KR102367947B1 - 에제티미브를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
에제티미브를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능성 식품 조성물에 관한 것으로, Th17 세포 분화 조건 하에서도 Treg 세포 활성을 유도할 수 있어 효과적으로 면역질환 또는 염증성질환을 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 에제티미브를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 면역과민반응으로 인한 질환이 증가하고 있지만, 이러한 질환들의 발생에 대한 근본적인 원인 규명이 충분히 이루어지지 않은 상태이다. 현재 과도한 면역반응에 의한 질환의 치료방법으로는 면역억제제를 단독 또는 병용 투여함으로써 상기 질환에 의해 야기되는 각종 증상을 완화 내지 감소시키는 것이다.
면역억제제란 항원의 작용에 대하여 숙주가 항체를 만드는 능력(체액성 면역반응) 또는 세포성 면역반응을 일으키는 능력을 저하시키거나 차단하기 위해 사용되는 다양한 물질들을 말한다. 이러한 면역억제제는 장기이식분야 뿐만 아니라 루푸스, 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역질환과, 아토피, 알러지 등의 피부과민 반응에도 유용하게 사용될 수 있다. 우수한 면역억제제는 면역반응의 불균형을 조절할 수 있어야 하고, 인체에 대한 안전성이 확보되어야 하며, 장기간 치료시에 질환의 재발 발생 빈도가 낮아야 한다.
현재 사용되고 있는 면역억제제로는 사이클로스포린 A와 FK506 등이 있는데, 이들은 복잡한 화학구조를 가진 천연물 유래의 화합물로서 원료 수급의 측면에서 고비용이 드는 문제점이 있어 비경제적이고, 장기투여로 인해 각종 부작용이 야기될 수 있다는 위험성을 내포하고 있다. 따라서 낮은 독성 및 면역관용 유도와 함께 경제적인 생산이 가능한 새로운 면역억제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
한편, 각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과 활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다.
따라서 면역질환의 대부분은 이러한 두 가지 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg)의 존재가 알려지면서 이를 이용한 면역질환의 치료에 대한 연구가 대두되고 있는데, Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하고자 하는 연구들이 많이 진행되고 있다.
또한, Treg 세포 이 외에 T 세포의 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만, Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.
Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 한 자가면역질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다.
현재 사용되고 있는 면역질환치료제로는 T 세포에서의 신호변환 경로를 차단하는 면역 억제제가 가장 많이 사용되고 있는데, 이러한 면역억제제들은 독성, 감염, 임파종, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.
또한, T 세포의 활성화를 억제하는 방법을 통해 면역질환을 치료하는 방법 이외에도 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인의 양을 조절하는 치료법 및 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인을 표적으로 하는 항체를 이용한 치료법이 개발 중에 있다. 그러나 이러한 방법은 실제적으로 임상실험을 거쳐 환자들에게 적용하기까지 많은 시간이 소요되어야 하고, 항체를 이용하는 방법은 항체 제작 과정에서 너무 많은 비용이 든다는 문제점이 있다.
따라서 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 면역질환 치료제 및 치료방법의 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 것으로, Th17 세포 분화 조건 하에서도 Treg 세포 활성을 유도할 수 있어 효과적으로 면역질환 또는 염증성질환을 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 에제티미브에 의한 조절 T 세포 발현 조절 효과를 평가한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 관절염 억제 평가 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 포도막염 억제 효과를 평가한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 조직 파괴 억제 효과를 평가한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 내 염증성 사이토카인 IL-1 beta의 활성 억제 효과를 평가한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 내 염증성 사이토카인 IL-17의 활성 억제 효과를 평가한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 척추 협착 감소 평가 결과를 나타낸 X ray 촬영 이미지이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 척추 조직의 파괴 억제 효과를 평가하기 위한 염색 결과 이미지이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 염증성 장질환에서의 에제티미브에 의한 효과를 평가한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 정상인 PBMC에서 에제티미브에 의한 염증성 사이토카인 활성 조절 효과를 평가한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 염증 환자 PBMC에서 에제티미브에 의한 염증성 사이토카인 활성 조절 효과를 평가한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 에제티미브와 메트포민 조합에 의한 강직성 척추염의 완화 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 관절염 억제 평가 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 포도막염 억제 효과를 평가한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 조직 파괴 억제 효과를 평가한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 내 염증성 사이토카인 IL-1 beta의 활성 억제 효과를 평가한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 소장 내 염증성 사이토카인 IL-17의 활성 억제 효과를 평가한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 척추 협착 감소 평가 결과를 나타낸 X ray 촬영 이미지이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 강직성 척추염 모델에서의 에제티미브에 의한 척추 조직의 파괴 억제 효과를 평가하기 위한 염색 결과 이미지이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 염증성 장질환에서의 에제티미브에 의한 효과를 평가한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 정상인 PBMC에서 에제티미브에 의한 염증성 사이토카인 활성 조절 효과를 평가한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 염증 환자 PBMC에서 에제티미브에 의한 염증성 사이토카인 활성 조절 효과를 평가한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 에제티미브와 메트포민 조합에 의한 강직성 척추염의 완화 효과를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 에제티미브(Ezetimibe)는 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 억제시키는 지질저하제로서 주로 사용되어 왔으며, 하기 구조를 갖는다.
상기 에제티미브는 Th17 세포 분화 조건 하에서 Treg 세포 활성을 유도할 수 있어, 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료에 효과적이며, 예를 들어, 강직성 척추염, 포도막염, 건선, 다발성 경화증, 결막염, 죽상경화증 , 크론병, 류마티스 관절염, 골 관절염, 베체트병, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 악성빈혈, 공피증, 미토콘드리아 관련 증후군 및 염증성 장질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 에제티미브는 0.1~1000mg/kg/day의 처리량으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1~100mg/kg/day의 처리량을 포함하고, 더욱 바람직하게는 0.1~10mg/kg/day의 처리량을 포함하나, 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료를 위한 목적을 달성하기 위해서라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 조성물은 에제티미브에 메트포민을 더 포함하여 병용처리 할 수 있다.
상기 0.5~5000mg/day/의 처리량으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.5~500mg/kg/day의 처리량을 포함하고, 더욱 바람직하게는 0.5~50mg/kg/day의 처리량을 포함하나, 에제티미브와 메트포민의 병용 처리에 의한 면역질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 목적을 달성하기 위해서라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 류마티스 관절염, 이식 거부 질환 등과 같은 면역질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴;
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함;
(3) 면역질환을 경감시킴;
(4) 면역질환의 재발을 예방함; 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명의 약학 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 유효성분인 에제티미브를 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 에제티미브 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 에제티미브를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 에제티미브를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 에제티미브를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 에제티미브와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 에제티미브와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : Th17 세포 분화 조건에서 에제티미브의 Treg 발현 효력 평가
정상 마우스 (C57BL/6, 7주령) 비장으로부터 T 세포를 분리한 후, 분리된 T 세포에 Th17 세포 분화 조건을 주어 Th17 세포의 분화를 유도하였다. 분화 조건은, anti CD3 (0.5ug/ml), anti CD28 (2ug/ml), anti IL-4 (2ug/ml), anti IFNr (2ug/ml), recombinant IL-6 (20ng/ml), recombinant TGFbeta (2ng/ml)를 각각 처리하여 Th17 세포를 분화시켰다. Th17 세포 분화 조건, 에제티미브를 1uM, 5uM, 10uM의 농도로 처리하고 3일 동안 자극시킨 후 Th17 세포 분화 조건하에서도 ezitimibe이 Treg 세포 활성유도하는지 유세포로 Foxp3 Treg 세포를 분석하고 그 결과를 도 1에 나타냈다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, Foxp3를 발현하는 조절 T 세포의 발현이 증가함을 확인할 수 있었다.
실시예 2 : 에제티미브에 의한 강직성 척추염 조절 효과 평가
강직성 척추염 동물 모델의 제조
ZAP70 mutant된 마우스인 SKG에 curdlan을 150mg/kg 경구투여하고 300mg/kg 복강투여하여 강직 척추염 질환을 유발하였다. 질환 유발 1주일 후부터 10mg/kg의 에제티미브를 매일 경구 투여하였다.
관절염 조절 평가
상기와 같이 에제티미브를 투여한 후 매주 2회 관절염 발병 평가와 척추 이상 등의 육안 평가를 진행하였다. 그 결과 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 에제티미브 투여에 의해서 관절염이 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다.
포도막염 조절 효과 평가
강직성 척추염 유발 6주차에 각 군의 포도막염 발생과 눈 조직 내의 염증세포의 침윤을 H&E 염색을 통해서 비교 분석하였다(조직 파라핀 블록). 그 결과, 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 에제티미브 투여에 의해 포도막염 발생이 억제되었으며(눈꺼풀 붓기 및 충혈의 감소), Choroid, Cornea, Iris&ciliary 부위의 염증세포의 침윤과 염증이 억제됨을 확인할 수 있었다.
소장 파괴 억제 조절 효과 평가
강직성 척추염 유발 6주차에 각 마우스군의 소장을 파라핀 블럭화하여 H&E 염색을 통해서 조직 파괴정도를 분석하였다(조직 파라핀 블록). 그 결과, 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 대조군인 강직 척추염군에서는 장조직 파괴와 염증 세포의 침윤을 관찰할 수 있었으나, 에제티미브 처리 군에서의 장조직 파괴 및 염증세포, 이상 조직 형성이 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다. 따라서, 에제티미브가염증성 장질환도 억제할 수 있음을 알 수 있다.
소장내 염증성 사이토카인 활성 억제 효력
강직성 척추염 유발 6주차에 각 마우스군의 소장을 파라핀 블럭화하여 IHE 염색을 통해서 염증성 사이토카인 IL-1beta 및 Il-17을 염색하였다(조직 파라핀 블록). 그 결과, 도 5 및 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 장 조직 내의 염증성 사이토카인인 IL-1beta 및 IL-17의 활성이 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다.
척추 협착 감소 효과 평가
강직성 척추염 유발 12주차에 마우스를 희생시킨 후 척추조직을 포르말린 고정하여 xray 촬영하여 척추 협착 정도와 휘어짐 정도를 분석하였다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 에제티미브 투여에 의해서 협착 정도와 휘어있는 각도가 질환군 대비 현저히 개선됨을 확인할 수 있었다.
척추 조직 파괴 억제 효과 평가
강직성 척추염 유발 12주차에 각군의 척추 조직을 파라핀 블럭화하여 H&E 염색을 통해서 조직 파괴 정도를 분석하였다(조직 파라핀 블록). 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 대조군인 강직성 척추염 군의 척추 파괴와 염증 세포의 침윤이 관찰된 반면, 에제티미브 처리 군에서는 척추 및 디스크 파괴, 염증세포, 이상 조직 형성이 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다. 따라서 에제티미브가 척추의 손상을 억제 할 수 있음을 확인하였다.
실시예 3 : 염증성 장질환 조절 효과
정상 C57BL/6 마우스에 3% DSS water를 먹여 염증서 장질환을 유발시킨 후, 에제티미브 600 mg/kg를 경구 투여하여 질환 제어 효력을 평가하였다. 그 결과, 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 에제티미브가 염증성 장질환을 제어할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4: PBMC에서 에제티미브에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과
정상인 및 염증 환자의 PBMC(peripheral blood mononuclear cell를 분리 한 후 에제미티브를 전처리(5 uM 및 20 uM)하고 2시간 후 aCD3 1ug/ml으로 자극하여 3일 동안 배양하였다. 그런 다음, 염증성 사이토카인인 IL-17, IFN-r의 발현 확인을 위하여 ELISA 진행하고 그 결과를 도 10 및 도 11에 나타냈다. 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 정상인의 PBMC에서 에제티미브 농도 의존적으로 염증성 사이토카인의 발현이 억제되었다. 도 11은 염증 환자의 PBMC에서의 결과를 나타낸 것으로, 에제티미브 농도 의존적으로 염증성 사이토카인의 발현이 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 에제티미브 및 메트포민의 복합 투여에 의한 강직성 척추염 완효 효과 평가
ZAP70 mutant된 마우스인 SKG에 curdlan을 150mg/kg 경구투여하고 300mg/kg 복강투여하여 강직 척추염 질환을 유발하였다. 에제티미브는 질환 유발 1주일 후부터 10mg/kg의 에제티미브 매일 경구 투여하고, 메트포민은 50mg/kg의 농도로 함께 매일 경구 투여하였다. 약물 투여 후 매주 2회 관절염 발병 평가와 척추 이상 등의 육안 평가를 진행하였다. 도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 에제티미브 단독 투여 및 에제티미브와 메트포민의 복합 투여에서 질환이 억제됨을 확인할 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 강직성 척추염 및 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 에제티미브는 Th17 세포 분화 조건 하에서 Treg 세포 활성을 유도하는 것인 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 에제티미브는 0.1~1000mg/kg/day의 처리량으로 포함되는 것인 조성물. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 메트포민을 추가하여 포함하는 조성물. - 제 5 항에 있어서,
상기 메트포민은 0.5~5000mg/kg/day의 처리량으로 포함되는 조성물. - 에제티미브(Ezetimibe)를 유효성분으로 포함하는 강직성 척추염 및 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 조성물은 메트포민을 추가하여 포함하는 조성물.
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| KR101501375B1 (ko) * | 2012-09-21 | 2015-03-10 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |