 있어서, 에포틸론이 에포틸론 D이고 뉴클레오사이드 유사체가 5-플루오로우라실 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  43. 제39항에 있어서, 과증식 질환이 암인 용도.
  44. 제43항에 있어서, 암이 결장직장암, 유방암 및 비소형 세포 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  45. 제39항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론과 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 동시에 투여함과 관련된 것인 용도.
  46. 제39항에 있어서, 치료가 하나 이상의 에포틸론을 먼저 투여한 후 하나 이상의 뉴클레오사이드 유사체를 투여함과 관련된 것인 용도.
  47. 제39항에 있어서, 치료에서 하나 이상의 에포틸론의 용량이 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2인 용도.
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