KR102315712B1 - 티아민 유도체를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티아민 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 티아민 유도체 및 이의 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 치료 또는 개선 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

티아민 유도체를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventing or Treating of Vascular or Cardiac Valvular Calcification Containing Thiamine Derivatives}
본 발명은 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는, 티아민 유도체를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관은 체액의 이동을 지속적으로 조절하는 순환 기관으로, 산소 및 영양분 등을 조직에 공급하고, 이산화탄소나 노폐물을 조직으로부터 받아 처리하는 기능을 한다.
혈관 석회화(Vascular calcification)는 혈관에 칼슘 및 인산 등의 무기질이 침착된 것으로, 혈관의 경직도를 증가시켜 혈관 파열을 초래한다. 이러한 혈관 석회화는 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 환자에게서 흔히 발견되며, 칼슘 축적 억제기 전의 소실, 골 형성 유도, 혈액 내 핵화 복합체, 및 세포사멸 등을 혈관 석회화의 주된 원인으로 보고 있으나, 그 정확한 기전은 아직까지 밝혀져 있지 않다.
특히, 심혈관계 석회화는 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥증후군과 판막 질환의 악화에 기여하며, 이로 인한 여러 가지 합병증(심장 돌연사, 심근 경색, 협심증 및 허혈성 심부전 등)을 유발한다. 하지만, 언급된 바와 같이, 혈관 석회화의 정확한 기전은 아직까지 밝혀져 있지 않아 이에 대한 예방 및 치료제도 아직 개발되어 있지 않은 실정이다.
이에 따라, 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 기술의 개발이 시급하다.
국내공개특허 제10-2015-0025435호
혈관은 체액의 이동을 지속적으로 조절하는 순환 기관으로, 산소 및 영양분 등을 조직에 공급하고, 이산화탄소나 노폐물을 조직으로부터 받아 처리하는 기능을 한다.
혈관 석회화(Vascular calcification)는 혈관에 칼슘 및 인산 등의 무기질이 침착된 것으로, 혈관의 경직도를 증가시켜 혈관 파열을 초래한다. 이러한 혈관 석회화는 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 환자에게서 흔히 발견되며, 칼슘 축적 억제기 전의 소실, 골 형성 유도, 혈액 내 핵화 복합체, 및 세포사멸 등을 혈관 석회화의 주된 원인으로 보고 있으나, 그 정확한 기전은 아직까지 밝혀져 있지 않다.
특히, 심혈관계 석회화는 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥증후군과 판막 질환의 악화에 기여하며, 이로 인한 여러 가지 합병증(심장 돌연사, 심근 경색, 협심증 및 허혈성 심부전 등)을 유발한다. 하지만, 언급된 바와 같이, 혈관 석회화의 정확한 기전은 아직까지 밝혀져 있지 않아 이에 대한 예방 및 치료제도 아직 개발되어 있지 않은 실정이다.
이에 따라, 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 기술의 개발이 시급하다.
본 발명자들은 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 티아민(Thiamine) 유도체가 혈관 석회화 억제 효과가 있음을 규명하였다.
본 발명은 티아민 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 티아민 유도체 및 이의 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물, 티아민 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한 혈관 또는 판막 석회화의 예방/치료방법 및 이의 혈관 또는 판막 석회화의 치료용도에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112019074241989-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure 112019074241989-pat00002
,
Figure 112019074241989-pat00003
및
Figure 112019074241989-pat00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고,
R2는
Figure 112019074241989-pat00005
,
Figure 112019074241989-pat00006
,
Figure 112019074241989-pat00007
및
Figure 112019074241989-pat00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R1은
Figure 112019074241989-pat00009
이고, R2는
Figure 112019074241989-pat00010
또는
Figure 112019074241989-pat00011
일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1이
Figure 112019074241989-pat00012
이고, R2가
Figure 112019074241989-pat00013
인 경우 상기 티아민 유도체는 푸르설티아민(Fursulthiamine; thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide)이다.
상기 화학식 1에서, R1이
Figure 112019074241989-pat00014
이고, R2가
Figure 112019074241989-pat00015
인 경우 상기 티아민 유도체는 알리티아민(Allithiamine; thiamine allyl disulfide)이다.
상기 화학식 1에서, R1이
Figure 112019074241989-pat00016
이고, R2가
Figure 112019074241989-pat00017
인 경우 상기 티아민 유도체는 벤포티아민(Benfortiamine; S-Benzoylthiamine O-monophospate)이다.
상기 화학식 1에서, R1이
Figure 112019074241989-pat00018
이고, R2가
Figure 112019074241989-pat00019
인 경우 상기 티아민 유도체는 설부티아민(Sulbutiamine; O-isobutyrylthiamine disulfide)이다.
본 발명에서 상기 티아민 유도체는 지용성의 성질을 가지고 있어, 소장에서 바로 흡수되므로 간과 근육, 신경 조직 등에서 높은 생체 이용률을 보이는 장점이 있다.
본 발명에서 "유도체"란 어떤 화합물을 모체로 하여 작용기를 도입, 산화, 환원, 원자의 치환 등을 통하여 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 화합물을 의미하며, 모체 화합물의 구조와 성질을 대폭 변하지 않는 한도에서 변화된 유사한 화합물이다. 보통은 화합물 중의 수소원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다.
본 발명에서 "혈관 또는 판막 석회화"란 혈관 또는 판막 내에 세포외성 기질(matrix) 수산화인회석(hydroxyapatite)(인산칼슘)결정 침착물(crystal deposits)의 형성, 성장 또는 침착을 의미한다.
상기 혈관 또는 판막 석회화는 판막증, 고지혈증, 노화, 에스트로겐 부족, 협심증, 심부전, 신장질환, 요독증, 당뇨병, 염증 질환 또는 심혈관계 질환에 의한 것일 수 있다.
상기 신장 질환은, 예를 들어, 사구체 신장염, 당뇨병성신증, 루프스신염, 다발성의 우포신, 신맹신염, 신결석, 신결핵 또는 신종양일 수 있다.
상기 염증 질환은, 예를 들어, 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염(예컨대, C형 감염), 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 피부염, 습진 또는 다발성 경화증일 수 있다.
상기 심혈관계 질환은, 예를 들어, 심근장애, 원발성 심장정지, 허혈성 심부전, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 죽상경화증 또는 부정맥일 수 있다.
상기 혈관 석회화는 관상 동맥, 대동맥 및 기타 혈관의 석회화를 포함하며, 예를 들어, 중막성 석회화(medial calcification) 또는 죽상경화성 석회화(atherosclerotic calcification)일 수 있다.
상기 중막성 석회화는 중막 벽 석회화(medial wall calcification) 또는 묀케베르그 경화증(Moenckeberg's sclerosis)과 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 중막 벽 내에 침착된 칼슘에 의한 석회화를 의미한다. 이러한 중막성 석회화는 당뇨, 칼슘 대사기전 이상 또는 신장 질환 등으로 인하여 골 형성 촉진 인자들이 혈관에 발현되어 발생하는 것으로 알려져 있다.
상기 죽상경화성 석회화는 내막층을 따라 죽종성 플라크(artheromatous plaques)내에 발생하는 석회화를 의미한다. 이러한 죽상경화성 석회화는 죽상경화 병소 부위에 직접 칼슘이 침착되어 발생되는 것으로 알려져 있다.
상기 판막 석회화는, 예를 들어, 대동맥판막 석회화(Aortic valve calcification)일 수 있다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 또는 판막 석회화를 억제시키거나 이의 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 또는 판막 석회화에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체를 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래 의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112019074241989-pat00020
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure 112019074241989-pat00021
,
Figure 112019074241989-pat00022
및
Figure 112019074241989-pat00023
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고,
R2는
Figure 112019074241989-pat00024
,
Figure 112019074241989-pat00025
,
Figure 112019074241989-pat00026
및
Figure 112019074241989-pat00027
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R1은
Figure 112019074241989-pat00028
이고, R2는
Figure 112019074241989-pat00029
또는
Figure 112019074241989-pat00030
일 수 있다.
상기 화학식 1은 상술한 본 발명의 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 동일하므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다. 예컨대 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
상기 개체는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 또 다른 일 양태는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 혈관 또는 판막 석회화의 치료용도에 관한 것이다.
상기 조성물의 중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략한다.
본 발명은 티아민 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 티아민 유도체 및 이의 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 혈관 또는 판막 석회화의 예방, 치료 또는 개선 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 푸르설티아민(Fursulthiamine; F) 및 알리티아민(Allithiamine; A)에 의한 석회화 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 푸르설티아민 및 알리티아민에 의한 석회화 억제 효과를 확인하기 위하여, 석회화 된 칼슘을 정량한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 푸르설티아민에 의한 석회화 억제 효과(in vivo)를 확인하기 위하여, 본 코사 염색(Von Kossa staining)을 수행한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 푸르설티아민에 의한 석회화 억제 효과(in vivo)를 확인하기 위하여, 혈관에 침착 된 칼슘을 정량한 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
준비예 1. 혈관평활근세포(Vascular smooth muscle cells, VSMCs) 일차배양
수컷 소에서 분리한 흉복부 대동맥에서 주변 조직을 제거하고, 혈관 내벽의 내피세포를 제거하였다. 손질한 혈관을 작은 조각으로 나누고, 20 % 우태아혈청(Fetal Bovine Serum; FBS, Hyclone, Australia)이 포함된 둘베코수정이글배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM, Low Glucose, Thermo Fisher Scientific, USA)를 넣은 배양 접시에 정렬한 후, 37 ℃, 5 % CO2 세포 배양기에서 3-4 주 동안 배양하였다. 2 일마다 배지를 새로 교체하면서, 혈관 조직 주위로 뻗어 나온 혈관평활근세포를 일차배양하였다.
준비예 2. 혈관평활근세포의 석회화 유도
상기 준비예 1에서 배양한 혈관평활근세포는 페니실린/스트렙토마이신 항생제 및 10 % FBS가 첨가된 DMEM(High Glucose)에서 계대배양(subculture)으로 안정화 시킨 후, 6-웰 배양 접시에 각 4Х105 개씩 접종하고, 접종 다음날 무기인산(Pi), 또는 무기인산 및 티아민(Fursulthiamine 또는 Allithiamine; 100 또는 200 μM)을 함께 처리하였다. 48 시간마다 배지와 약물을 새로 교체하면서 10 일 동안 배양하였다.
실험예 1. 혈관평활근세포의 석회화 확인
상기 준비예 2의 방법으로 석회화를 유도한 뒤, 배양 접시에서 배지를 제거하고 인산완충식염수(phosphate buffer saline; PBS)로 3 회 세척하였다. 그 다음 4 % 파라포름알데하이드(Paraformaldehyde)을 넣고 4 ℃에서 15 분간 고정하였다. 고정이 끝나면 1차 증류수로 5 분간 2 회 세척하고, 5 % 질산은(Silver Nitrate)을 처리 후 20-30 분 동안 자외선을 조사하여 발색하였다. 이후 1차 증류수로 2~3 회 세척한 뒤, 광학현미경(BX53 microscope, Olympus, Japan)으로 석회화 정도를 확인하였다.
도 1에서 확인할 수 있듯이, 무기인산만 처리한 혈관평활근세포(Pi)에서는 석회화(검은 점)가 증가하였으나, 푸르설티아민(Fursulthiamine; F) 및 알리티아민(Allithiamine; A)을 각각 100 및 200μM씩 함께 처리한 혈관평활근세포(Pi+F100μM, Pi+F200μM, Pi+A100μM 및 Pi+A200μM)에서는 석회화(검은 점)가 억제되었다.
실험예 2. 혈관평활근세포의 칼슘 정량
상기 준비예 2의 방법으로 석회화를 유도한 뒤, 배양 접시에서 배지를 제거하고 PBS로 세척하였다. 그 다음 0.6 N HCl을 처리하여 4 ℃에서 24 시간 동안 탈칼슘화(decalcification)시켰다. 상층액은 칼슘 정량에 사용하기 위하여 회수하였으며, 세포로부터 0.1 N NaOH/0.1 % SDS를 사용하여 단백질을 추출하고, BCA 방법을 이용하여 이를 정량 하였다.
QuantichromTM 칼슘 분석 키트(DICA-500, BioAssay System, USA)를 이용하여 612 nm에서 칼슘 샘플(Standard)의 흡광도를 측정하고 하기 계산식 1을 이용하여 칼슘 농도를 측정한 후, 그 값을 상기 정량한 단백질 양으로 나누어(보정)하여 최종적으로 칼슘을 정량 하였다.
[계산식 1]
Figure 112019074241989-pat00031
(ODSAMPLE 및 ODBLANK은 칼슘 샘플 및 BLANK(물)의 OD612nm 값을 나타내며, Slope는 측정된 흡광도 그래프의 기울이 값을 나타냄.)
도 2에서 확인할 수 있듯이, 무기인산만 처리한 혈관평활근세포(Vehicle)에서는 무기인산에 의해 칼슘의 양이 증가되었으나, 푸르설티아민(Fursulthiamine) 및 알리티아민(Allithiamine)을 각각 100 및 200μM씩 함께 처리한 혈관평활근세포에서는 무기인산에 의해 증가된 칼슘의 양이 푸르설티아민 및 알리티아민 처리에 의해 감소하였다(*p<0.01 vs Control; **p<0.01 vs Vehicle).
실험예 3. In vivo
8~9주령 C57BL/6J 마우스를 7마리씩 총 5개 군으로 나누고, 4개 군(1개 군은 대조군으로 사용)에 고용량(9.0 x 105 IU)의 비타민 D3(Vit. D3)를 하루 1회 총 3일 동안 피하 투여하여 혈관석회화를 유도하였다.
이 중 3개 군에 대해서는 각각 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 푸르설티아민(Fursulthiamine), 및 50mg/kg의 다이클로로아세테이트(dichloroacetate; DCA, 양성대조군)를 상기 비타민 D3 첫 투여 3일 전부터 경구 투여하기 시작하여 하루 1회 총 13일간 투여하였다.
3-1. Von Kossa 염색
먼저, 비타민 D3 투여 10일 후 마우스를 희생시켜 개복하고 대동맥 주변 조직을 깨끗이 제거하여 분리한 후, 4% PFA(paraformaldehyde)에 24시간 동안 고정하였다. 고정된 대동맥을 세척한 후 5% 질산은(Silver Nitrate) 용액에 담가 UV에 30분 동안 반응시켰다.
도 3에서 확인할 수 있듯이, 비타민 D3 그룹에서는 혈관 석회화의 증가로 인하여 대동맥의 대부분이 어둡게 착색된 반면, 양성 대조군인 DCA 그룹에서는 vehicle 그룹에 비해 착색된 부분이 확연히 감소하였다. 본원발명의 푸르설타민 그룹에서도 농도 의존적으로 착색된 부분이 감소(회복)되었는데, 특히 30 mg/kg 투여 그룹에서는 양성 대조군인 DCA 보다 회복 정도가 우수하였다.
3-2. 칼슘 정량
추가적으로, 상기 비타민 D3 투여 10일 후 마우스를 희생시켜 개복하고 대동맥 주변 조직을 깨끗이 제거하여 분리한 후, 액체 질소에 냉동하였다. 냉동된 조직을 해동하고 물기를 제거하여 무게를 잰 후, 0.6N HCl 용액으로 탈석회화를 진행하였다. colormetric Ca 정량 키트(Bioassay DICA-500)를 사용하여 탈석회시킨 0.6N HCl 용액에서 칼슘을 정량하고 조직 무게로 보정하였다.
도 4에서 확인할 수 있듯이, 비타민 D3 그룹에서는 비타민 D3를 주사하지 않은 대조군에 비하여 칼슘량이 10배 가까이 증가하였으나, 양성 대조군인 DCA 그룹에서 비타민 D3에 의해 증가하는 대동맥의 칼슘량이 유의적으로 감소하였다. 본원발명의 푸르설타민 그룹에서도 농도 의존적으로 칼슘량이 감소하였으며, 양성 대조군인 DCA 보다 그 정도가 우수하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020126405486-pat00032

    상기 화학식 1에서,
    R1은
    Figure 112020126405486-pat00033
    이고,
    R2는
    Figure 112020126405486-pat00036
    또는
    Figure 112020126405486-pat00037
    이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 혈관 또는 판막 석회화는 판막증, 고지혈증, 노화, 에스트로겐 부족, 협심증, 심부전, 신장 질환, 요독증, 당뇨병, 염증 질환 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의한 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 혈관 석회화는 중막성 석회화(medial calcification) 또는 죽상경화성 석회화(atherosclerotic calcification)인 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 판막 석회화는 대동맥판막 석회화(Aortic valve calcification)인 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이의 염을 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020126405486-pat00043

    상기 화학식 1에서,
    R1은
    Figure 112020126405486-pat00044
    이고,
    R2는
    Figure 112020126405486-pat00047
    또는
    Figure 112020126405486-pat00048
    이다.
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 혈관 또는 판막 석회화는 판막증, 고지혈증, 노화, 에스트로겐 부족, 협심증, 심부전, 신장 질환, 요독증, 당뇨병, 염증 질환 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의한 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 혈관 석회화는 중막성 석회화(medial calcification) 또는 죽상경화성 석회화(atherosclerotic calcification)인 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 판막 석회화는 대동맥판막 석회화(Aortic valve calcification)인 것인, 혈관 또는 판막 석회화의 개선용 식품 조성물.
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