MXPA06002393A - Tratamiento de cancer con epotilomas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un regimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de preferencia un tumor que sea refractario al tratamiento con uno o mas productos quimioterapeuticos diferentes de una epotilona, en donde se administra una epotilona en una dosis de carga seguida por cuando menos una dosis de mantenimiento.

Description

TRATAMIENTO DE CÁNCER CON EPOTILONAS La invención se refiere al tratamiento de una enfermedad p ro I if e rati a , en especial de acuerdo con ciertos regímenes de tratamiento que utilizan una epotilona, en especial epotilona B ó 7 , 11 -d i h i d roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona; de preferencia de un tumor gastrointestinal, más preferiblemente: (1) un tumor del colon y/o del recto (tumor colo-rectal), en especial si es refractario a un (significando cuando menos uno) representante de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en particular TAXOL® (paclitaxel en una forma formulada para uso clínico), y/o cuando menos un tratamiento estándar con otro producto quimioterapéutico, en especial 5-fluoro-uracilo; (2) un tumor del tracto genitourinario, más preferiblemente un tumor de la próstata, incluyendo tumores primarios y metastásicos, en especial si es refractario al tratamiento con hormonas ("cáncer de próstata refractario a hormonas") y/o al tratamiento con otros productos quiniioterapéuticos convencionales; (3) un tumor epidermoide, más preferiblemente un tumor epidermoide de cabeza y cuello, de una manera más preferible un tumor de la boca; (4) un tumor de pulmón, más preferiblemente un tumor pulmonar que no sea de células pequeñas, en especial cualquiera de estos tumores que sea refractario al tratamiento con uno o más productos quimioterapéuticos distintos (en especial debido a resistencia a múltiples fármacos), especialmente al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en particular TAXOL®; ó (5) un tumor de mama, más preferiblemente uno que sea resistente a múltiples fármacos, en especial refractario al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en particular TAXOL®; se refiere en especial también al tratamiento de un tumor pulmonar resistente a múltiples fármacos (de preferencia un tumor pulmonar que no sea de células pequeñas), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide resistente a múltiples fármacos, o en un sentido más amplio de la invención, a un programa de tratamiento para el tratamiento de un tumor anteriormente mencionado, o (en un sentido más amplio de la invención) cualquier otro tumor, en especial si es refractario a uno o más productos quimioterapéuticos, en especial si es resistente a múltiples fármacos y/o refractario al TAXOL®, tal como un melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, de cerebro, o gástrico; mediante la administración de una epotilona como un agente citotóxico, en especial epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-met'il-3-[1-metil-2-(2-metil- sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona; el término "tratamiento" también abarca; (i) un método de tratamiento para (= para el tratar) dicha enfermedad, el cual comprende la administración del agente citotóxico (de preferencia una epotilona, en especial epotilona B ó 7, 11 -di h id rox¡-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pen ta- m et¡!-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b¡ciclo-[ 14.1.0]-h eptadecano-5 , 9-d i o n a , en cada caso de preferencia junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable), a un animal de sangre caliente, en especial si necesita este tratamiento, en una cantidad terapéuticamente efectiva, en cuando menos un tratamiento; (¡i) el uso de este agente citotóxico, para el tratamiento de una enfermedad proliferati a; (iii) el uso del agente citotóxico para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de esta enfermedad proliferativa (que comprende mezclar el agente citotóxico con un vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) una preparación farmacéutica que comprende una dosis del agente citotóxico que sea apropiada para el tratamiento de esta enfermedad proliferativa. En una modalidad preferida, la invención se refiere al tratamiento de pacientes o grupos de pacientes (humanos), en los que hayan fracasado otros tratamientos, en especial el tratamiento convencional con otro producto quimioterapéutíco, en especial 5-fluoro-uracilo; o la terapia con miembros de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, tales como TAXOL®. También se refiere a una epotilona, en especial epotilona B ó 7, 11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-v¡nil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial cuando esta enfermedad sea refractaria al tratamiento con un producto terapéutico convencional .

Antecedentes de la Invención El cáncer todavía representa una importante necesidad médica insatisfecha. El tratamiento inicial de la enfermedad con frecuencia es cirugía, tratamiento con radiación, o la combinación, pero es común la enfermedad recurrente (m eta stási ca) . Los tratamientos quimioterapéuticos para la mayoría de los cánceres en general no son curativos, sino solamente demoran el progreso de la enfermedad. Comúnmente, los tumores y sus metástasis llegan a ser refractarios a la quimioterapia, en un evento conocido como desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. En muchos casos, los tumores son inherentemente resistentes a algunas clases de agentes quimioterapéuticos [ver DeVita V. T., Principies of Cáncer Management: Chemotherapy. En: Cáncer. Principies and Practice of Oncology, DeVita V. T. y colaboradores (editores), 5a Edición, Lippincott-Raven, Filadelfia, Nueva York (1977), páginas 333-347; o Cleton F. J., Chemotherapy: general aspects. En: Oxford Textbook of Oncology; Peckham, ., y colaboradores, Oxford University Press, Oxford, Nueva York, Tokio (1995), Volumen 1, páginas 445-453). Por ejemplo, éste es el caso para los tumores pulmonares, en especial el carcinoma pulmonar que no es de células pequeñas, o también para los tumores e p i d e rm o i d es , como los tumores epidermoides de cabeza y cuello, en especial de la boca, o también para los tumores de mama. Otros mecanismos por los cuales los tumores no pueden ser tratados (son refractarios al tratamiento) pueden ser, por ejemplo, la presencia de mutaciones de tubulina o mecanismos mediados- por g I utati o n a . El cáncer intestinal, en especial colo-rectal, define un caso especial de las necesidades médicas insatisfechas en el tratamiento de cáncer. El tratamiento inicial de la enfermedad es con frecuencia la cirugía, el tratamiento con radiación, o la combinación, pero es común la enfermedad recurrente (m etastásica) . Los tratamientos q u i m i o t e ra pé u t i co s de primera línea para el cáncer colo-rectal incluyen 5-f I u o ro-u ra c i I o . Pero este tratamiento proporciona cuando mucho una demora del progreso de la enfermedad, debido a que los tumores normalmente llegan a ser refractarios al tratamiento. La quimioterapia de esta etapa refractaria de la enfermedad involucra a otros agentes citotóxicos clásicos, pero todos se consideran inadecuados [ver Cohén y colaboradores, Cáncer of the colon. En: Cáncer, Principies and Practice of Oncology; DeVita y colaboradores (editores), 5a Edición, Lippincott Raven, Filadelfia, Nueva York 1997, páginas 1144-1197; o Rowinsky, Ann. Rev. Med. 48 , 353-74 (1997)]. También, para el cáncer del tracto genitourinario, en especial el cáncer de próstata, una necesidad médica insatisfecha adicional, el tratamiento inicial es como se mencionó anteriormente para el cáncer colo-rectal, mostrando problemas similares. El tratamiento quimioterapéutico de primera línea para el cáncer de próstata recurrente incluye los anti-andrógenos, y la recurrencia con frecuencia depende del andrógeno. Pero este tratamiento proporciona solamente una demora del progreso de la enfermedad, debido a que los tumores casi siempre llegan a hacerse refractarios a los anti-andrógenos dentro de seis meses a 2 años (tumores de próstata refractarios a hormonas). La quimioterapia de esta etapa refractaria al anti-andrógeno de las enfermedades involucra mitoxantrona u otros agentes citotóxicos contra el cáncer clásicos, pero todos se consideran inadecuados [ver Oesterling y colaboradores, Cáncer of the prostate. En: Cáncer. Principies and Practice of Oncology. DeVita, V. T. y colaboradores (editores), 5a Edición, L i ppi n cott- R aven , Filadelfia, Nueva York 1997, páginas 1322-86; Stemberg, Cancers of the genitourinary tract. En: Cavalli y colaboradores (editores), Textbook of Medical Oncology; ó Roth, B. J., Semin. Oncol. 23. (6 Suplemento 14), 49-55 (1996)]. Entre los agentes citotoxicos para el tratamiento de tumores, el TAXOL® (paclitaxel), un agente estabilizante de m icrotúbul os, ha llegado a ser un compuesto muy importante, con un éxito económico notorio [ver Rowinski E. K., The development and clinical utility of the taxane class of-a nt i m i crotu b u I e chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 4_8_, 353-374 (1997)]. Sin embargo, el TAXOL® tiene un número de inconvenientes. En especial, su solubilidad extremadamente baja en agua representa un problema severo. Ha llegado a ser necesario administrar TAXOL® en una formulación con Cremophor EL® (aceite de ricino polioxietilado; BASF, Ludwingshafen, Alemania), el cual tiene efectos secundarios severos, provocando, entre otras cosas, reacciones alérgicas que, en un caso inclusive se reportó que condujeron a la muerte de un paciente. Más severamente, se sabe que ciertos tipos de tumor son refractarios al tratamiento con TAXOL®, inclusive cuando el fármaco se administre como la terapia de la línea frontal, o que los tumores desarrollen resistencia al TAXOL® después de múltiples ciclos de exposición. Aunque la clase de agentes contra el cáncer anti-microtúbulos de taxano ha sido proclamada como "tal vez la adición más importante al armamento quimioterapéutico contra el cáncer durante las pasadas décadas" [ver Rowinsky E. K. , Ann . Rev. Med. 48, 353-374 (1997)], y a pesar del éxito comercial del TAXOL®, quedan limitaciones para la eficacia del TAXOL®. El tratamiento con TAXOL® está asociado con un número de efectos secundarios significati os, y algunas clases mayores de tumores sólidos, es decir, de color y próstata, responden pobremente a este compuesto (ver Rowinsky E. K., loe. cit.). De una manera específica, como un solo agente, el TAXOL® se ha considerado como pobremente activo clínicamente en los cánceres colo-rectal, renal, prostético, pancreático, gástrico, y de cerebro [ver Rowinsky E. K., loe. cit.; Bitton, R. J. y colaboradores, Drug Saf. 1_2, 196-208 (1995); o Arbuck, S. G. y colaboradores, J. Nati. Cáncer Inst. Monogr. 1_5_, 11-24 (1993)]. Por ejemplo, la efectividad del TAXOL® puede ser severamente limitada por los mecanismos de resistencia a fármacos adquirida, que se presentan mediante diferentes mecanismos, tales como la sobre-expresión de fosfo-güeoproteínas, que funcionan como bombas de eflujo de fármacos. Por consiguiente, existe una urgente necesidad de encontrar compuestos y regímenes de dosificación apropiados con estos compuestos, que expandan el armamento del tratamiento de cáncer, en especial en la mayoría de los casos en los que el tratamiento con taxanos y otros compuestos contra el cáncer no esté asociado con la sobrevivencia a largo plazo. Las epotilonas, en especial las epotilonas A y B, representan una nueva clase de agentes citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (ver Gerth, K. y colaboradores, J. Antibiot. 4_9_, 560-3 (1996); o Hoefle y colaboradores, Patente Alemana Número DE 41 38 042), por ejemplo con la Fórmula: en donde R es hidrógeno (epotilona A) o metilo (epotilona B). Estos compuestos tienen las siguientes ventajas: (i) muestran una mejor solubilidad en agua que el TAXOL®, y por lo tanto, son más apropiados para la formulación; y (ii) se ha reportado que, en los experimentos de cultivo celular, son también activos contra la proliferación de las células que, debido a la actividad de la bomba de eflujo de glicoproteína-P que las hace resistentes a múltiples fármacos, muestran resistencia al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, por ejemplo TAXOL® [ver Bollag D. . y colaboradores, "E p o t h i I o n es , a new class of microtubule-stabilizing agents with a Taxol-like mechanism of action", Cáncer Research 55., 2325-33 (1995); y Bollag D. . , Exp. Opin. Invest. Drugs 6_; 867-73 (1997)]; y (iii) a pesar de compartir aparentemente el mismo, o un sitio de enlace estéricamente proximal sobre el microtúbulo, se ha demostrado que las epotilonas son activas contra una línea celular de carcinoma de ovario resistente al TAXOL® con una ß-tubulina alterada [ver Kowalsky R. J. y colaboradores, J. Biol. Chem. 272.(4), 2534-2541 (1997)]. Por otra parte, son altamente tóxicas, y por consiguiente, su utilidad en el tratamiento de cáncer in vivo se consideraba prácticamente imposible [ver, por ejemplo, PNAS 9_5, 9642-7 (1998)]. Por consiguiente, la presente invención muestra una manera inesperada en que realmente se pueden encontrar regímenes de dosificación que permiten, por una parte, tratar los tumores con epotilonas, en especial epotilona B ó 7, 11 -dihidroxi-8,8, 10, 12, 16-penta-metil-3-[1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[ 14.1.0]-heptadecan o-5 , 9-d i o n a ; y por otra parte, permiten el tratamiento de ciertos grupos de pacientes que no respondan a otras clases de tratamiento, ya sea por resistencia a múltiples fármacos, como con el taxano, por ejemplo TAXOL®, por ser refractarios debido a resistencia a múltiples fármacos, y/o por cualquier otro mecanismo. La presente invención tiene la meta de presentar, por primera vez, regímenes ¡n vivo para un tratamiento útil con epotilonas, en especial epotilona B ó 7, 11 -dihidroxi-8,8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sul fa nil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, que permiten el tratamiento de una enfermedad tumoral, por ejemplo un melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, de cerebro, gástrico, o de preferencia colo-rectal, de próstata, de mama, pulmonar (en especial cáncer pulmonar que no sea de células pequeñas) o epidermoide, por ejemplo cáncer epidermoide de cabeza y cuello, en especial de la boca. Aunque el programa de tratamiento general permite el tratamiento de diferentes tipos de tumor ya en tratamiento de línea frontal, la invención de preferencia se refiere al tratamiento de tumores que se pueda esperar o que hayan mostrado que son refractarios al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, por ejemplo el tratamiento convencional con uno o más productos quimioterapéuticos diferentes, en especial con 5-fluoro-uracilo y/o taxano, por ejemplo el tratamiento con TAXOL®. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que, inclusive la proliferación de células tumorales y tumores que sean refractarios al tratamiento convencional con otros productos quimioterapéuticos, por ejemplo 5-fluoro-uracilo; y/o al tratamiento con un miembro de la clase de compuestos de taxano, más especialmente TAXOL®, en especial de un tumor colo-rectal, especialmente uno que también sea refractario al tratamiento convencional, por ejemplo con 5-fluoro-uracilo; o de un tumor pulmonar, en especial un cáncer pulmonar que no sea de células pequeñas; un tumor epidermoide, más preferiblemente un tumor epidermoide de cabeza y cuello, tal como de la boca; o un tumor de mama; y/o metástasis de los mismos, se pueden disminuir o detener, y que inclusive es posible la regresión o la desaparición del tumor.

Descripción Detallada de los Aspectos Preferidos de la Invención La presente invención trata de preferencia con ef siguiente asunto objeto como parte de la invención: Siempre que se mencione dentro de esta memoria descriptiva el "tratamiento de una enfermedad proliferativa" o de un tumor, cáncer, o similar, esto significa: a) un método de tratamiento de (= para tratar) una enfermedad proliferativa, comprendiendo este método el paso de administrar (durante cuando menos un tratamiento) una epotilona, de preferencia epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-rnetil-3-[1-rnetil-2-(2-met¡l-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-bic¡clo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en especial epotilona B ó 7 , 1 -d i h id roxi-8,8,10,12,16-penta-met¡l-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b¡ciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona (de preferencia en un material de vehículo farmacéuticamente aceptable), a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento, en una dosis que permita el tratamiento de la enfermedad (= una cantidad terapéuticamente efectiva), de preferencia en una dosis (cantidad) como se especifica como preferida anteriormente en la presente y más adelante en la presente; b) el uso de una epotilona, de preferencia epotilona A y/o B y/o 7, 11 -d ih id roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-m etil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-t¡azol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b i ci el o-[ 14.1.0]- h epta d eca n o-5 , 9-d i on a , en especial epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-met¡l-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, o una epotilona, en especial epotilona B, para utilizarse en el tratamiento de dicha enfermedad (en especial en un ser humano); c) el uso de una epotilona, en especial epotilona A y/o B y/o 7 , 11 -d i h i d roxi -8 , 8 , 10 , 12 , 16- pe nta-m eti l-3-[ 1 - metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo- [ 14.1.0] -heptad ecano-5 , 9-d i o n a , en especial epotilona B ó 7, 11-dihid roxi-8, 8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; y/o d) una preparación farmacéutica que comprende una dosis de una epotilona, en especial epotilona A y/o B y/o 7, 11-dihid roxi-8, 8, 10, 2,16-penta-metil-3-[1 -met¡l-2-(2-met il-sulfanil-t¡azol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-f14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, la cual es apropiada para el tratamiento de una enfermedad proliferati a; o cualquier combinación de a), b), c), y d), de acuerdo con el asunto objeto permisible para patentarse en un país en donde se presente esta solicitud; e) un método para utilizar una epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende mezclar esta epotilona con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En los casos en los que se mencione una enfermedad tumoral o un tumor específico (por ejemplo, tumor de colon, carcinoma de colon o cáncer de colon; o tumor de próstata, carcinoma de próstata o cáncer de próstata) en lugar de "enfermedad proliferativa", también se abarcan las categorías a) a e), significando que la enfermedad tumoral respectiva se puede llenar en a) a e) anteriores, en lugar de la "enfermedad proliferativa*', de acuerdo con el asunto objeto patentable; de preferencia, cualquier tratamiento de acuerdo con a) a e) se refiere al tratamiento de seres humanos. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial un cáncer que sea refractario al tratamiento con uno o más productos q u i m i o te r a p é u t i eos diferentes, en especial de la clase de taxano, como TAXOL®, y/o 5-fluoro-uracilo, en donde se administra una epotilona, en especial epotilona A y/ o B y/ o 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-v¡nil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4, 7-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de carga seguida por cuando menos 1, de preferencia de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 7 ó de 3 a 12, todavía de una manera más preferible de 1 a 5 ó de 6 a 12, y muy preferiblemente de 2 a 3 ó de 8 a 12 dosis de mantenimiento. La dosis de carga se administra en una dosis de 1 miligramo/metro cuadrado a 18 miligramos/metro cuadrado, más preferiblemente de 1 miligramo/metro cuadrado a 12 miligramos/metro cuadrado, todavía de una más preferible de 1 miligramo/metro cuadrado a 10 miligramos/metro cuadrado, todavía más preferiblemente de 1.5 miligramos/metro cuadrado a 10 miligramos/metro cuadrado, y de una forma muy preferible de 2 miligramos/metro cuadrado a 10 miligramos/metro cuadrado. La dosis de mantenimiento es una dosis que es más baja que la dosis de carga, y de preferencia la dosis de mantenimiento es 1/6 a 2/3, más preferiblemente 1/5 a 2/3, todavía de una manera más preferible 1/4 a 2/3, y muy preferiblemente 1/3 a 2/3, de la dosis de carga. La primera dosis de mantenimiento se administra de aproximadamente una a tres semanas después de la administración de la dosis de carga, y las siguientes dosis de mantenimiento se administran aproximadamente cada una a tres semanas. De preferencia, la administración se presenta como se describe anteriormente en la presente, pero de acuerdo con uno o más (de preferencia de 2 a 7) ciclos de tratamiento, en donde un ciclo de tratamiento comprende la administración de una dosis de carga seguida por cuando menos una, de preferencia de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 7, todavía de una manera más preferible de 1 a 5, y muy preferiblemente de 1 a 3 dosis de mantenimiento, seguidas por un período de reposo de cuando menos una semana, más preferiblemente de 2 a 10 semanas, y de una manera muy preferible de 3 a 6 semanas. De preferencia, un régimen de carga/mantenimiento es una dosis de carga seguida por 1 a 12 dosis de mantenimiento cada una a tres semanas, seguidas por un período de reposo (sin fármaco) de una a diez semanas. Un régimen de carga/mantenimiento se puede repetir de 1 a 10 veces. En un segundo aspecto, la invención se refiere al régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad p ro I if e rat i a que sea refractaria al tratamiento con uno o más productos quimioterapéuticos diferentes, en especial 5-fluoro-uracilo o un agente estabilizante de microtúbulos de la clase de taxano, en especial TAXOL®, por ejemplo un tumor resistente a múltiples fármacos, en donde se administra una epotiiona, en especial A y/o B y/o 7 , 11 -d i h i d roxi -8,8,10,12, 16-penta-metil-3-[1-met¡l-2-(2-metil-sul fa nil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-he tadecano-5,9-diona, más especialmente epotiiona B ó 7 , 11 -d i h id rox¡-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-v¡nil]- 4 , 17-d i oxa- b i ci clo-[ 14.1.0]-he ptad ecan o-5 , 9-d i o na , a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano. En un tercer aspecto, la invención se refiere al régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial una que sea refractaria al tratamiento con uno o más productos quimioterapéuticos diferentes, mediante el tratamiento combinado con una epotilona, de preferencia A y/o B y/o 7, 11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-meti!-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-d¡ona, en combinación con otras terapias conocidas, por ejemplo quimioterapia, radioterapia, ¡ n m u n ote ra p ¡ a , intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas. La terapia a largo plazo es igualmente posible, debido a que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describen en lo anterior. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes en riesgo. En un cuarto aspecto, la invención se refiere al régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial una que sea refractaria al tratamiento con uno o más productos quimioterapéuticos diferentes, mediante la administración combinada de: (a) una epotilona, de preferencia A y/o B y/o 7, 11 -dihid roxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-d¡ona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d ih i d roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, en combinación con (b) otro producto quimioterapéutico anti-tumoral, de preferencia programándose el tratamiento combinado de tal manera que los componentes (a) y (b) se administren a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (especialmente que necesite dicho tratamiento), en combinación con una cantidad que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad" proliferativa que se pueda tratar de preferencia mediante la administración de una epotilona, más preferiblemente A y/o B y/o 7, 11-dihid ro i-8, 8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-met ¡ l-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-h epta d e ca n o-5 , 9-d i o n a , más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona; teniendo lugar de preferencia esta administración a un ser humano que sufra de un tumor que sea refractario a otro tratamiento quimioterapéutico, por ejemplo el tratamiento en especial con 5-f luoro-uracilo o en especial con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, como TAXOL®. En este aspecto, la invención también se refiere a una preparación de combinación que comprende los componentes (a) y (b) como se definen en el último párrafo. La invención también se refiere a un producto que comprende el componente (a) y el componente (b), como se definen en el segundo párrafo que empieza con "En un cuarto aspecto" anterior, en la presencia o en ausencia de uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables, como una preparación de combinación para la administración simultánea o cronológicamente escalonada a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos tanto del componente (a) como del componente (b) mejoren mutuamente la actividad anti-proliferatíva (en especial contra las células proliferantes) en este animal de sangre caliente, para el tratamiento de una enfermedad proliferatíva. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen los siguientes significados, si no se definen de otra manera: Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis), siempre que el tumor o las metástasis estén localizadas, más especialmente un tumor seleccionado a partir del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello (significando este término, siempre que se utilice, un cáncer de cabeza y/o cuello, significando que no solamente se prevé un cáncer de cabeza y_ cuello, sino también de cabeza ó. cuello), o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, de cerebro, o gástrico; de una manera más preferible, (i) un tumor seleccionado a partir de un tumor de mama; un tumor epidermoide, en especial un tumor epidermoide de cabeza y cuello, de preferencia de la boca; y un tumor pulmonar, en especial un tumor pulmonar que no sea de células pequeñas; o a partir de un tumor gastrointestinal, en especial un tumor colo-rectal; y un tumor genitourinario, en especial un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata refractario a hormonas); o (¡i) (más preferiblemente) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, en especial un tumor correspondiente (y/o cualesquiera metástasis), más especialmente un tumor seleccionado a partir del grupo que comprende tumores que sean refractarios a un tratamiento convencional con otros productos quimioterapéuticos, en especial con 5-fluoro-uracilo y/o (de preferencia) un agente estabilizante de microtúbulos de la clase de taxano, más especialmente TAXOL®; todavía de una manera más preferible un tumor seleccionado a partir de tumores colo-rectales (en especial refractarios al tratamiento convencional, por ejemplo con 5-fluoro-uracilo y/o TAXOL®); y genitourinarios, por ejemplo tumores prostéticos y tumores de ovario (y/ o una metástasis de los mismos, en especial una metástasis de los mismos); de una manera más preferible, un tumor gastrointestinal, en especial un cáncer colo-rectal; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos, especialmente refractario a un miembro de la clase de agentes estabilizante de microtúbulos de taxano, de preferencia TAXOL®, más especialmente un tumor pulmonar resistente a múltiples fármacos, en especial al TAXOL® (especialmente un tumor pulmonar que no sea de células pequeñas), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide, de preferencia un tumor epidermoide de cabeza y cuello, más preferiblemente de la boca, resistente a múltiples fármacos. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa se puede seleccionar adicionalmente a partir .de las condiciones hiper-proliferativas, tales como hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis , y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía . Anteriormente en la presente y subsecuentemente, cuando se mencione un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implican alternativamente o en adición las metástasis en el órgano o tejido original, y/o en cualquier otra ubicación, cualquiera que sea la localización del tumor y/o de las metástasis. La palabra "refractaria" significa que la enfermedad proliferativa respectiva (en especial un tumor y/o cualesquiera metástasis del mismo), después de su tratamiento con un (significando cuando menos uno) producto quimioterapéutico diferente de una epotilona, no muestra, o solamente muestra una respuesta anti-prolíferativa débil (ninguna o solamente una inhibición débil del crecimiento tumoral) después del tratamiento con este agente, es decir, un tumor que no se puede tratar, o que solamente se puede tratar con resultados insatisfactorios con otros productos quimioterapéuticos (de preferencia estándares) (preferiblemente como se definen anteriormente), en especial 5-fluoro-uracilo (especialmente en el caso del cáncer coló- rectal, como del colon), anti-andrógenos, o de preferencia mitoxantrona (en especial en el caso del cáncer de próstata), o anti-estrógenos, como letrozol (en especial en el caso del cáncer de mama); o especialmente un miembro de la clase de productos quimioterapéuticos de taxano, por ejemplo TAXOTERE® ó TAXOL®, en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano; por ejemplo no se detiene el crecimiento tumoral, solamente se retarda ligeramente, o no se encuentra regresión alguna. La presente invención, cuando se mencione el tratamiento de tumores refractarios y similares, debe entenderse que abarca no solamente los tumores en donde uno o más productos quimioterapéuticos ya han fracasado durante el tratamiento de un paciente, sino también (a) los tumores que se pueda demostrar que son refractarios por otros medios, por ejemplo biopsia y cultivo en la presencia de productos quimioterapéuticos. Cuando se utilice un término como "refractario contra el TAXOL®" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, este término, en adición al producto terminado, también pretende significar paclitaxel, la sustancia activa del TAXOL®. "Refractario al tratamiento con hormonas" o "refractario a hormonas", en el caso de un tumor del tracto genitourinario, en especial un tumor de próstata, significa que es refractario al tratamiento con un anti-andrógeno. TAXOL® de preferencia significa el producto terminado que comprende paclitaxel, pero, en un sentido más amplio, también significa que abarca al paclitaxel mismo o a cualquier otra formulación de paclitaxel con uno o más materiales de vehículo. De preferencia, el término "refractario" significa que, con una dosis estándar, se obtiene una reducción del crecimiento tumoral por menos del 50 por ciento (es decir, un valor 77 C % igual o mayor al 50 por ciento) al compararse con un control sin el producto quimloterapéutico, por ejemplo mediante mediciones in vivo ó in vitro. Una enfermedad tumoral resistente a múltiples fármacos es una en la que se encuentra resistencia a uno o más productos quimioterapéuticos, incluyendo aquéllos de la clase de taxano, en especial TAXOL®, o de la clase de antraciclina, en especial AD R I AM YC I N® . La base para esta resistencia es la exportación por medio de una bomba dependiente de la energía (en especial del ATP) localizada sobre la superficie de las células del tumor respectivo, en especial de la familia de glicoproteína-P, en especial la glicoproteína-P (P-gp) misma. En la presente invención, de una manera alternativa o en adición, otros mecanismos pueden provocar que un tumor sea refractario al tratamiento con los productos quimioterapéuticos diferentes de una epotilona. Por ejemplo, las alteraciones en el objetivo del fármaco (en especial los microtúbulos en el presente caso), los cambios en el metabolismo intracelular que pueden inactivar el compuesto, o los cambios en la fisiología de la célula que facilitarían la derivación o la anulación del mecanismo de acción del fármaco, pueden conducir a esta resistencia. El término "otro producto quimioterapéutico" o "producto quimioterapéutico estándar", significa en especial cualquier producto quimioterapéutico diferente de una epotilona; de preferencia uno como se define en la introducción, en especial 5-fluoro-uracilo (especialmente en el caso del cáncer colo-rectal, como del colon), un anti-andrógeno o mitoxantrona (en especial en el caso de cáncer de próstata), o un anti-estrógeno, como el letrozol (en especial en el caso del cáncer de mama); especialmente, el término se refiere al 5-fluoro-uracilo, o (más preferiblemente) a los miembros de la clase de agentes estabilizantes de microtúbulos de taxano (en especial en el caso del cáncer de ovario), tales como de preferencia Taxotere®, o más preferiblemente TAXOL®. "Tratamiento convencional con otros productos quimioterapéuticos" , "otro tratamiento quimioterapéutico", o "quimioterapia convencional", se refieren al tratamiento con cuando menos "otro" o "producto terapéutico estándar". El término "epotilona", significa cualquier epotilona o derivado de epotilona. De preferencia, el término "epotilona" significa epotilona A ó epotilona B ó 7,11- dihidroxi-8,8, 0,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfan¡l-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, o cualquier derivado de epotilona dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/25929 (la cual se incorpora como referencia), o cualquier mezcla de los mismos; de una manera más preferible, significa epotilona A ó epotilona B ó 7, 1 -d i h id roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-pen ta-m eti I-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 1 -d i h id roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-m etil-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona. En todos los casos mencionados anteriormente y más adelante, la administración se puede hacer parenteralmente, en especial intravenosamente, por ejemplo mediante infusión o inyección. Cuando se utilice subsecuentemente "infusión", esto significa de preferencia infusión intravenosa o subcutánea, y el modo de administración más preferido es la infusión intravenosa. Subsecuentemente, los datos para adultos son la base para ilustración. Sin embargo, queda sin decir que la presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades prol if erativas en pediátricos. Las dosis se deben corregir entonces de acuerdo con los métodos convencionales y la edad, condición, y otras características del paciente. De una manera más preferible, el tratamiento se detiene después del tercero a octavo, de preferencia después del tercero al quinto ciclos de tratamiento, seguido por un período de reposo de una a cinco semanas antes de que se reasuman ciclos de tratamiento adicionales. La administración del componente (a), es decir, epotilona A y/o B y/o 7 , 11 -d i h i d roxi - 8 , 8 , 10 , 12 , 16-pe n t a-m et i I -3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b i ci el o-[ 14.1.0]-h eptad eca n o-5 , 9-d iona , más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h i d roxi -8 , 8 , 10 , 12 , 16- p en t a-m et i l-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-bic¡clo-[ 14.1.0] -heptadecano-5 , 9-d ¡ o n a , tiene lugar de preferencia como se describe anteriormente, en especial empleando uno de los regímenes de tratamiento especiales mencionados en lo anterior. La administración del componente (b) de preferencia tiene lugar de acuerdo con los programas de tratamiento que son conocidos por la persona experta en este campo. En una modalidad preferida, el componente (b) se administra antes del componente (a), de preferencia en un tratamiento que comprenda una o más administraciones del componente (b) antes de iniciar el tratamiento con el componente (a), de preferencia de tal manera que el tratamiento con el componente (b) termine cuando menos 2, de preferencia de 5 a 10, por ejemplo aproximadamente 5 días antes del tratamiento con el componente (a), que se administra una o más veces después, de preferencia de 1 a 5, en especial 1 ó 2 veces. En una modalidad más preferida, el componente (a) se administra en un ciclo de tratamiento como se define anteriormente en la presente, antes del componente (b), de preferencia en un tratamiento que comprenda una administración del componente (a) antes de iniciar el tratamiento con el componente (b), más preferiblemente de tal manera que el tratamiento con el componente (a) termine inmediatamente antes del tratamiento con el componente (b) que se administre después. En una segunda modalidad más preferida, el componente (a) se administra de acuerdo con un ciclo de tratamiento como se define anteriormente en la presente. Por otra parte, el componente (b) se administra en un ciclo de cada 3 ó 4 semanas, procediendo cada administración inmediatamente al terminar la administración del componente (a). El término "otro agente q u i m i ot e ra p é u ti co " significa en especial cualquier agente quimioterapéutico que se utilice o se pueda utilizar en el tratamiento de enfermedades íumorales, tales como los productos quimioterapéuticos derivados a partir de las siguientes clases: (A) Agentes alquilantes, de preferencia productos quimioterapéuticos reticulantes, preferiblemente agentes bis-alquilantes; (B) antibióticos anti-tum orales, de preferencia doxorrubicina (ADRIAMYCIN®, RUBEX®); (C) anti-metabolitos; (D) alcaloides de plantas; (E) agentes y antagonistas hormonales; (F) modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o i n terf e ro n es ; (G) inhibidores de las quinasas de proteína tirosina y/o de las quinasas de serina/treonina; (H) oligonucleótidos o derivados de oligonucleótidos anti-sentido; o (I) diversos agentes, o agentes con otro mecanismo de acción o uno desconocido; (J) anticuerpos monoclonales. El término "conjuntamente efectivo terapéuticamente contra una enfermedad proiiferativa que se pueda tratar mediante la administración de epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-met¡l-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfan¡l-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14..1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona", de preferencia significa una enfermedad proliferativa como se menciona anteriormente, en especial una enfermedad tumoral, manifestándose la respuesta de preferencia ella misma en una proliferación disminuida, por ejemplo un crecimiento tumoral disminuido, o inclusive (más preferiblemente) una regresión tumoral, o (de una manera muy preferible) la desaparición del tumor ("respuesta completa"). De preferencia, el término "cantidad que es conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa que pueda ser tratada mediante la administración de epotilona A y/o B y/o 7, 11 -d i h id roxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-met¡l-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7, 11-d i hidroxi-8,8, 10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona", significa cualquier cantidad de los componentes (a) y (b) de las combinaciones que, en la combinación, disminuya la proliferación de las células responsables de cualquiera de las enfermedades proliferativas mencionadas, en especial las células tumorales (incluyendo metastásicas), (especialmente un crecimiento tumoral disminuido), o de preferencia, provocan inclusive la regresión, más preferiblemente inclusive la desaparición parcial o completa de estas células (en especial la regresión del tumor, significando una respuesta completa de preferencia la desaparición del tumor). Este término no solamente comprende combinaciones de cualquier componente (a) y (b), en donde (a) y (b) se dosifican de tal manera que sean anti-proliferativamente efectivos ya sin la combinación, pero también las dosis de cualquiera de estos componentes que solos no mostrarían, o mostrarían solamente un efecto marginal, pero que en combinación conduzcan a efectos claramente anti-proliferativos, es decir, a una proliferación disminuida, o de preferencia inclusive a la regresión de las células proliferantes, e inclusive a la cura de la enfermedad proliferativa. En adición, aquí el término "combinación" no solamente se utiliza para describir combinaciones fijas de los componentes, sino también cualquier combinación de [os componentes (a) y (b) para su uso simultáneo o cronológicamente escalonado dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos de tanto el componente (a) como el componente (b) mejoren mutuamente la actividad anti-proliferativa, por ejemplo, en un paciente. El término "preparación de combinación que comprende a los componentes (a) y (b)", significa cualquier combinación, ya sea como un estuche de partes, o como una sola combinación combinada, de los componentes (a) y (b) en la forma de un producto farmacéutico, es decir, de preferencia en donde esté presente un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. Para los materiales de vehículo preferidos, ver más adelante bajo "Preparaciones Farmacéuticas". El término "un producto que comprende al componente (a) y al componente (b)", de preferencia significa un producto que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de epotilona A, epotilona B, y 7, 11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metíl-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, preferiblemente epotilona B y 7, 11-dihidrox¡-8,8, 10, 12, 16-penta-metil-3-[1-met¡l-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, y (b) cuando menos otro agente quimioterapéutico, en la presencia o en ausencia de uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables, como una preparación de combinación, para su uso simultáneo o cronológicamente escalonado, de preferencia dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos de tanto el componente (a) como el componente (b), mejoren mutuamente la actividad anti- proliferativa contra las células proliferantes, en especial en un paciente, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que responda a estos compuestos activos, en especial un "estuche de partes" en el sentido de que los componentes efectivos (a) y (b) de la combinación se pueden dosificar independientemente, o mediante la utilización de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de cualesquiera componentes (a) y (b) en diferentes puntos del tiempo. Las "partes" del estuche de partes se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del estuche de partes, de preferencia con la condición de que los intervalos de tiempo se seleccionen de tal manera que el efecto sobre la enfermedad proliferativa en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante la utilización de solamente cualquiera de los componentes (a) y (b) solo, o mediante la utilización de ambos de una manera tal que los compuestos actúen de una manera independiente (por ejemplo, con períodos suficientemente largos para evitar los efectos de cada uno de los componentes sobre los otros), es decir, se encuentra una inhibición más fuerte de la proliferación, o de preferencia una regresión más fuerte, o inclusive la cura de la enfermedad proliferativa, que cuando se administra la misma dosis de solamente uno de los componentes (a) y (b) solo en la misma dosis o después de intervalos de tiempo suficientemente largos para que se excluyan los efectos mutuos de los componentes (a) y (b). Esto es lo que significa el término "para mejorar mutuamente la actividad anti-proliferativa contra las células proliferantes, en especial en un paciente"; de preferencia, significa una mejora mutua del efecto de los componentes (a) y (b), en especial un sinergismo y/o la provocación de la regresión de las células proliferantes, hasta e incluyendo su destrucción completa, y en especial un fuerte sinergismo entre los componentes (a) y (b). El término "células proliferantes", en especial las células patológicamente o anormalmente proliferantes, significan las células tumorales y/o de metástasis tumoral, en especial de los tumores como se definen en la presente como preferidos. Se prefieren las combinaciones que muestren una mejor actividad anti-proliferativa al compararse con los componentes solos, en especial las combinaciones que muestren sinergismo (combinaciones sinérgicas), o combinaciones que conduzcan a la regresión de los tejidos proliferativos y/o que curen las enfermedades proliferativas. El término "sinergismo" significa un efecto que es mtás fuerte que aditivo, es decir, un efecto más fuerte de la combinación de cualquier componente (a) con cualquier componente (b), de lo que se lograría por el factor de disminución de proliferación obtenido de la mera multiplicación del factor de disminución de proliferación para cualquier componente (a) solo o cualquier componente (b) solo, al compararse con un control sin tratamiento, cuando se administre cada uno de (a) y (b) como tal, ya sea solo o en combinación, en la misma dosis que en el tratamiento individual sin combinación (lo cual no significa que la dosis de (a) deba ser idéntica a aquélla de (b), aunque también éste puede ser el caso). Como un ejemplo teórico para mera ilustración, si el componente (a) solo da un crecimiento de las células tumorales que se disminuye por un factor de 2 en comparación con un control sin tratamiento, y un componente (b) solo da una disminución de crecimiento por un factor de 1.5, entonces un efecto aditivo sería uno en donde, mediante el uso combinado del componente (a) y el componente (b), se encontraría una disminución del crecimiento de tres veces (multiplicación de 2 con 1.5). Un efecto sinérgico estaría presente, por ejemplo, si se encuentra una disminución de más de tres veces de la proliferación. La presencia de sinergismo se puede demostrar mediante este método de producto fraccionario [Webb, en: "Enzymes and Metabolic Inhibitors", Volumen 1, 66-73 y 488-512, Academic Press, Nueva York], o de una manera alternativa, mediante el método de isobologramo [ver las referencias en: Berenbaum Pharmacol. Rev. 4_1_> 99-141 (1984)], y/o el método de cálculo de índice de combinación (Cl) [Chou y colaboradores, Trends Pharmacol . Sci. 4_, 450-454 (1983); o Chou y colaboradores, New Avenues in Development Cáncer C hemotherapy ; Bristol-Myers Symposium Series, K. R. Harrap e I. A. Connors (editores), 37-64, Nueva York, Academic Press (1987)]. El término "materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables" se explica más adelante en la definición de las preparaciones farmacéuticas. En el entendido de que, en la molécula respectiva, estén presentes grupos formadores de sales, el componente (b) (otros productos quimioterapéuticos) también puede estar presente en la forma de sales, siempre que se mencione anteriormente o más adelante. La terminación del tratamiento de preferencia tiene lugar cuando ocurre cualquiera de los siguientes: progreso de la enfermedad, por ejemplo de acuerdo con el criterio para respuesta RECIST; toxicidad inaceptable (por ejemplo, para el paciente, para el investigador, o para ambos); dos ciclos de tratamiento más allá de la determinación de una respuesta completa, por ejemplo de acuerdo con los criterios de respuesta del Southwest Oncology Group (SWOG); o retiro del consentimiento del paciente. Las sales de los componentes son en especial las sales de adición de ácido, las sales con bases, o, cuando estén presentes varios grupos formadores de sales, o pe i o n a I m e n te también las sales mixtas o las sales internas. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sustancialmente no tóxicas. Estas sales se forman, por ejemplo, a partir de productos quimioterapéuticos que tengan un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo, f osfodiéster, o f osf orotioato , y son, por ejemplo, sus sales con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicos derivados a partir de los metales de los grupos la, Ib, Ha, y Mb de la Tabla Periódica de los Elementos, en especial las sales de metales alcalinos adecuados, por ejemplo las sales de litio, sodio, o potasio, o las sales de amonio, y también las sales que se forman con aminas orgánicas, tales como mono-, di-, ó tri-alquil-aminas insustituidas o sustituidas por hidroxilo, en especial mono-, di-, ó tri-alquilo i nf e r i o r- a m i n a s , o con compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo con N-metil-N-etil-amina, dietil-amina, trietil-amina, mono-, bis-, ó tris-(2-hidroxi-alquilo inferior)-aminas, tales como mono-, bis-, ó tris-(2-hidrox¡-etil)-amina, 2-hidroxi-terbutil-amina ó tris-(hidroxi-metil)-metil-amina, N , N - d i -a I q u i I o i nf e r i o r- - ( h i d rox i- a I q u i I o inferior)-aminas, tales como N , -d i m et i I -(2-h i d roxi-et i I) -amina, ó t ri - (2- h ¡ d roxi - et¡ I)- a m i n a , ó N - m et i I - D -g I u ca m i n a , o sales de amonio cuaternario, tales como sales de tetrabutil- amonio. Los productos quimioterapéuticos que tengan un grupo básico, por ejemplo un grupo amino o imino, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, por ejemplo un ácido halohídrico, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, sulfónicos, sulfo o fosfo, o ácidos sulfámicos N-sustituidos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido cítrico, o ácido benzoico, también son aminoácidos, por ejemplo a-aminoácidos, y también con ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 4-metil-bencen-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido N-ciclohexil-sulfámico (con la formación de los ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido ascórbico. Los compuestos que tengan grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas. Si está presente más de un grupo formador de sal, también es posible que estén presentes sales mixtas. Cuando anteriormente en la presente y más adelante en la presente se utilizan términos numéricos, pretenden incluir a los números que representan los límites superior e inferior. Por ejemplo, "entre 1 y 3" significa un intervalo "desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 3", y "en el intervalo de 1 a 3" significaría "desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 3". Lo mismo es cierto cuando en lugar de números (por ejemplo, 3), se utilizan palabras que denoten números (por ejemplo, "tres"). Cuando se utiliza "que comprende", éste puede ser de preferencia reemplazado por "que consiste esencialmente en", más preferiblemente por "que consiste en". Cuando se utiliza "aproximadamente" en relación con un número, éste de preferencia significa el número +_ 15 por ciento, más preferiblemente el número + 5 por ciento, de una manera muy preferible el número mismo sin "aproximadamente". Por ejemplo, "aproximadamente 100" significaría "desde e incluyendo 85 hasta a incluyendo 115". Cuando se utiliza "aproximadamente" en relación con intervalos numéricos, por ejemplo "de aproximadamente 1 a aproximadamente 3", o "entre aproximadamente uno y aproximadamente tres", de preferencia la definición de "aproximadamente" dada para un número en la última oración, se aplica a cada número que defina el principio y el final de un intervalo por separado. De preferencia, cuando se utiliza "aproximadamente" en relación con cualesquiera valores numéricos, se puede suprimir el "aproximadamente". "Semanalmente" significa "aproximadamente una vez por semana", aquí el aproximadamente significa de preferencia +_ 1 día (es decir, se traduce a "de cada 6 a 8 días"); de una manera muy preferible, "semanalmente" significa "una vez cada 7 días". En las siguientes modalidades preferidas de la invención, las definiciones generales pueden ser reemplazadas por definiciones más específicas dadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, según sea apropiado. (1) La presente invención de preferencia se refiere también al tratamiento de una enfermedad tumoral que sea refractaria al tratamiento con otro producto quimioterapéutico, en especial seleccionado a partir de 5-fluoro-uracilo, y de preferencia un agente estabilizante de microtúbulos de la clase de taxano, más especialmente TAXOL®, seleccionándose este tumor a partir de un tumor gastrointestinal, por ejemplo colo-rectal; renal; genitourinario, por ejemplo prostático; pancreático, y de cerebro (y/o cualquier metástasis de los mismos), más preferiblemente un tumor gastrointestinal, en especial un cáncer colo-rectal, más especialmente un cáncer gastrointestinal, en especial un cáncer colo-rectal, que sea refractario al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en especial TAXOL®, o muy especialmente el tumor que sea refractario a una quimioterapia convencional, tal como el tratamiento con un producto quimioterapéutico convencional, en especial con 5-fluoro-uracilo; o un tumor del tracto genitourinario, en especial un cáncer de próstata, más especialmente un cáncer de próstata refractario a hormonas, todavía de una manera más especial un cáncer de ovario, y muy especialmente un cáncer de ovario refractario al tratamiento con taxano y/o platino; en donde la epotilona A y/o B y/o 7, 11 -dihidroxi-8,8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-m et il-2-(2-metil-sul fa nil-tiazol-4-il)-vinilJ-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 0 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, se administra a un animal de. sangre caliente, en especial a un ser humano. (2) La presente invención se refiere también de preferencia al tratamiento de una enfermedad tumoral, en especial un tumor pulmonar, especialmente un carcinoma pulmonar que no es de células pequeñas, en especial el cáncer pulmonar que es refractario al tratamiento con un-miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en especial TAXOL®; un tumor de mama, en especial uno que sea resistente a múltiples fármacos; o un tumor epidermoide, de preferencia un tumor epidermoide de cabeza y cuello, en especial de la boca, especialmente si éste último es resistente a múltiples fármacos y/o resistente al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en particular TAXOL®; en donde la epotilona A y/o B y/ o 7, 11-dihidroxi-8,8, 10, 12, 16-penta-metil-3-[1-met¡!-2-(2- metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8, 10, 12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4, 17-d¡oxa-b¡ciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, se administra a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano. (3) La presente invención también se refiere a preferencia a un régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad tumoral, en especial (i) de un tumor del tracto gastrointestinal, más especialmente un tumor del colon y/o del rector (tumor colo-rectal) ; y/o (i¡) un tumor del tracto genitourinario, en especial un tumor de próstata o de ovario (de preferencia un tumor de ovario refractario al taxano y/o platino); en especial en donde este tumor sea refractario al tratamiento con otro producto quimioterapéutico, en especial 5-fluoro-uracilo y/o uno de la clase de taxano, más especialmente TAXOL®; en donde la epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8,8,10, 12,16-penta-met¡l-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4, 17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8, 10,12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vinil]-4, 17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta- d eca n o- 5 , 9-d i o n a , se administra una vez en una dosis como se describe anteriormente en la presente a un ser humano; y si se requiere, se administran una o más (de preferencia de dos a siete) dosis adicionales, cada una dentro del intervalo de dosis mencionado anteriormente, en ciclos de tratamiento adicionales, de preferencia cada dosis después de un período de tiempo que permita una recuperación suficiente del individuo tratado de cada administración de dosis precedente, en especial más de una semana después del tratamiento precedente, más especialmente de una a seis semanas, todavía de una manera más especial de tres a seis semanas después del tratamiento precedente, y muy especialmente de tres a cuatro semanas después de ese tratamiento. De una manera más preferible, este ciclo de tratamiento se repite de 1 a 10 ciclos, de preferencia de 1 a 7 ciclos, hasta que se encuentre el progreso de la enfermedad, una toxicidad inaceptable, la determinación de 1 ó de preferencia 2 ciclos más allá de una respuesta completa, o el retiro del consentimiento del paciente por cualquier razón. (4) La invención de preferencia también se refiere al tratamiento in vivo de una enfermedad tumoral mediante la administración combinada de (a) epotilona A y/o B y/o 7,11-d¡hidroxi-8, 8,10,12, 16-penta-metil-3-[1 - metí l-2-(2-met¡l- sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidrox¡-8,8,10,12,16-penta-met¡l-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-d¡oxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-d¡ona, en combinación con (b) otro agente quimioterapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en : (A) Agentes alquilantes, de preferencia productos quimioterapéuticos reticulantes, preferiblemente agentes bis-alquilantes; (B) antibióticos anti-tumorales, de preferencia doxorrubicina (ADRIA YCIN®, RUBEX®); (C) anti-metabolitos; (D) alcaloides de plantas; (E) agentes y antagonistas hormonales; (F) modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; (G) inhibidores de las quinasas de proteína tirosina y/o de las quinasas de serina/treonina; (H) oligonucleótidos o derivados de oligonucleótidos anti-sentido; o (I) diversos agentes, o agentes con otro mecanismo de acción o desconocido; programándose el tratamiento combinado de tal manera que los componentes (a) y (b) se combinen para su uso simultánea o cronológicamente escalonado dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos de tanto el componente (a) como el componente (b) mejoren mutuamente la actividad anti-proliferativa, por ejemplo en un paciente; (J) anticuerpos monoclonales. (5) La invención también se refiere a un producto que comprende el componente (a) y el componente (b) como se definen en (4) anterior, en la presencia o en ausencia de uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables, como una preparación de combinación para su administración simultánea o cronológicamente escalonada a un ser humano, dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos tanto del componente (a) como del componente (b) mejoren mutuamente la actividad contra una enfermedad tumoral, en especial (i) un tumor del tracto gastrointestinal, más especialmente un tumor del colon y/o del recto (tumor colo-rectal); y/o (¡I) un tumor del tracto genitourinario, en especial un tumor de ovario; especialmente cuando este tumor sea refractario al tratamiento con otro producto quimioterapéutico, en especial uno de la clase de taxano, más especialmente TAXOL®; para el tratamiento de esta enfermedad tumoral.

En (1) a (5), o en las siguientes modalidades de la invención, la administración de la epotilona, en especial de la epotilona A y/o B y/o 7 , 11 -d i h id roxi -8 , 8 , 10 , 12 , 16-pe nta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-su]fanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-d'iona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d ih i d roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, de preferencia tiene lugar mediante infusión, especialmente mediante infusión intravenosa. Las siguientes son algunas modalidades especialmente preferidas de la invención: A1. El uso de una epotilona, de preferencia epotilona A y/o B y/o 7, 11 -d ih id roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-m etil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b i cid o-[ 14.1.0]-heptad eca no-5 , 9-d iona , más especialmente epotilona B ó 7, 11 -dihidroxi-8,8, 10, 12, 16-penta-metil-3-[1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona, para la fabricación de una preparación farmacéutica que sea apropiada para su administración como se describe anteriormente en la presente en un animal de sangre caliente, a este animal de sangre caliente, para el tratamiento de una enfermedad p rol iferativa , especialmente una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos. A2. El uso de acuerdo con cualquiera de B1 a B5, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor. A3. El uso de acuerdo con A1, en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad tumoral que es refractaria a un agente estabilizante de microtúbulos de la clase de taxano, en especial TAXOL®. A4. El uso de acuerdo con cualquiera de A1 a A3, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor colo-rectal, y/o una metástasis del mismo. A5. El uso de acuerdo con cualquiera de A1 a A3, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor de ovario, y/o una metástasis del mismo; en especial un tumor refractario al taxano y al platino. A6. El uso de acuerdo con A1 a A5, en donde la epotilona es epotilona A y/o B y/o 7, 1 -dihid roxi-8,8,10, 12, 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-d¡oxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7, 11-d¡hidrox i - 8,8,10,12, 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona. B1. El uso de una epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica que es apropiada para administrarse como se describe anteriormente en la presente, y que es apropiada para la administración combinada de (a) una epotilona, de preferencia epotilona A y/o B y/o 7,11-d¡hidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vinil]-4,17-dioxa-b¡ciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en combinación con (b) otro producto quimioterapéutico anti-tumoral, a un animal de sangre caliente que sufra de una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, en especial un tumor colo-rectal o de próstata, y/o una metástasis del mismo. B2. Una preparación de combinación de acuerdo con B2, la cual comprende (a) epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-v¡n¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, y (b) uno o más productos quimioterapéuticos anti-tumorales diferentes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. C1. Un producto, el cual comprende como el componente (a), epotilona A y/o B y/o 7, 11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol- 4-¡l)-v¡n¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-d¡ona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8, 10, 12, 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vin¡l]-4 , 17-d ¡ oxa-b i c¡ clo-[ 14.1.0]-he ptadecan o-5 , 9-d i o na , y como el componente (b), cualquier otro producto quimioterapéutico anti-tumoral, en la presencia o en ausencia de uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables, como una preparación de combinación para su administración simultánea o cronológicamente escalonada como se describe anteriormente en la presente a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, dentro de un período de tiempo que sea suficientemente pequeño para que los compuestos activos de tanto el componente (a) como el componente (b) mejoren mutuamente la actividad anti-tumoral en este animal de sangre caliente, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. La invención se refiere más especialmente al tratamiento de los siguientes tipos de tumor/cáncer, con epotilona B ó 7 , 11 -d i hid rox¡-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta- m et il-3-[1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-v¡nil]-4,17-dioxa-biciclo-[ 14.1.0] - h eptadecano-5, 9-d i o n a , más especialmente epotilona B ó 7, 11 -di hidroxi-8,8, 10, 12, 16- pe nta-m et¡I-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona: (i) un tumor gastrointestinal, en especial coló- rectal, que sea refractario a un representante de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en particular TAXOL®; o más especialmente al tratamiento con quimioterapia estándar, en especial con 5-f 1 u o ro- u raci I o , y/o TAXOL®; (ii) un tumor del tracto genitourinario, en especial un tumor de ovario, incluyendo tumores primarios y especialmente metastásicos; más especialmente si es refractario al 5-f I uoro-uracilo; ( i i i ) un tumo epidermoide, más especialmente un tumor epidermoide de cabeza y cuello, de una manera muy especial un tumor epidermoide de la boca, en especial uno de éstos que sea refractario al tratamiento con otro producto quimioterapéutico, en especial debido a resistencia a múltiples fármacos, especialmente al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en especial TAXOL®; (iv) un tumor pulmonar, en especial un tumor pulmonar que no sea de células pequeñas, que sea refractario al tratamiento con otro producto quimioterapéutico, en especial debido (principalmente) a resistencia a múltiples fármacos, especialmente al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, especialmente TAXOL®; y/o (v) un tumor de mama, en especial un tumor de mama que sea resistente a múltiples fármacos, más especialmente uno que sea refractario al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano, en especial TAXOL®. De preferencia, la invención se refiere al tratamiento con cualquiera de los tipos de tumores anteriormente mencionados (i) a (v), más preferiblemente a aquél de (i), (i¡), (iv), y (v). De una manera más preferible, la invención se refiere al tratamiento de cualquiera de los tipos de tumores mencionados anteriormente en (i) a (v), en especial a cualquiera de ellos, mediante su tratamiento de acuerdo con un programa de tratamiento descrito anteriormente en la presente. Se prefieren en especial también las condiciones de tratamiento y las formulaciones en analogía a las mencionadas en los Ejemplos.

Formulaciones Farmacéuticas La presente invención también se refiere al uso de epotilona A y/o B y/o 7, 11 -d ihid roxi-8 , 8, 10 , 12 , 16-penta-m etil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b i c i c I o - [ 14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h i d roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pent a-m eti l-3-[1 -metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, para la fabricación de una formulación farmacéutica para utilizarse contra una enfermedad tumoral como se define anteriormente; o a una formulación farmacéutica para el tratamiento de esta enfermedad tumoral, la cual comprende epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-met¡l-sulfanil-t¡azol-4-il)-v¡nil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-d eca n o-5 , 9- d ¡ o n a , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden epotilona A y/o B y/o 7,11-dihidroxi-8, 8,10,12, 16-penta-met il-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7,11-di idroxi-8,8,10,12, 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-d eca no-5 , 9-d i o n a , para el tratamiento de una enfermedad p ro I if e rat i va , en especial una enfermedad tumoral definida como preferida anteriormente, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas para este tratamiento. La epotilona A y/o B y/o 7, 1 -dihid roxi-8,8,10,12, 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7, 11 -dihidroxi-8,8, 10, 12, 16- penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, se puede utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva del ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, para el tratamiento de una enfermedad proiiferativa como se define anteriormente en la presente, la cual comprende una cantidad de epotilona A y/o B y/o 7 , 11 -d i h id rox¡-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-d¡ona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4, 17-di oxa-bici c)o-[ 14.1.0]-heptadecano-5, 9-d iona, que es efectiva para el tratamiento de esta enfermedad proiiferativa, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a un animal de sangre caliente (un ser humano o animal), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración; de preferencia, la dosis es una de las dosis preferidas como se definen anteriormente, acomodándose apropiadamente cuando se pretenda un tratamiento pediátrico. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 95 por ciento, en especial (por ejemplo, en el caso de las diluciones para infusión que ya están listas para usarse) del 0.0001 al 0.02 por ciento, o (por ejemplo, en el caso de concentrados para infusión) de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo (peso por peso, en cada caso). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas o frascos. De preferencia, la dosis se selecciona para permitir el régimen de tratamiento basándose en los intervalos de dosis mencionados anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del Ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias i n c rem e n t a d o ras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Como . tales, se pueden mencionar en especial los ésteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido, araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- ó poli-hidroxílico, por ejemplo un alcohol mono-, di-, ó tri-hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de ésteres de ácidos grasos, por consiguiente, se deben mencionar: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Se prefiere una formulación para infusión que comprende epotilona A y/o B y/o 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-ll)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-¡l)-vinil]-4, 17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona, en especial epotilona B, y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Las formulación no requiere del uso de un tensoactivo. Los tensoactivos, tales como Cremophor, pueden ocasionar reacciones alérgicas, y también pueden lixiviar los plastificantes desde los recipientes, tuberías, y similares de PVC convencionales. En consecuencia, cuando se emplea uno, se requiere utilizar aparatos para infusión especiales, por ejemplo tubería de n i tro-gli cerina, y recipientes no plastificados, tales como tubería de vidrio, y similares.

El solvente orgánico farmacéuticamente aceptable utilizado en una formulación de acuerdo con la invención, se puede seleccionar a partir de cualquier solvente orgánico conocido en la materia. De preferencia, el solvente se selecciona a partir de alcohol, por ejemplo etanol absoluto o mezclas de etanol/agua, más preferiblemente etanol al 70 por ciento, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilen-glicol, o N-metil-pirrolidona, más preferiblemente p o I i -propilenglicol o etanol al 70 por ciento, o en especial polietilenglicol 300. Las epotilonas de preferencia pueden estar presentes en la formulación en una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/ mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos/mililitro, todavía de una manera más preferible de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos/mililitro (en especial en los concentrados para infusión). La epotilona A o la epotilona B ó la 7, 1 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, más especialmente epotilona B ó 7 , 11 -d i h id rox¡-8 , 8 , 10 , 12 , 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, se pueden utilizar como sustancias puras o como una mezcla de epotilona A y B, o de epotilona A y 7, 11 -dihidroxi- 8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol- 4-¡l)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, o de epotilona B y 7, 11 -d ih id roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16- p en ta-m eti I-3- [1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona. Estas formulaciones se almacenan de una manera conveniente en frascos o ampolletas. Típicamente, los frascos o ampolletas se hacen de vidrio, por ejemplo silicato de boro o vidrio de cal-sosa. Los frascos o ampolletas pueden ser de cualquier volumen convencional en este campo, de preferencia son de un tamaño suficiente para acomodar de 0.5 a 5 mililitros de la formulación. La formulación es estable durante períodos de almacenamiento de hasta 12 a 24 meses, a temperaturas de cuando menos 2°C a 8°C. Las formulaciones se deben diluir en un medio acuoso adecuado para administración intravenosa antes de que se pueda administrar la epotilona a un paciente. La solución para infusión de preferencia debe tener la misma o esencialmente la misma presión osmótica que ei fluido corporal. De conformidad con lo anterior, el medio acuoso de preferencia contiene un agente isotónico que tenga el efecto de hacer que la presión osmótica de la solución para infusión sea igual o esencialmente igual a la del fluido corporal . El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquiera de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa, y cloruro de sodio. De preferencia, el agente isotónico es glucosa o cloruro de sodio. Los agentes ¡sotónicos se pueden utilizar en cantidades que impartan a la solución para infusión la misma o esencialmente la misma presión osmótica que la del fluido corporal. Las cantidades precisas necesarias se pueden determinar mediante experimentación de rutina, y dependerán de la composición de la solución para infusión y de la naturaleza del agente isotónico. La selección de un agente isotónico particular se hace considerando las propiedades del agente activo . La concentración de agente isotónico en el medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente isotónico particular utilizado. Cuando se utiliza glucosa, de preferencia se utiliza en una concentración del 1 al 5 por ciento en peso/volumen, más particularmente del 5 por ciento en peso/volumen. Cuando el agente isotónico es cloruro de sodio, de preferencia se emplea en cantidades de hasta el 1 por ciento en peso/volumen, en particular del 0.9 por ciento en peso/volumen. La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleado como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada de epotilona en la solución para infusión. De preferencia, la solución para infusión se hace mezclando un frasco o ampolleta del concentrado para infusión anteriormente mencionado, con un medio acuoso, llevando el volumen hasta entre 20 mililitros y 200 mililitros, de preferencia entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 mililitros, con el medio acuoso. Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones que se vayan a administrar intravenosamente. Los excipientes incluyen ant i oxidantes. Se pueden emplear antioxidantes para proteger a la epotilona contra la degradación ox i dativa. Los ant i oxidantes se pueden seleccionar a partir de cualquiera de los antioxidantes conocidos en la técnica y adecuados para las formulaciones intravenosas. La cantidad de antioxidante se puede determinar mediante experimentación de rutina. Como una alternativa a la adición de un antioxidante, o en adición a lo mismo, se puede lograr el efecto antioxidante desplazando el oxígeno (aire) del contacto con la solución para infusión. Esto se puede llevar a cabo de una manera conveniente purgando el recipiente que contenga a la solución para infusión con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.

Las soluciones para infusión se pueden preparar mezclando una ampolleta o frasco de la formulación con el medio acuoso, por ejemplo una solución de glucosa al 5 por ciento en peso/volumen en agua para inyecciones, o en especial una solución de cloruro de sodio al 0.9 por ciento en un recipiente adecuado, por ejemplo una bolsa o botella para infusión. La solución para infusión, una vez formada, de preferencia se utiliza inmediatamente o dentro de un corto tiempo después de haberse formado, por ejemplo dentro de 6 horas. Los recipientes para contener las soluciones para infusión se pueden seleccionar a partir de cualquier recipiente convencional que no sea reactivo con la solución para infusión. Los recipientes de vidrio hechos a partir de los tipos de vidrio mencionados anteriormente, son adecuados, aunque se puede preferir utilizar recipientes de plástico, por ejemplo bolsas de plástico para infusión. Los recipientes de plástico pueden ser principalmente aquéllos compuestos de polímeros termoplásticos. Los materiales de plástico pueden comprender ad i ci o n a I m e n te aditivos, por ejemplo plastificantes, rellenos, antioxidantes, antiestáticos, y otros aditivos convencionales en este campo. Los plásticos adecuados para la presente invención deben ser resistentes a las temperaturas elevadas requeridas para la esterilización térmica. Las bolsas para infusión de plástico preferidas son aquéllas hechas de materiales de plástico de PVC conocidos en la materia. Se puede emplear un amplio rango de tamaños de recipientes. Cuando se selecciona un tamaño de recipiente, se puede tener consideración de la solubilidad de la epotilona en el medio acuoso, y de la facilidad de manejo, y si es apropiado, del almacenamiento del recipiente. Se prefiere utilizar recipientes que puedan acomodar entre aproximadamente 250 y 1,000 mililitros de solución para infusión, pero de preferencia de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 mililitros. Las soluciones para infusión actúa de una forma similar a las soluciones para infusión del agente de interacción con microtúbulos paclitaxel, y son benéficas en el tratamiento de las condiciones para las cuales se podría utilizar el paclitaxel. Para ciertos tumores, las epotilonas ofrecen mejores efectos benéficos comparándose con el paclitaxel. Las formas de dosificación se pueden administrar de una manera conveniente intravenosamente en una dosificación de hasta 12 miligramos/metro cuadrado. La dosificación exacta requerida, y la duración de la administración, dependerán de la seriedad de la condición y de la velocidad de administración, y es de preferencia como se define anteriormente. Debido a que la dosis se puede suministrar intravenosamente, la dosis recibida y la concentración en sangre se pueden determinar precisamente con base en las técnicas in vivo e in vitro conocidas. En el caso de las combinaciones con otro producto quimioterapéutico, se prepara una combinación fija de dos o más componentes (a) y (b) como se definen anteriormente, o dos o más formulaciones independientes (por ejemplo, en un estuche de partes) como se describen anteriormente, y se utilizan los otros productos quimioterapéuticos en formulaciones convencionales que son comerciadas y conocidas por la persona experta en la técnica.

EJEMPLOS 1. Experimento de régimen de proporción de dosificación de carga/mantenimiento, probado en animales que tienen tumor KB-8511. Preparación de las soluciones del compuesto Se disuelve 7 , 11 -d i h id roxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-d i oxa-b i ci el o- [ 14.1.0]-heptad eca n o-5 , 9-d¡ o n a en PEG300, y se diluye inmediatamente con suero (NaCI al 0.9 por ciento en peso/volumen) hasta la concentración final deseada, para administrarse a ratones. El volumen inyectado es de 10 mililitros/kilogramo intravenosamente. Las formulaciones se preparan inmediatamente antes de usarse. Se compra adriablastina/EÉ (Pharmacia and Upjohn) como una solución de 2 miligramos/mililitro, y se diluye con suero (NaCI al 0.9 por ciento), para preparar la solución de 0.3 miligramos/ mililitro utilizada para tratar a los animales. El Taxol (Bristol-Myers Squibb AG) se compra como una solución de 6 miligramos/mililitro, y se diluye con suero para preparar la solución de 1.5 miligramos/mililitro utilizada para tratar a los animales.

Células y condiciones de cultivo celular Se obtienen células de carcinoma epidermoide humano KB-8511 del Dr. R. . Baker, Roswell, Park Memorial Institute (Buffalo. NY, EUA). Debido a la sobre-expresión de pgp170, estas células son resistentes a múltiples fármacos (Akiyama y colaboradores, 1985). Las células KB-8511 se cultivan como se describió anteriormente.

Procedimientos experimentales Los detalles experimentales del modelo de xenoinjerto de tumor humano se han descrito previamente. Se mantiene un máximo de 10 ratones hembras sin pelo bajo condiciones estériles (jaula tipo III, en una zona OHC) con acceso libre a alimento y agua. Se establecen tumores KB- 8511 mediante la inyección subcutánea de las células (2 x 106 células en 100 microlitros de suero regulado con fosfato). Los tumores resultantes (en un tamaño de 700 a 1,000 milímetros cúbicos) se pasan in vivo cuando menos tres veces antes de la experimentación con quimioterapia, y los ratones que tienen tumor se tratan con Adriablastina/EÉ a 3 miligramos/kilogramo (10 mililitros/kilogramo) cada semana, con el objeto de mantener altos niveles de expresión de pgp170. Se implantan subcutáneamente fragmentos de tumor de aproximadamente 25 miligramos en el flanco izquierdo de los animales, con una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene/EÉ (Abbott, Suiza). A menos que se informe de otra manera, los tratamientos siempre se inician cuando el volumen promedio del tumor en cada grupo alcanza 100 milímetros cúbicos. Cada grupo comprende de 6 a 8 ratones. Se administra intravenosamente la 7 , 1 -d i h i d roxi-8,8,10,12, 6-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfan¡l-tiazol- ¦ 4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, y se miden los volúmenes de los tumores y los pesos corporales dos veces por semana. Los volúmenes de los tumores se determinan utilizando calibres para la medición de las dimensiones más larga (considerada como la longitud) y más corta (considerada como el diámetro) de cada tumor, y de acuerdo con la fórmula: Longitud x Diámetro 2 x ó/6. El crecimiento de los tumores y los pesos corporales se monitorean dos veces a la semana. Cuando se menciona, la actividad anti-tumoral se expresa como T/C % (incremento promedio de los volúmenes de los tumores de los animales tratados, dividido entre el incremento promedio de los volúmenes de los tumores de los animales de control, multiplicado por 100), y/o como Regresión de Tumor (Reg %), calculado como ((volumen de tumor promedio al principio del tratamiento menos volumen de tumor promedio)/volumen de tumor promedio al principio del tratamiento) x 100. Este planteamiento experimental fue aprobado por la Basel eterináramt (Número de Licencia 1769).

Resultados El modelo, tomando en cuenta las características de PK particulares de este compuesto, conduce a la hipótesis de que la administración de 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, bajo un régimen de dosificación de carga y mantenimiento de 3:1, podría representar un programa de dosificación frecuente que pueda mantener la fuerte actividad anti-tumoral del régimen de dosificación fija clásico, mientras que posiblemente posea una mejor tolerabilidad sobre el último. Los ratones BALB/C sin pelo que tenían tumores de xenoínjerto KB-8511 (volumen inicial de 250 milímetros cúbicos), se trataron utilizando diferentes regímenes de dosificación de carga y mantenimiento, para sondear la validez de estos regímenes, y para validar las predicciones obtenidas con el modelo PK-PD. Para todos los regímenes probados (régimen de dosificación fija de 1.5 miligramos/kilogramo, 1 cada 7 días, carga y mantenimiento de 1.5 miligramos/kilogramo - 0.5 miligramos/ kilogramo, o 2.1 miligramos/kilogramo-0.7 miligramos/ kilogramo, todas las dosis administradas semanalmente), el perfil de PK concordó con el patrón predicho para todo el tejido probado, excepto los tumores. Ambos regímenes de carga y mantenimiento exhibieron una fuerte actividad anti-tumoral y una mejor tolerabilidad (estabilización de la pérdida del peso corporal). La cinética de la pérdida de peso corporal con algunos de los regímenes de dosificación de carga y mantenimiento probados (L/MDR) fue más benigna (es decir, menos fluctuante) que la observada con los regímenes de dosificación fija correspondientes (FDR). Sin embargo, se observó una reincidencia del tumor en algunos de los animales para la dosificación de 1.5/0.5 miligramos/ kilogramo. La optimización de la dosis llevada a cabo con el mismo modelo de tumor, pero con un volumen inicial del tumor de 100 milímetros cúbicos, condujo a la conclusión de que la mejora en la tolerabilidad, evaluada basándose en el cambio de peso corporal, siempre fue a costa de una actividad anti-tumoral reducida. Se concluye que el concepto de dosificación de carga y mantenimiento, tomando en cuenta la velocidad de eliminación muy lenta de NVP-ABJ879, parece representar un esquema de dosificación alternativo bajo el cual se puede dosificar este fármaco semanalmente.

Claims (41)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una epotilona para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; una preparación farmacéutica que comprende una dosis de una epotilona que es apropiada para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; o un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, comprendiendo este método el paso de administrar una dosis de carga, seguida por cuando menos una dosis de mantenimiento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento.

2. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la epotilona es epotilona B ó 7 , 11 -d i h id roxi -8,8,10,12,16-penta-metM-3-[1-metM-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona.

3. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 ó 2, en donde se utiliza una epotilona en más de un ciclo de tratamiento, en donde un ciclo de tratamiento consiste en una dosis de carga y cuando menos una dosis de mantenimiento.

4. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se utiliza epotilona B ó 7,11-d¡hidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metii-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de carga en seres humanos que es de entre 1.0 miligramos/metro cuadrado y 18 miligramos/metro cuadrado, y cuando menos una dosis de mantenimiento que es de 1/6 a 2/3 de la dosis de carga.

5. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se utiliza epotilona B ó 7, 1-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-met¡l-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-d eca n o- 5 , 9 -d i o n a , en una dosis de carga en seres humanos que es de entre 1 miligramo/metro cuadrado y 18 miligramos/ metro cuadrado.

6. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se utiliza epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vin¡l]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de carga que es de entre 1 miligramo/metro cuadrado y 12 miligramos/metro cuadrado.

7. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza epotilona B ó 7,1 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de carga que es de entre 1.5 miligramos/metro cuadrado y 10 miligramos/metro cuadrado.

8. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza epotilona B ó 7,1 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta- decano-5,9-d¡ona, en una dosis de carga que es de entre 2 miligramo/metro cuadrado y 10 miligramos/metro cuadrado.

9. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde se utiliza epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de mantenimiento que es de entre 1/5 a 2/3 de la dosis de carga.

10. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde se utiliza epotilona B ó 7,1 -dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-b¡ciclo-[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona, en una dosis de mantenimiento que es de entre 1/4 a 2/3 de la dosis de carga.

11. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde se utiliza epotilona B ó 7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-sulfanil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo-[14.1.0]-hepta-d eca n o- 5 , 9-d i o n a , en una dosis de mantenimiento que es de entre 1/3 a 2/3 de la dosis de carga.

12. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la primera dosis de mantenimiento se administra de una a tres semanas después de la administración de la dosis de carga, y cualesquiera dosis de mantenimiento subsecuentes se administran cada una a tres semanas.

13. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la enfermedad proliferativa es refractaria al tratamiento con uno o más productos quimioterapéuticos diferentes de una epotilona, en donde se administra una epotilona, en especial epotilona B, á un ser humano que necesite dicho tratamiento, en una dosis que sea apropiada para el tratamiento de la enfermedad mencionada.

14. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad prol if erativa , de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor refractario que se va a tratar se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores pulmonares, colo-rectales, de próstata, de ovario, de mama, o epidermoides de cabeza o cuello.

15. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor colo-rectal que es refractario al 5-fluoro-uracilo.

16. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el tumor colo-rectal que se va a tratar es en adición refractario a cuando menos un producto q ui m i oterapéutico estándar diferente.

17. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor colo-rectal que es refractario al tratamiento con TAXOL y con 5-fluoro-uracilo.

18. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor de ovario, y/o cualquier metástasis del mismo, refractario al 5-fluoro-uracilo.

19. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor epidermoide de cabeza o cuello que es refractario al tratamiento con cuando menos otro producto quimioterapéutico.

20. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el tumor epidermoide de cabeza o cuello es refractario al tratamiento con TAXOL.

21. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor pulmonar que es refractario al tratamiento con cuando menos otros producto quimioterapéutico.

22. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde el tumor que se va a tratar es un cáncer pulmonar que no es de células pequeñas.

23. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el cáncer pulmonar que no es de células pequeñas, es refractario al tratamiento con TAXOL.

24. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la rei indicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor de mama.

25. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor colo-rectal que es refractario a la quimioterapia estándar.

26. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tumor que se va a tratar es un tumor epidermoide de cabeza o cuello refractario al tratamiento con cuando menos otro producto quimioterapéutico, debido a resistencia a múltiples fármacos.

27. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar se selecciona a partir del grupo que consiste en un tumor colo-rectal, un tumor del tracto genitourinario, un tumor epidermoide, un tumor pulmonar, y un tumor de mama.

28. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar es un tumor colo-rectal que es refractario a cuando menos 5-fluoro-uracilo y/o a la quimioterapia estándar.

29. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar es un tumor de ovario.

30. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el tumor de ovario es refractario al 5-fluoro-u r a c i I o .

31. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor epidermoide de cabeza o cuello.

32. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el tumor de cabeza o cuello es resistente a múltiples fármacos.

33. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor pulmonar que no es de células pequeñas.

34. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el tumor pulmonar que no es de células pequeñas, es refractario al tratamiento con un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano.

35. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor de mama.

36. El uso . para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el tumor de mama es refractario al tratamiento con cuando menos un miembro de la clase de agentes contra el cáncer de taxano.

37. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar es un tumor resistente a múltiples fármacos.

38. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar se selecciona a partir del grupo que consiste en un melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de cerebro, y cáncer gástrico.

39. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que además comprende el paso de administrar (a) epotilona B en combinación con (b) otro producto terapéutico anti-tum oral , programándose el tratamiento combinado de tal manera que el componente (a) y el componente (b) se administren a un ser humano que necesite dicho tratamiento en combinación y en una cantidad que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente contra la enfermedad proliferativa mencionada.

40. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor que es refractario al tratamiento con un agente contra el cáncer de la clase de taxano, seleccionándose este tumor a partir del grupo que consiste en un tumor colo-rectal, de ovario, pancreático, y de cerebro.

41. El uso para tratamiento; el uso de epotilona para la fabricación de una preparación farmacéutica; la preparación farmacéutica; o el método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad proliferativa es un carcinoma pulmonar que no es de células pequeñas resistente a múltiples fármacos, un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide de cabeza y cuello resistente a múltiples fármacos.