KR20220137433A - 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220137433A KR20220137433A KR1020210043513A KR20210043513A KR20220137433A KR 20220137433 A KR20220137433 A KR 20220137433A KR 1020210043513 A KR1020210043513 A KR 1020210043513A KR 20210043513 A KR20210043513 A KR 20210043513A KR 20220137433 A KR20220137433 A KR 20220137433A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- composition
- derivative
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 22
- YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N schisandrol a Chemical compound C1[C@H](C)[C@@](C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 12
- YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N wuweizischun A Natural products C1C(C)C(C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 31
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000605172 Aspergillus niger (strain CBS 513.88 / FGSC A1513) Probable endopolygalacturonase E Proteins 0.000 claims description 15
- 101000605171 Aspergillus niger Endopolygalacturonase E Proteins 0.000 claims description 15
- 101000941281 Bos taurus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 claims description 15
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 15
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 15
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 15
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 claims description 14
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 14
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 14
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims description 13
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 13
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 claims description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 11
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 claims 3
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 44
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 13
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 13
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 9
- -1 for example Chemical class 0.000 description 9
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000004353 tibial menisci Anatomy 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003559 hypertrophic chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/306—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on bone mass, e.g. osteoporosis prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 출원은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 일 양상에 따른 조성물은 연골 파괴 촉진 인자들을 억제하고 염증 반응을 완화하여, 현저히 우수한 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
Description
시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 에 관한 것이다.
관절염 (arthritis)은 관절에 이상이 있는 것을 말한다. 관절염은 사소한 것에서 심각한 것까지 여러 가지 형태가 있으며, 항상 나빠지는 것은 아니다. 관절염 관련 질환은 전 세계 인구의 약 12％가 고통을 겪고 있는 대표적인 퇴행성, 난치성 질환으로 국내에도 약 200만 명 이상의 환자가 있다. 관절염은 신체의 근 골격 및 결합 조직에 염증성 변화가 생겨 근 골격계에 전신 증상이 나타나는 것을 총칭하는 병명이다. 상기 질환은 관절, 뼈, 연골 조직 또는 척수에 영향을 주어, 종종 영구적인 조직 손상, 기형, 퇴화 및 장애를 일으키는 만성 염증을 특징으로 한다.
관절염의 종류로는 퇴행성관절염 (osteoarthritis), 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis), 강직성척추염 (ankylosing spondylitis), 반응성관절염 (reactive arthritis), 건선관절염, 전신성홍반성루프스 (systemiclupus erythematosus), 다발성근육염 (polymyositis), 및 류마티스다발근육통 (polymyalgia rheumatica) 등이 있다.
퇴행성관절염이라고도 불리는 골관절염 또는 마모성관절염은 가장 흔한 관절염으로 주로 중년 또는 노년에 발생하며 척추 및 하지의 관절 (고관절, 무릎, 발관절)을 침범하는 관절염을 말하며, 일반인에게서 60대나 70대가 되면 약 60% 이상 이환된다. 골관절염은 나이가 들어가면서 모든 사람에게 올 수 있는 흔한 병이다. 60세 이상에서는 일반적이만, 45세까지는 여성보다 남성에서 더 많이 생기고 55세 이상은 여성에서는 자주 나타난다. 골관절염의 원인은 크게 일차성과 이차성으로 나눌 수 있는데, 확실한 원인 없이 정상적이던 관절연골이 노쇄 현상으로 낡아진 증상, 즉 퇴행성 변화가 일어나는 것으로 일차성이라 하며 여자에 흔히 발생한다. 일차성 골관절염의 정확한 원인 및 병인에 대해서는 알려져 있지 않다. 이차성 골관절염은 크게 관절 손상, 연골 기질의 이상, 연골 하골의 변형 등에 의해 유발되는 것으로 분류할 수 있다.
류마티스관절염은 염증성관절염의 가장 일반적인 형태로 인구의 약 1 내지 2%가 앓고 있다. 류마티스관절염은 윤활 관절의 염증이 원인이며, 10대 이상 누구에게든 생길 수 있다. 그러나 여성에서 더 일반적이며 30 내지 50세에 흔히 발생한다.
강직성척추염은 척추와 골반을 연결하는 관절에 염증이 생기는 것이다. 간혹 엉덩이에 발병하기도 한다. 이 병은 여성보다 남성이 약 3 배 더 많으며 20 내지 40세에 주로 나타난다. 부모형제가 이병을 앓은 사람의 경우 약 20 배 정도 발병위험이 높아진다.
전신성홍반성루프스는 결합조직병이라 부르는 질병 가운데 하나이다. 전신성홍반성루프스는 자가면역병이라는 점에서 류마티스관절염과 비슷하다. 하지만 훨씬 드물게 발생되며 류마티스관절염보다 대개는 덜 심각하다. 이 병에 걸리는 사람의 약 90%는 20 내지 40대의 젊은 여성이다.
관절염의 치료에는 약물요법, 운동요법, 또는 수술요법 등이 실시되고 있다. 이들 중 약물요법으로는 진통제, 부신피질호르몬제, 비스테로이드성 진통소염제 등 주로 염증을 치료하여 통증을 완화시키는 약물들이 이용되고 있으며, 본질적으로 관절염의 치료 약물은 아직 없는 실정이다. 진통제는 통증을 완화하는 작용을 하지만 항염증작용은 없다. 또한 항염증제는 염증을 줄이는 작용을 하지만 약리작용 방식이나 잠재적인 부작용 측면에서 문제점이 보고되고 있다. 따라서, 부작용을 최소화하기 위한 천연물 유래의 관절염 치료제의 개발이 계속되고 있다 (대한민국 등록특허 제 10-2098067 호).
다만, 항염증 효과뿐만 아니라 연골 생성 촉진 또는 연골 파괴 억제의 효과를 동시에 발휘하여, 본질적인 퇴행성관절염 치료를 가능하게는 치료제에 대한 개발은 여전히 미흡한 실정이다.
이런 배경 하에서, 본 발명자들은 시잔드롤 A (schisandrol A)의 현저히 우수한 NF-κB 신호 전달 억제를 통한 염증 반응 완화 효과 및 연골 파괴 억제 효과를 확인하였고, 그에 수반하여 시잔드롤 A의 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 용도를 확인함으로써, 본 출원을 완성하였다.
일 양상은 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성관절염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위 및 도면과 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술 분야 또는 유사한 기술 분야 내 숙련된 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
일 양상은 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 시잔드롤 A (schisandrol A)는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물일 수 있다:
[화학식 I]
상기 시잔드롤 A의 분자식은 C24H32O7이며, 분자량은 약 430 내지 440 g/mol일 수 있다. 또한, 상기 시잔드롤 A는 천연물에서 유래한 단일 화합물일 수 있다.
용어 "유도체"란 상기 시잔드롤 A의 작용기를 도입, 치환, 산화, 환원 등에 의해서 모체의 구조와 성질을 대폭적으로 변화시키지 않는 한도에서 변화시킨 화합물을 의미한다. 이러한 작용기의 종류에는 제한이 없으며, 예컨대 각각 독립적으로 히드록시기, 페녹시기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 시클로헥실기, 알킬알코올기, 알킬디알코올기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 비사이클릭 탄화수소기; 히드록시기, 히드록시메틸기, 메틸기, 또는 아미노기로 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 사이클릭 탄화수소기; 또는 당 잔기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "당 잔기"란 다당류 분자로부터 1개의 수소 원자가 제거된 기를 의미하며, 따라서 예를 들어 단당류 또는 올리고당으로부터 유래된 잔기를 의미할 수 있다.
용어 "치환된"은 별도의 정의가 없는 한, 작용기 중 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 이미노기 (=NH, =NR, R은 C1 내지 C10의 알킬기이다), 아미노기 (-NH2, -NH(R'), -N(R")(R"'), R',R",R"'은 각각 독립적으로 탄소수 C1 내지 C10의 알킬기이다), 아미디노기, 히드라진기, 히드라존기, 카르복시산기, C1 내지 C20의 알킬기, C6 내지 C30의 아릴기, C3 내지 C30의 시클로알킬기, C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 C2 내지 C30의 헤테로시클로알킬기로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
상기 시잔드롤 A의 약학적으로 허용가능한 염은 Na일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "유효성분으로 포함하는"이란 상기 시잔드롤 A의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대해서 약 0.0001 내지 99 중량％로 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 조성물은 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대해서 약 0.0001 내지 90, 약 0.0001 내지 80, 약 0.0001 내지 70, 약 0.0001 내지 60, 약 0.0001 내지 50, 약 0.0001 내지 40, 약 0.0001 내지 30, 약 0.0001 내지 20, 약 0.0001 내지 10, 약 0.0001 내지 1, 약 0.0001 내지 0.1, 약 0.0001 내지 0.01, 약 0.0001 내지 0.001, 약 0.001 내지 99, 약 0.001 내지 90, 약 0.001 내지 80, 약 0.001 내지 70, 약 0.001 내지 60, 약 0.001 내지 50, 약 0.001 내지 40, 약 0.001 내지 30, 약 0.001 내지 20, 약 0.001 내지 10, 약 0.001 내지 1, 약 0.001 내지 0.1, 약 0.001 내지 0.01, 약 0.01 내지 99, 약 0.01 내지 90, 약 0.01 내지 80, 약 0.01 내지 70, 약 0.01 내지 60, 약 0.01 내지 50, 약 0.01 내지 40, 약 0.01 내지 30, 약 0.01 내지 20, 약 0.01 내지 10, 약 0.01 내지 1, 약 0.01 내지 0.1, 약 0.1 내지 99, 약 0.1 내지 90, 약 0.1 내지 80, 약 0.1 내지 70, 약 0.1 내지 60, 약 0.1 내지 50, 약 0.1 내지 40, 약 0.1 내지 30, 약 0.1 내지 20, 약 0.1 내지 10, 약 0.1 내지 1, 약 1 내지 99, 약 1 내지 90, 약 1 내지 80, 약 1 내지 70, 약 1 내지 60, 약 1 내지 50, 약 1 내지 40, 약 1 내지 30, 약 1 내지 20, 약 1 내지 10, 약 10 내지 99, 약 10 내지 90, 약 10 내지 80, 약 10 내지 70, 약 10 내지 60, 약 10 내지 50, 약 10 내지 40, 약 10 내지 30, 약 10 내지 20, 약 20 내지 99, 약 20 내지 90, 약 20 내지 80, 약 20 내지 70, 약 20 내지 60, 약 20 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 30, 약 30 내지 99, 약 30 내지 90, 약 30 내지 80, 약 30 내지 70, 약 30 내지 60, 약 30 내지 50, 약 30 내지 40, 약 40 내지 99, 약 40 내지 90, 약 40 내지 80, 약 40 내지 70, 약 40 내지 60, 약 40 내지 50, 약 50 내지 99, 약 50 내지 90, 약 50 내지 80, 약 50 내지 70, 약 50 내지 60, 약 60 내지 99, 약 60 내지 90, 약 60 내지 80, 약 60 내지 70, 약 70 내지 99, 약 70 내지 90, 약 70 내지 80, 약 80 내지 99, 약 80 내지 90, 또는 약 90 내지 99 중량％로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 100 내지 5000, 약 100 내지 4000, 약 100 내지 3000, 약 100 내지 2000, 약 100 내지 1000, 약 100 내지 500, 약 100 내지 200, 약 200 내지 5000, 약 200 내지 4000, 약 200 내지 3000, 약 200 내지 2000, 약 200 내지 1000, 약 200 내지 500, 약 500 내지 5000, 약 500 내지 4000, 약 500 내지 3000, 약 500 내지 2000, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 5000, 약 1000 내지 4000, 약 1000 내지 3000, 약 1000 내지 2000, 약 2000 내지 5000, 약 2000 내지 4000, 약 2000 내지 3000, 약 3000 내지 5000, 약 3000 내지 4000, 약 4000 내지 5000, 약 400 내지 1000, 또는 약 800 내지 1000 μM 농도로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물이 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 농도 미만으로 포함하는 경우, 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 효과가 현저히 감소할 수 있고, 유효 농도를 초과하여 포함하는 경우, 세포 독성을 야기하거나, 제조 비용이 현저히 증가하여 치료제로서 사용되기에 부적절할 수 있다.
용어 "퇴행성관절염 (osteoarthritis)"은 퇴행성 관절 질환, 골관절염이라고도 불리며, 국소적인 관절에 점진적인 관절 연골의 소실 및 그와 관련된 이차적인 변화와 증상을 동반하는 질환을 의미한다. 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나서 염증과 통증이 생기는 질환으로, 관절의 염증성 질환 중 가장 높은 빈도를 보인다.
현재까지 알려진 퇴행성관절염 치료법으로는 인공관절치환술, 연골성형술, 연골이식술, 자기유래연골세포 이식술 등이 있으나, 인공관절치환술은 관절 절개가 필요하므로 환자의 고통 및 부담이 있고, 시술 과정이 복잡하고 까다롭다. 뿐만 아니라, 자가이식이 가능한 환자만을 대상으로 시행하기 때문에 치료의 제한적인 부분이 많이 존재한다. 자가 유래 연골세포 이식술은 환자의 정상부위에서 채취한 연골조직으로부터 연골세포를 얻어, 체외에서 필요한 수 만큼 배양하고 증식한 후, 손상된 연골 부분을 채우는 방법이다. 하지만, 이 역시 공여 조직이 제한되어 있고, 이식용 조직을 채취하기 위한 수술을 필요로 하기 때문에 시술 과정이 복잡하고 까다롭다. 이밖에 자가유래 골수, 근육, 지방 등의 조직으로부터 중간엽 줄기세포를 얻고, 체외에서 분화시켜 관절 연골손상 부위에 주입하는 방법이 있다. 하지만, 중간엽 줄기세포를 TGF-b를 바탕으로 연골세포 분화시 중간엽 줄기세포가 비대연골세포로 분화될 위험이 있으며, BMP로 중간엽 줄기세포를 연골세포로 분화 시켰을 경우에는, 골증식체로 분화될 위험이 존재한다. 또한, 현재까지 개발된 퇴행성관절염 의약품이나 건강식품류 대부분이 실질적으로 퇴행성관절염 치료에 중요한 연골세포 활성 및 연골 재생 효과 보단, 진통완화 및 항염증 효과에만 치중하는 경향을 보이고 있다.
따라서, 상기 조성물은 종래의 퇴행성관절염 치료 의약품이나 건강식품류가 가지고 있는 부작용, 연골 재생 효과 또는 연골 파괴 억제 효과의 저하, 근본적인 퇴행성관절염 치료 효과의 저하, 또는 안전성 확보 등의 문제점을 해결할 수 있으며, 인체에 부작용이 없는 퇴행성관절염 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것일 수 있다:
1) 기질금속단백질분해효소3 (Matrix metalloproteinase 3: MMP3), 기질금속단백질분해효소13 (Matrix metalloproteinase 13: MMP13), 또는 시클로옥시게나제2 (Cyclooxygenase 2: COX2)의 발현 감소;
2) 콜라게나제 (collagenase) 또는 프로스타글란딘 E2 (Prostaglandin E2: PGE2)의 활성 또는 발현 감소; 및
3) NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 신호 전달 억제.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 연골 파괴 촉진 인자들을 억제하고 염증 반응을 완화하여, 현저히 우수한 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 NF-κB 신호 전달 관련 인자인 IκB의 분해를 억제시키거나, P65의 인산화에 의한 활성화를 감소시켜, NF-κB 신호 전달을 억제함으로써, 염증 반응을 완화시킬 수 있다. 또한, 이로 인해, MMP 및 COX2 유전자, 콜라게나제, 및 PGE2와 같은 염증 반응 또는 연골 파괴에 관여하는 인자의 발현 또는 활성을 감소시켜 연골 파괴를 억제할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 항염증 효과, 연골 파괴 억제 효과, 골극 (osteophyte) 형성 억제 효과, 또는 연골 하골 (subchondral bone) 형성 억제 효과를 나타내는 것일 수 있다. 특히, 상기 골극 (osteophyte)은 염증성 자극 등에 의해 골 변연부에 신생하는 골성융기를 의미하고, 상기 연골 하골 (subchondral bone)은 퇴행성관절염에서 관절 손상을 일으키는 핵심 요소로 알려져 있는 바, 상기 조성물은 현저히 우수한 골극 형성 억제 효과 또는 연골 하골 형성 억제 효과를 나타내어 궁극적으로 현저히 우수한 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 퇴행성관절염의 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 활용될 수 있다.
용어 "예방 (prevention)"이란 상기 조성물의 투여에 의해 퇴행성관절염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
용어 "치료 (treatment)"란 상기 조성물의 투여에 의해 퇴행성관절염의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
용어 "개선 (improvement)"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말, 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약제학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제, 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스, 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스, 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
상기 약제학적 조성물이 액상 용액으로 제제화되는 경우에 있어서 약제학적으로 허용 가능한 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
상기 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
다른 양상은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
상기 시잔드롤 A는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물인 것일 수 있다:
[화학식 I]
상기 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 상기 식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올, 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
상기 식품은, 기능성식품 (functional food), 영양 보조제 (nutritional supplement), 건강식품 (health food), 및 식품 첨가제 (food additives) 등의 모든 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 차, 주스, 또는 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화, 또는 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 기능성식품으로는 음료 (알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품 (예: 햄, 소시지, 콘비프 등), 빵류 및 면류 (예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품 (예: 버터, 치츠 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료 (예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 식품 조성물은 유효성분으로서 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 또는 향미제 등을 포함할 수 있다. 상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당; 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 상기 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 또는 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 식품 조성물이 드링크제 또는 음료류로 제조되는 경우에는 상기 식품 조성물은 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 또는 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 상기 건강기능식품이란, 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 따라서, 상기 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다.
일 구체예에 따르면, 상기 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제, 또는 음료의 형태일 수 있다.
상기 건강기능식품에 있어서의 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 약 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 약 0.01 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제, 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하기로는 약 0.01 내지 80 또는 약 0. 1 내지 50 중량%의 범위에서 첨가하면 된다.
상기 식품 조성물 또는 건강기능식품에서 언급된 용어 또는 요소 중 상기 약제학적 조성물에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것은, 앞에서 상기 약제학적 조성물에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.
또 다른 양상은 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성관절염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 개체란 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
상기 방법에 있어서, 상기 개체에 투여하는 단계에서는 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물, 예컨대 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 개체에 투여하는 단계에서는 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 (예컨대, 약제학적 조성물)의 유효량을 개체에 투여하는 것일 수 있다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효성분 또는 조성물 (예컨대, 약제학적 조성물)의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 (예컨대, 약제학적 조성물)에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 방법에 있어서, 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1일 1회 내지 수회 투여시, 개체의 몸무게를 기준으로 약 0.0005 내지 500, 약 0.0005 내지 50, 약 0.0005 내지 5, 약 0.0005 내지 0.5, 약 0.0005 내지 0.05, 약 0.0005 내지 0.005, 약 0.005 내지 500, 약 0.005 내지 50, 약 0.005 내지 5, 약 0.005 내지 0.5, 약 0.005 내지 0.05, 또는 약 0.001 내지 0.1 g/kg의 용량으로 투여하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 (예컨대, 약제학적 조성물)을 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
상기 방법에서 언급된 용어 또는 요소 중 상기 약제학적 조성물, 식품 조성물, 또는 건강기능식품에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것은, 앞에서 상기 약제학적 조성물, 식품 조성물, 또는 건강기능식품에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.
일 양상에 따른 조성물에 의하면, 연골 파괴 촉진 인자들을 억제하고 염증 반응을 완화하여, 현저히 우수한 퇴행성관절염의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 구체적으로, 상기 조성물에 포함된 시잔드롤 A는 NF-κB 신호 전달 관련 인자의 분해를 억제시키거나, 인산화에 의한 활성화를 억제하여, NF-κB 신호 전달을 억제하여 염증 반응을 완화시킬 수 있다. 또한, 이로 인해, MMP 및 COX2 유전자, 콜라게나제, 및 PGE2와 같은 염증 반응 또는 연골 파괴에 관여하는 인자의 발현 또는 활성을 감소시켜 연골 파괴를 억제할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 연골 파괴의 억제, 골극 또는 연골 하골의 형성 억제 등의 효과를 나타내어 퇴행성관절염을 현저히 완화시킬 수 있고, 퇴행성관절염의 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 활용될 수 있다.
도 1은 시잔드롤 A의 세포 독성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 MMP3, MMP13, 및 COX2의 전사체의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B); 및 콜라게나제의 활성 수준 및 PGE2 의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 그래프 (C)이다.
도 3은 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화에 의한 활성화 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B)이다.
도 4는 시잔드롤 A의 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴 억제 효과를 확인하기 위한 마우스 모델 실험 과정을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
도 5는 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술 또는 sham-operated 수술이 수행된 마우스에 시잔드롤 A를 투여하여 연골 파괴 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다 (Safranin O 염색 이미지 (A); Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 등급 결과 그래프 (B); 골극 (osteophyte) 형성 정도 측정 결과 그래프 (C); 및 연골 하골 (subchondral bone) 두께 측정 결과 그래프 (D)).
도 6은 시잔드롤 A가 퇴행성관절염 치료 효과를 나타내는 작용 메커니즘을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
도 2는 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 MMP3, MMP13, 및 COX2의 전사체의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B); 및 콜라게나제의 활성 수준 및 PGE2 의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 그래프 (C)이다.
도 3은 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화에 의한 활성화 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B)이다.
도 4는 시잔드롤 A의 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴 억제 효과를 확인하기 위한 마우스 모델 실험 과정을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
도 5는 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술 또는 sham-operated 수술이 수행된 마우스에 시잔드롤 A를 투여하여 연골 파괴 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다 (Safranin O 염색 이미지 (A); Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 등급 결과 그래프 (B); 골극 (osteophyte) 형성 정도 측정 결과 그래프 (C); 및 연골 하골 (subchondral bone) 두께 측정 결과 그래프 (D)).
도 6은 시잔드롤 A가 퇴행성관절염 치료 효과를 나타내는 작용 메커니즘을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
이하 본 발명을 실험예 및 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실험예 및 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 특별한 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다.
참고예: 실험 재료 및 방법
1. 시잔드롤 A의 준비
실험을 위해 사용된 시잔드롤 A은 하기 화학식 1의 구조를 가지고, 분자식은 C24H32O7이며, 분자량은 약 432.51 g/mol인 것으로 확인되었다:
[화학식 I]
2. 마우스 관절 연골세포의 1차 배양 및 동물 실험 준비
대퇴골 및 경골 고원에서 분리된 마우스 연골세포는 5 일령 ICR 마우스로부터 수득되었다. 세포를 약 10% 소태아혈청 및 약 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 Dulbecco's Modified Eagle's 배지에서 배양하였고, 약 5% CO2, 약 37℃ 조건이 유지되는 배양기에서 성장시켰다. C57BL/6 마우스 (수컷, 10 주령, 체중 약 18 내지 20 g, n = 5)는 DBL (대한민국 충청북도)에서 구입하였다. C57BL/6 마우스는 약 23℃ 온도에서 수용하고 약 12시간의 명암주기에 노출시켰다. 음식과 물은 정기적으로 제공되었다. 모든 동물 실험은 아주대학교 동물 관리 및 사용위원회의 승인 하에 수행되었다.
3. 체외에서 (In vitro) 연골세포의 치료 및 시약
GenScript (Piscataway, NJ, USA)에서 구입한 IL-1β를 정제수에 용해시켰다. 시잔드롤 A와 셀레콕시브 (Celecoxib)는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 마우스의 pirmary 연골세포는 약 37℃ 및 약 5% CO2 조건에서 약 4일 동안 배양되었다. 그 후, IL-1β (약 1 ng/mL)를 처리하여 시험관 내에서 퇴행성관절염 (osteoarthritis: OA) 환경을 만들고 시잔드롤 A 또는 셀레콕시브를 처리하여 약 24시간 동안 배양하였고, 약 5일 후에 연골세포를 수집하였다. 시잔드롤 A에 의해 조절되는 신호 경로를 확인하기 위해 연골세포를 시잔드롤 A 또는 셀레콕시브로 전처리하여 약 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 연골세포 수집 전에 연골세포에 IL-1β (약 1 ng/mL)를 처리한 후, 세럼이 없는 배지에서 약 15분 동안 배양하였다.
4. 세포 독성 분석 (lactate dehydrogenase-assay)
대퇴골 및 경골 고원에서 분리된 마우스 연골세포는 5 일령 ICR 마우스로부터 수득되었다. 연골 조직은 약 0.2% 콜라게나제 II형으로 분해되었다. 연골세포는 처리 약 48시간 전에 96-웰 접시 (약 9 x 103 cells/well)에 시딩되었다. 시딩된 pirmary 연골세포에 시잔드롤 A (0 μM, 약 200 μM, 약 400 μM, 약 800 μM, 및 약 1000 μM)를 처리한 후 약 24시간 동안 배양한 후, 상층액을 수집하고 LDH-cytotoxicity assay kit (K311-400; BioVision)를 사용하여 약 30분 동안 반응시켰다. 키트 제조업체의 권장 사항에 따라 값을 측정하였다. 생존율은 하기의 공식을 사용하여 계산되었고, 각 신호는 약 495 nm에서 SYNERGY H1 마이크로 플레이트 리더 (Biotek)를 사용하여 결정되었다:
100 - (샘플 LDH - 음성 대조군) / (최대 LDH - 음성 대조군) × 100.
5. 전사 및 단백질 분석
연골세포 RNA는 트리졸 (Trizol)과 클로로포름 (chloroform)을 사용하여 분리되었다. 세포의 단백질과 지질은 트리졸로 파괴되었고, RNA는 클로로포름으로 레이어링하여 분리되었다. 표적 유전자의 전사 수준은 SYBR®에 의해 평가되었다. Premix Ex Taq (TaKaRa Bio)를 사용하여 qRT-PCR로 정량화하였다. 각 표적 유전자의 전사 수준은 Gapdh 수준으로 정규화되었고, 표시된 대조군에 비해 배수 변화로 표현되었다. 각 유전자에 사용되는 프라이머 및 온도 조건은 하기 표 1에 나타내었다.
6. 단백질 분리 및 웨스턴 블로팅 (Western blotting)
약 150 mM NaCl, 약 1% NP-40, 약 50mM Tris pH 8.0, 약 0.2% SDS, 및 약 5 mM NaF를 포함하는 LIPA 용해 완충액과 추가 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (Roche, Madison, WI, USA)을 사용하여 1차 배양된 연골세포에서 전체 단백질을 추출하였다. 각 신호는 SuperSignal West Dura 키트 (Thermo Scientific, Waltham, USA)에 의해 시각화되었다. 전체 세포 외 신호 조절 키나제 (ERK)를 로딩 대조군으로 사용 하였다. 그 후 SDS-PAGE로 총 단백질을 분리하고 웨스턴 블로팅 분석을 수행하였다. 하기와 같은 항체가 사용되었다:
goat anti-COX-2 (sc-1745; Santa Cruz), mouse anti-Erk1/2 (610408; Becton Dickinson, NJ, USA), mouse anti-IκB (9242; Cell Signaling Technology), mouse anti-p65 (8242; Cell Signaling Technology), mouse anti-Pp65, 및 (3033; Cell Signaling Technology).
밀도 분석 (AlphaEase FC 4.0; Alpha Innotech)을 사용하여 관련 밴드의 강도를 정량화하였다.
7. PGE
2
및 콜라게나제의 분석 및 리포터 유전자 분석
PGE2 생산은 PGE2 Immunoassay Kit (R & D System, Minneapolis, Minnesota, USA)를 사용하여 평가되었다. 마우스의 primary 관절 연골세포를 96-웰 플레이트 (약 2 x 104 cells/well)에 시딩하였다. 시잔드롤 A 및 IL-1β (약 1 ng/mL)로 처리된 마우스의 pirmary 연골세포 내 및 분비된 PGE2의 수준은 총 세포 용해물에서 측정되었다. EnzCheck Gelatinase / Collagenase Assay 키트 (Molecular Probes, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 시잔드롤 A 및 IL-1β (약 1 ng/mL)가 처리된 컨디셔닝된 배지에서 배양된 관절 연골세포의 총 콜라게나제 활성을 측정하였다. 콜라게나제 활성은 제조업체의 프로토콜에 따라 Ex/Em = 490/530 nm에서 VICTOR X3 마이크로 플레이트 판독기 (PerkinElmer, Waltham, MA, USA)로 정량화되었다. NF-κB 리포터 유전자 구조는 LipofectAMINE Plus (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 통해 마우스 관절 연골세포로 형질 감염되었다. 완전 배지 (complete medium)에서 약 24시간 동안 형질 감염된 세포를 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석 키트 (Promega, Madison, WI, USA)로 평가한 다음 β-갈락토시다제 (β-galactosidase) 활성으로 정규화하였다.
8. 퇴행성관절염 (osteoarthritis: OA) 유도 마우스 및 경구 투여
공지된 기술에 따라 약 10 주령의 마우스에 대하여 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술을 수행하여 OA를 유도하였다. Sham-operated 마우스를 대조군으로 사용하였다. DMM 수술 약 4주 후, 마우스에게 약 6주 동안 시잔드롤 A (약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg)을 경구 투여하였다. 시잔드롤 A는 약 90% 1X PBS (CBP007B; LPS), 약 5% DMSO (D2650-5X5ML; Sigma), 약 5% tween 80 (9005-65-6; Sigma)에 용해된 상태로 투여되었다. 1X PBS만을 투여한 그룹을 비교군으로 사용하였다.
9. 조직학적 분석
DMM surged 마우스에서 얻어진 마우스 연골 샘플을 약 4% 파라-포름알데히드 (para-formaldehyde)에 고정하고, 약 2주 동안 약 0.5 mol/L EDTA (pH 8.0)에서 탈수하여 석회질을 제거하였다. 석회질이 제거된 연골 샘플을 파라핀에 포매한 후 파라핀 블록을 약 50 μm 간격으로 연속적으로 절단한 다음, 약 5 μm의 두께로 절단하였다. 절편화된 샘플은 유리 슬라이드에 고정되었고, 파라핀 및 자일렌이 없는 다양한 등급의 에탄올로 수화되었다. 연골 파괴는 Safranin O 염색으로 측정하였고, OARSI (Osteoarthritis Research Association International) 등급 시스템을 사용하여 점수를 매겼다.
10. 통계
적어도 5번 독립적으로 반복 실험 후 데이터 값을 평균±SEM으로 표시하였다. Dunnett's multiple post-analysis comparison test를 사용하는 One-way ANOVA 분석 또는 Bonferroni post-test를 사용하는 one-way ANOVA 분석을 데이터 분석에 사용하였다. 통계 분석을 수행할 때 PRISM 5 소프트웨어를 사용하였고, P ≤ 0.05 일 때 유의성을 인식하였다 (*P < 0.05, **P < 0.01, 및 ***P < 0.001).
| Gene | Origin | Strand | Primer sequences | Size (bp) | annealing temperature (℃) |
| MMP3 | Mouse | S (sense) As (antisense) |
5'-CTGTGTGTGGTTGTGTGCTCATCCTAC-3' (서열번호 1) 5'-GGCAAATCCGGTGTATAATTCACAATC-3' (서열번호 2) |
350 | 58 |
| MMP13 | Mouse | S AS |
5'-TGATGGACCTTCTGGTCTTCTGGC-3' (서열번호 3) 5'-CATCCACATGGTTGGGAAGTTCTG-3' (서열번호 4) |
473 | 58 |
| COX2 | Mouse | S As |
5'-GGTCTGGTGCCTGGTCTGATGAT-3' (서열번호 5) 5'-GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3' (서열번호 6) |
724 | 64 |
| Gapdh | Mouse | S As |
5'-TCACTGCCACCCAGAAGAC-3' (서열번호 7) 5'-TGTAGGCCATGAGGTCCAC-3' (서열번호 8) |
450 | 58 |
실험예 1: 시잔드롤 A의 퇴행성관절염에 대한 효과 확인
1-1. 시잔드롤 A의 세포 독성 여부 확인
본 실험예에서는, 시잔드롤 A가 연골세포에 영향을 미치는지 확인하기 위해 lactate dehydrogenase-assay를 사용하여 세포 독성을 측정하였다. 구체적인, 실험 방법은 상기 참고예에 기재하였다.
도 1은 시잔드롤 A의 세포 독성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시잔드롤 A는 약 1200 μM 이하의 농도에서 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
1-2. 시잔드롤 A의 퇴행성관절염 관련 인자 억제 효과 확인
본 실험예에서는, 시잔드롤 A의 퇴행성관절염 (osteoarthritis: OA) 관련 인자에 대한 억제 효과를 확인하기 위하여, 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 MMP 및 COX2의 전사체 및 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하였다. 기존의 퇴행성관절염 치료제로서 사용되는 셀레콕시브 (Celecoxib)를 비교군으로서 사용하였다.
구체적으로, 연골세포에 전 염증성 사이토킨인 IL-1β (Interleukin 1 beta) (약 1 ng/mL) 및 시잔드롤 A (약 0 내지 1000 μM) 또는 셀레콕시브 (약 50 μM)를 처리하고 약 24시간 후, 연골세포에서의 MMP3 (Matrix metalloproteinase 3), MMP13 (Matrix metalloproteinase 13), 및 COX2 (Cyclooxygenase 2)의 발현 수준을 RT-PCR 및 qRT-PCR을 통해 측정하였다. 연골세포에 전 염증성 사이토킨인 IL-1β (약 1 ng/mL)만을 처리한 실험군을 비교군으로서 사용하였다. 또한, 상기 연골세포에서의 콜라게나제 (collagenase) 및 PGE2 (Prostaglandin E2)의 활성 또는 발현 수준을 측정하였다. 구체적인, 실험 방법은 상기 참고예에 기재하였다.
도 2는 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 MMP3, MMP13, 및 COX2의 전사체의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B); 및 콜라게나제의 활성 수준 및 PGE2 의 발현 수준을 측정한 결과를 나타내는 그래프 (C)이다.
그 결과, 도 2A 및 2B에 나타낸 바와 같이, 전 염증성 사이토킨인, IL-1β를 연골세포에 처리하면 MMP3, MMP13, 및 COX2와 같은 이화 작용 요소 (catabolic factor)의 발현이 증가하게 되고, IL-1β와 함께 시잔드롤 A를 처리하면 시잔드롤 A의 용량 의존적으로 MMP3, MMP13, 및 COX2의 발현이 감소함을 확인하였다.
또한, 도 2C에 나타낸 바와 같이, 시잔드롤 A의 용량 의존적으로 연골세포에서의 콜라게나제의 활성 및 PGE2의 발현이 감소됨을 확인하였다.
더하여, 시잔드롤 A를 약 800 내지 1000 μM의 농도로 연골세포에 처리하는 경우, MMP 및 COX2의 전사체 발현 감소 효과, 및 콜라게나제 및 PGE2의 활성 또는 발현 감소 효과가 가장 뛰어나고, 구체적으로는, 시잔드롤 A는 약 800 내지 1000 μM의 농도에서 기존의 퇴행성관절염 치료제로서 사용되는 셀레콕시브 대비 더욱 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 실험예의 결과는, COX2의 발현이 증가하게 되면 PGE2가 증가하여 염증 반응을 일으키고, 염증 반응이 증가할수록 MMP의 발현이 증가되고 콜라게나제의 활성이 증가되어 연골 파괴가 촉진되는 것으로 알려져 있는 바, 시잔드롤 A는 상기와 같은 염증 반응 또는 연골 파괴에 관여하는 인자의 발현 또는 활성을 억제함으로써, 퇴행성관절염을 치료하는 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다.
1-3. 시잔드롤 A의 퇴행성관절염 관련 NF-κB 신호 전달 억제 효과 확인
퇴행성관절염은 특정 신호 경로를 통한 염증이나 연골의 분해에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 구체적으로, 연골세포가 IL-1β와 같은 전 염증성 사이토킨에 노출되면 IκB의 분해 및 p65의 인산화에 의한 활성화 등을 통하여 NF-κB 세포 신호 전달이 활성화되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 실험예에서는, 시잔드롤 A의 퇴행성관절염과 관련된 NF-κB 신호 전달에 대한 억제 효과를 확인하기 위하여, IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화에 의한 활성화 수준을 측정하였다. 기존의 퇴행성관절염 치료제로서 사용되는 셀레콕시브를 비교군으로서 사용하였다.
구체적으로, 전 염증성 사이토킨인 IL-1β (약 1 ng/mL)로 처리된 연골세포를 수집하여 웨스턴 블롯팅을 통해 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화 수준을 측정하였다. 또한, 시잔드롤 A (약 0 내지 1000 μM) 또는 셀레콕시브 (약 50 μM)로 처리된 연골세포를 약 24시간 동안 배양한 후, IL-1β (약 1 ng/mL)를 추가로 처리하여 약 15분 동안 배양하였다. 배양 후 연골세포를 수집하여 웨스턴 블롯팅 및 밀도 측정 (densitometry)을 통해 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화 수준을 측정하였다. 구체적인, 실험 방법은 상기 참고예에 기재하였다.
도 3은 IL-1β 및 시잔드롤 A가 처리된 연골세포에서의 IκB의 분해 수준 및 p65의 인산화에 의한 활성화 수준을 측정한 결과를 나타내는 이미지 (A) 및 그래프 (B)이다.
그 결과, 도 3A에 나타낸 바와 같이, 전 염증성 사이토킨인, IL-1β를 연골세포에 처리하면 IκB의 분해가 증가되고, p65가 인산화되어 활성화됨을 확인하였다. 그러나, 시잔드롤 A의 처리 농도가 증가함에 따라, 연골세포에서의 IκB의 분해 및 p65의 인산화가 억제됨을 확인하였다.
더하여, 시잔드롤 A를 약 800 내지 1000 μM의 농도로 연골세포에 처리하는 경우, 연골세포에서의 IκB의 분해 및 p65의 인산화의 억제 효과가 가장 뛰어나고, 구체적으로는, 시잔드롤 A는 약 800 내지 1000 μM의 농도에서 기존의 퇴행성관절염 치료제로서 사용되는 셀레콕시브 대비 더욱 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 실험예의 결과는, 시잔드롤 A는 연골세포에서 IκB의 분해를 억제시키고, P65의 인산화에 의한 활성화를 감소시켜, NF-κB 신호 전달을 억제함으로써, 염증 반응을 완화하여 퇴행성관절염을 치료하는 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다.
1-4. 시잔드롤 A의 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴 억제 효과 확인
본 실험예에서는, 시잔드롤 A의 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴 억제 효과를 확인하기 위하여, 도 4에 나타낸 바와 같이 마우스 모델 실험을 수행하였다.
도 4는 시잔드롤 A의 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴 억제 효과를 확인하기 위한 마우스 모델 실험 과정을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
구체적으로, 마우스에 대하여 DMM 수술 또는 sham-operated 수술을 수행하고, 수술 후 약 4주 후부터 약 6주 동안 매일 각 마우스에 시잔드롤 A (약 5, 10, 또는 50 mg/kg)를 투여하였을 때, 각 마우스에서의 연골 파괴 정도 (Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 등급, 골극 (osteophyte) 형성 정도, 및 연골 하골 (subchondral bone) 두께를 측정하였다. 시잔드롤 A 대신에 PBS가 투여된 마우스 모델 실험군을 비교군으로서 사용하였다. 구체적인, 실험 방법은 상기 참고예에 기재하였다.
도 5는 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술 또는 sham-operated 수술이 수행된 마우스에 시잔드롤 A를 투여하여 연골 파괴 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다 (Safranin O 염색 이미지 (A); Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 등급 결과 그래프 (B); 골극 (osteophyte) 형성 정도 측정 결과 그래프 (C); 및 연골 하골 (subchondral bone) 두께 측정 결과 그래프 (D)).
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, sham-operated 수술을 수행한 마우스에서는, 시잔드롤 A 투여 농도에 따른 효과 차이가 나타나지 않은 반면, DMM 수술을 수행한 마우스에서는, 시잔드롤 A 투여 용량 의존적으로 연골 파괴 정도가 감소함을 확인하였다. 구체적으로, DMM 수술을 수행한 마우스에서는, 시잔드롤 A 투여 용량 의존적으로 염증성 자극 등에 의해 골 변연부에 신생하는 골성융기인 골극의 형성이 감소하고, 골관절염 (퇴행성관절염)에서 관절 손상을 일으키는 핵심 요소인 연골 하골의 두께가 감소하며, 궁극적으로 골관절염 등급이 감소함을 확인하였다.
본 실험예를 통해, 시잔드롤 A는 Destabilization of the Medial Meniscus (DMM) 수술에 의해 유도되는 연골 파괴를 현저히 억제할 수 있고, 이로 인해, 퇴행성관절염을 치료하는 효과를 발휘할 수 있음을 확인하였다.
상기 실험예를 통해, 시잔드롤 A는 퇴행성관절염에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
도 6은 시잔드롤 A가 퇴행성관절염 치료 효과를 나타내는 작용 메커니즘을 개략적으로 나타내는 모식도이다.
구체적으로, 도 6에 나타낸 바와 같이, 시잔드롤 A는 NF-κB 신호 전달 관련 인자의 분해를 억제시키거나, 인산화에 의한 활성화를 억제함으로써, NF-κB 신호 전달을 억제하여 염증 반응을 완화시킬 수 있음을 확인하였다. 또한, 이로 인해, MMP 및 COX2 유전자, 콜라게나제, 및 PGE2와 같은 염증 반응 또는 연골 파괴에 관여하는 인자의 발현 또는 활성을 감소시켜 연골 파괴를 억제할 수 있음을 확인하였다. 그 결과, 시잔드롤 A는 연골 파괴를 억제, 골극 또는 연골 하골의 형성을 억제하는 등 골관절염을 현저히 완화시킬 수 있는 효과를 발휘함을 확인하였다. 이러한 결과는, 시잔드롤 A가 퇴행성관절염을 치료하기 위한 치료제로서 활용될 수 있음을 의미한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> KOREA INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY
<120> Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of
osteoarthritis comprising schisandrol A, a derivative thereof, or
a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active
ingredient
<130> PN138183
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP3 Primer - S
<400> 1
ctgtgtgtgg ttgtgtgctc atcctac 27
<210> 2
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP3 Primer - AS
<400> 2
ggcaaatccg gtgtataatt cacaatc 27
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP13 Primer - S
<400> 3
tgatggacct tctggtcttc tggc 24
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP13 Primer - AS
<400> 4
catccacatg gttgggaagt tctg 24
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX2 Primer - S
<400> 5
ggtctggtgc ctggtctgat gat 23
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX2 Primer - AS
<400> 6
gtcctttcaa ggagaatggt gc 22
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gapdh Primer - S
<400> 7
tcactgccac ccagaagac 19
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gapdh Primer - AS
<400> 8
tgtaggccat gaggtccac 19
Claims (8)
- 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염 (osteoarthritis)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 시잔드롤 A는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물인 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것인, 약제학적 조성물:
1) 기질금속단백질분해효소3 (Matrix metalloproteinase 3: MMP3), 기질금속단백질분해효소13 (Matrix metalloproteinase 13: MMP13), 또는 시클로옥시게나제2 (Cyclooxygenase 2: COX2)의 발현 감소;
2) 콜라게나제 (collagenase) 또는 프로스타글란딘 E2 (Prostaglandin E2: PGE2)의 활성 또는 발현 감소; 및
3) NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 신호 전달 억제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 항염증 효과, 연골 파괴 억제 효과, 골극 (osteophyte) 형성 억제 효과, 또는 연골 하골 (subchondral bone) 형성 억제 효과를 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 상기 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대해서 0.0001 내지 99 중량％로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 시잔드롤 A는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물인 것인, 식품 조성물:
[화학식 I]
.
- 시잔드롤 A, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성관절염을 예방 또는 치료하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210043513A KR20220137433A (ko) | 2021-04-02 | 2021-04-02 | 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210043513A KR20220137433A (ko) | 2021-04-02 | 2021-04-02 | 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220137433A true KR20220137433A (ko) | 2022-10-12 |
Family
ID=83597764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210043513A KR20220137433A (ko) | 2021-04-02 | 2021-04-02 | 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220137433A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024085558A1 (ko) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 주식회사 카이팜 | 브리부딘을 유효성분으로 포함하는 오스카 유도 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2024085557A1 (ko) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 주식회사 카이팜 | 아데포비어를 유효성분으로 포함하는 오스카 유도 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-04-02 KR KR1020210043513A patent/KR20220137433A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024085558A1 (ko) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 주식회사 카이팜 | 브리부딘을 유효성분으로 포함하는 오스카 유도 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2024085557A1 (ko) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 주식회사 카이팜 | 아데포비어를 유효성분으로 포함하는 오스카 유도 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101944985B1 (ko) | 지초 추출물을 유효성분으로 포함하는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 조성물, 근력 약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 운동수행 능력 향상용 건강기능식품 조성물 | |
| US11931324B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of osteoarthritis comprising obtusifolin, derivative thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient | |
| US20150231162A1 (en) | Fructose absorption inhibitor | |
| JP6696056B1 (ja) | シアリルラクトースまたはその塩を有効成分として含む退行性関節炎の予防用または治療用の組成物 | |
| KR101773066B1 (ko) | 3'-시알릴락토오스 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20220137433A (ko) | 시잔드롤 A (schisandrol A), 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR101773067B1 (ko) | 6'-시알릴락토오스 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102210158B1 (ko) | 엉겅퀴 및 우슬로 이루어진 혼합물을 함유하는 관절염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101899555B1 (ko) | 노각나무 추출물 및 옻나무 추출물을 함유하는 관절염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101913828B1 (ko) | 지초 추출물을 유효성분으로 포함하는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 조성물, 근력 약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 운동수행 능력 향상용 건강기능식품 조성물 | |
| KR20190070844A (ko) | 마늘 추출 분획물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육관련 질환 치료 및 예방용 조성물 | |
| KR102039299B1 (ko) | 시클레소나이드를 포함하는, 유방암 줄기세포 성장 억제용 조성물 | |
| KR101249930B1 (ko) | 마가목 및 현지초 추출물을 포함하는 파골세포 분화 억제용 또는 연골세포 분화 촉진용 조성물(ｓｇ-ⅱ) | |
| KR101901410B1 (ko) | 5,6-디하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102599530B1 (ko) | 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중감소용 조성물 | |
| KR101996184B1 (ko) | 마늘 추출 분획물을 유효성분으로 함유하는 항암보조 치료제 | |
| KR101785970B1 (ko) | 올레산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 근육손실 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101965699B1 (ko) | 마늘 추출 분획물을 유효성분으로 함유하는 근육관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20230110176A (ko) | 섬피나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염 및 관절통증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240096395A (ko) | 개꼬시래기 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면장애 또는 불면증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20220164413A (ko) | Ｃｄｋ１７발현 또는 활성 억제제를 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230040270A (ko) | 벼룩나물 추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230161338A (ko) | 조팝나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염 및 관절통증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP2016179948A (ja) | 軟骨組織炎症抑制組成物 | |
| JP2016179947A (ja) | 軟骨組織炎症抑制組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |