KR20050073440A - 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법 - Google Patents

이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050073440A
KR20050073440A KR1020057001664A KR20057001664A KR20050073440A KR 20050073440 A KR20050073440 A KR 20050073440A KR 1020057001664 A KR1020057001664 A KR 1020057001664A KR 20057001664 A KR20057001664 A KR 20057001664A KR 20050073440 A KR20050073440 A KR 20050073440A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cholesterol
azetidinone
group
tumors
tumor
Prior art date
Application number
KR1020057001664A
Other languages
English (en)
Inventor
칼 피 샤프너
케이트 알 솔로몬
마이클 알 프리먼
Original Assignee
카리키온 아이엔씨.
칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카리키온 아이엔씨., 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 filed Critical 카리키온 아이엔씨.
Priority to KR1020057001664A priority Critical patent/KR20050073440A/ko
Publication of KR20050073440A publication Critical patent/KR20050073440A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하기로는 이제티마이브(SCH 58235) 및/또는 그의 페놀릭 글루쿠로나이드, 또는 최소한 하나의 이제티마이브 아날로그, 예를 들면 SCH 48461 및 SCH 58053의 치료학적으로 유효한 양을 콜레스테롤관련 종양이 발달할 위험이 있는 환자 또는 이미 콜레스테롤관련 종양을 경험한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤관련 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 최소한 하나의 다른 항암제를 추가로 포함하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 이제티마이브의 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 용기, 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물의 투여를 위한 사용 설명서, 및 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제 바람직하기로는 이제티마이브 또는 그의 페놀릭 글루쿠로나이드의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 조성물로 구성되는 제품을 제공한다.

Description

이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성 종양의 치료방법{Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors}
본 발명은 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제의 투여에 의한 콜레스테롤관련 종양의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 특히, 전립선 조직, 유방 조직, 자궁 조직, 및 결장 조직의 비대는, 예를 들어 이제티마이브(ezetimibe), 또는 그 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide)의 치료학적인 유효량을 경구투여함으로써 조절할 수 있다. 이제티마이브(ezetimibe), 및/또는 콜레스테롤의 흡수를 조절하는데 효과적인 적어도 하나 이상의 그 유도체, 및 스테로이드성 안티안드로젠(steroidal antiandrogen), 비스테로이드성 안티안드로젠(non steroidal antiandrogen), 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 결합형 에스트로젠(conjugated estrogen), 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM), 탁산(taxane), LHRH 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 다른 항암제의 혼합물이 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료를 위하여 제공된다.
이제까지 인간 및 실험동물의 간 그리고 장관(intestinal tract)에서의 콜레스테롤 대사는 광범위하게 연구되어 왔으나, 남성의 전립선 및 여성의 유선(mammary gland)에서의 콜레스테롤 대사는 그것의 정상적인 상태 및 병적인 상태 둘 다에서 거의 연구된 바가 없다. 상기 선들(glands)의 양성 및 악성 종양에 대한 병인 그리고 그 진행과정은 여전히 커다란 미스테리로 남아있다. 콜레스테롤의 풍부한 섭취는 다양한 인간의 암질병과 중요한 역학적 관계를 갖는다. 특히, 전립선암, 유선암 및 결장암은 동물 유래의 지방 섭취를 포함하는 고지방 “서양식” 식이(high-fat "western" diets)와 연관되어 왔다(Kolonel, et al., 1999, J. NatI. Cancer Inst., 91:414-428; Willett, 1989, Nature, 338:389-394). 그러나, 이러한 암들이 시작되고 진행되는, 상기의 식이지방(dietary fat)과 관련된 기작에 대해서는 아직까지 이해가 부족하다.
폴리엔 마크로리드계 항생제(polyene macrolides), 그 중에서도 특히 방향성 헵타엔 마크로리드계 항생제(aromatic heptaene macrolide)인 칸디시딘(candicidin)은 몇몇 나라에서 수년 동안 인간의 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia; BPH)의 임상치료에 사용되어 왔다. 그 외에도 위장관(gastrointestinal tract)에서 콜레스테롤의 흡수 및 재흡수를 억제하는 다양한 종류의 콜레스테롤 감소 약제들(hypocholesterolemic drugs)이 상기와 동일한 인간의 전립선 질환(prostate disease)을 치료하기 위해 사용되어 왔다. Schaffner 등은 칸디시딘(candicidin) 및 다른 폴리엔 마크로리드계 항생제(polyene macrolides)에 대한 임상연구 결과를 보고한 바 있다(Schaffner, 1983, in:"Benign Prostatic Hypertrophy", Frank Hinman, Jr. ed. Springer-Velag, New York, pp.280-307). 장기간의 랫트를 이용한 연구에서, 칸디시딘(candicidin)은 이를 처리하지 않은 대조구에 비해 종양의 발병 및 진행을 억제하는 결과를 보여준 바 있다(Haditirto, 1974, Ph.D. Dissertation, Rutgers University). 콜레스테롤 흡수-재흡수의 또 다른 억제제는 Cholestyramine?? 및 Colestipol??과 같은 담즙산 격리 음이온교환수지(bile acid sequestering anionic exchange resins)를 포함한다. 이것들은 또한 동물 및 인간에서 전립선 질환(prostate disease)의 경과를 변형시킨 바 있다. Colestipol??은 햄스터에서 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy)을 억제하였다(Wang et al., 1976, Investigative Urol. 14:66-71). Cholestyramine??은 일부 전립선암 환자들에게 효과적인 것으로 나타났다(Addleman, 1972, N. England J. Med., 287:1047). 또한 콜레스테롤 감소 약제들(hypocholesterolemic drugs), 예를 들어 파이토스테롤(phytosterols), 베타-시토스테롤(beta-sitosterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)은 대량의 투여을 요구하는 “mass action effect”에 의한 콜레스테롤 흡수 및 재흡수의 억제능으로 유명하다. 대조 이중맹검시험(controlled double blind study)에서, 베타-시토스테롤(beta-sitosterol)은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌으며(Ebbinghaus et al., 1977, Z. Allg. Med., 53:1054-1058), 일찍이 유럽에서는 상기 약제의 인간에 대한 사용을 승인한 바 있다. 한편 파이토스테롤(phytosterols)은 전립선 질환 치료에 처방되는 다양한 생약들의 구성성분이다. 식물 추출물, 즉 톱야자(saw palmetto) 열매 추출물 및 피검 아프리카넘(Pygeum africanum)의 수피 추출물 또한 상당량의 베타-시토스테롤(beta-sitosterol)을 함유하는 타데난(Tadenan)으로 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명은 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 이제티마이브(ezetimibe), 그 유도체 중 하나, 또는 그것의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide)의 치료학적인 유효량을 콜레스테롤관련 종양의 발병 위험이 있거나 또는 이미 발병한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 전립선, 유방, 자궁 및 결장의 양성 종양 또는 악성 종양 중 하나로 구성되는 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료를 위하여 이제티마이브(ezetimibe)를 이용하는 방법에 관한 것이다.
더 나아가 본 발명은 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료를 위하여 이제티마이브, 및 스테로이드성 안티안드로젠(steroidal antiandrogen), 비스테로이드성 안티안드로젠(non-steroidal antiandrogen), 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 결합형 에스트로젠(conjugated estrogen), 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM), 탁산(taxane), LHRH 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 다른 항암제의 동시투여 방법 및 조성물에 관한 것이다.
더 나아가 본 발명은 표시 문구(indication labeling)를 포함하는 제품: 특히, 용기, 설명서 및 조성물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 이 때, 상기의 조성물은 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 이제티마이브(ezetimibe)의 치료학적인 유효량을 포함하며, 설명서는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물의 투여에 대한 내용이다.
별도의 표시가 없는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한 본 발명에서 언급된 모든 간행물 및 환자들에 대한 사항은 참고자료(reference) 부분에 표시하였다.
질병 상태의 콜레스테롤 조정
예를 들어, 에폭시콜레스테롤(epoxycholesterols)은 유사분열성(mitogenic), 돌연변이성, 발암성 및 세포독성 등의 특성을 갖게 하는데 기여한다. 예를 들어 남성의 전립선 및 여성의 유선에서 콜레스테롤의 산화 대사산물(oxidized metabolite)과 같은 에폭시콜레스테롤의 세포내 수준은 콜레스테롤 함량과 직접적으로 관련되어 있다. 특히, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에폭사이드{cholesterol epoxide(epoxycholesterol)}, 예를 들어 콜레스테롤 5β 및 6β-에폭사이드(cholesterol 5β and 6β-epoxide)를 포함하는 그것의 유도체는, 질병 진행과정, 특히 전립선, 유방, 자궁 및 결장 조직과 관련된 종양을 포함하는, 그러나 이에만 한정된 것은 아닌 양성 및/또는 악성 콜레스테롤관련 종양 또는 그 밖의 콜레스테롤관련 비정상적 또는 암적 세포 성장 또는 세포괴(cell-mass)와 관련이 있고 이를 매개한다. 또한 이러한 조직들에서 에폭시콜레스테롤은 양성 및 악성 질환의 마커로서의 역할을 한다.
전립선
예를 들어 인간 전립선 조직의 콜레스테롤 함량은 전립선 종양 발생량(appearance)의 2배가 된다(Swyer, 1942, Cancer Res., 2:372-375; Schaffner, C.P., et al., Cancer Detect. Prevent., 1980, vol.3, p143). 더 나아가, 조직 콜레스테롤 함량 및 에폭시콜레스테롤의 상당량이 인간 전립선 비대증 및 전립선 암 진단량의 2배인 병에 걸린 인간의 전립선 조직 및 분비물에서 콜레스테롤 에폭사이드가 발생(appearance)함이 보고된 바 있다(Sporer et al., 1982, Urology, 6:244-250).
유방 및 자궁
인간 여성의 유선에 대한 연구 결과 또한, 유두분비액(breast fluid aspirates)에서 콜레스테롤의 현저한 증가 및 여성 유선의 노화와 에폭시콜레스테롤(epoxycholesterol)의 동시 발생에 대해 보고하고 있다. 특히, 이소메트릭 에폭시콜레스테롤(isometric epoxycholesterol), 예를 들어 베타-에폭시코레스테롤(beta-epoxycholesterol)의 출현은 양성 및 악성 유방 종양과 상호 관련되어 있다(Petrakis, et al., 1981, Cancer Res., 41:2563-2565; Wrench et al., 1989, Cancer Res., 49:2168-2174). 또한 증가된 베타-에폭시콜레스테롤은 예를 들어 자궁암 환자의 혈장(plasma)에서도 탐지된다(Kucuk, et al., 1994, Can Epidemiol. Biomark. Prevention, 3:571-574). 에폭시콜레스테롤, 예를 들어 베타-에폭시콜레스테롤의 출현은 체액 및 체조직에서의 콜레스테롤의 증가와 직접적으로 관련되어 있다.
아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제
본 발명은 생체 내 콜레스테롤 수준의 감소 및 에폭시 콜레스테롤의 형성 그리고 양성 및 악성 종양의 발병과 진행을 감소시키기 위한, 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 이제티마이브 및 상기 물질의 글루쿠로나이드 및 상기 물질의 유도체의 조성물 및 그것의 이용방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 조성물 및 이용방법은 특히 전립선, 결장, 자궁, 또는 유방조직에 관련된 종양 -또는- 전립선암, 결장암, 유방암 또는 자궁암을 포함하는, 그러나 이에만 한정된 것은 아닌 양성 또는 악성 콜레스테롤관련 종양 또는 콜레스테롤관련 세포 생장 또는 세포괴(cholesterol-associated cell growth or cell-masses)의 예방 또는 조절 또는 치료를 위한 것이다. 방법들은 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료를 위하여 제공되는데, 이는 위장관에서 콜레스테롤의 흡수 및 재흡수를 억제하여 콜레스테롤관련 종양의 발병 및 진행을 억제함으로써 가능하다. 예를 들어, 본 발명에서 개시되는 이제티마이브 조성물(ezetimibe compositions)의 경구투여는, 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양, 예를 들어 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련한 종양들의 치료 및/또는 예방을 위하여 본 발명에서 제공하는 바람직한 구체예이다.
예를 들어, 경구 경로(oral route)에 의한 이제티마이브(ezetimibe)는 실험 동물에서 전립선 질환 및 다른 콜레스테롤관련 종양의 발병 및 진행에 커다란 영향을 미친다. BIO 87.20 수컷 시리안(Syrian) 햄스터는 연령-의존적(age-dependent)이고 유전에 관련된 방광 전립선 비대증(age-dependent and genetic related cystic prostatic hypertrophy)이 자발적으로 발병하는 근교계통(inbred line)으로 잘 알려져 있으며, 본 기술분야에서 인간의 전립선 질환에 대한 훌륭한 모델로서 인식되고 있다. 실시예 Ⅰ-Ⅲ을 보면, 경구 경로에 의한 이제티마이브는 BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터에서 방광 전립선 비대증의 발병을 억제하는 것으로 나타난다. 이제티마이브는 또한 상기의 동물 질환 모델에서 또 다른 콜레스테롤관련 종양 형성을 억제하는 것으로 나타난다. BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터에게 이제티마이브를 처리하면, 생후 6개월 초에 전립선 확대가 억제된다. 전립선 확대가 이미 진행 중인 BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터에게 이제티마이브를 처리하면, 생후 12개월 초에 전립선 크기 또는 부피가 감소한다. 이제티마이브의 투여량을 높이면, 즉 예를 들어 체중 1kg 당 1000㎍의 이제티마이브를 투여시키면, BIO 87.20 햄스터의 전립선 확대 억제 및 반전에 훨씬 더 커다란 영향을 주게 된다. 더 나아가, 이제티마이브로 처리된 BIO 87.20 햄스터의 전립선의 조직병리학적 실험 결과는, BIO 1.5 햄스터의 전립선 부위에서 보여진 것과 같이 좀 더 정상적인 조직구도를 보여준다. BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터는 생후 18개월째 또는 그 후에 몸 전체를 통해 종양이 발병하는 것으로 유명하다. 18개월째에, BIO 87.20 햄스터는 전립선 종양을 포함한 콜레스테롤관련 종양들이 발병한다. 예를 들어, 실시예 Ⅱ의 BIO 87.20 대조 동물은, 이제티마이브로 처리된 같은 연령대의 BIO 87.20 동물이 종양을 전혀 나타내지 않는데 반해, 실험의 끝부분쯤 몇가지 상이한 종류의 종양들을 보여준다.
전립선암은 미국에서 년당 30,000 내지 40,000의 남성 사망자를 발생케 하는 주요 원인 중 하나이다. 화학요법(chemotherapy)이 전립선암 치료에 별로 효과적이지 못했던데 반해, 다른 대안은 전립선 암세포 생존 경로, 특히 전립선암과 다른 암들에 있어서 중요한 세포 생존 기작으로 알려진 PI3 kinase/Akt/PTEN signaling axis를 목적으로 하여 왔다. 최근, 막 콜레스테롤(membrane cholesterol)이 세포 외부(cell exterior)에서 Akt1 세린-스레오닌 카이네이즈(Akt1 serine-threonine kinase)까지 생존 신호를 전달하는 기작의 중요한 구성요소임이 밝혀진 바 있다. 또한 최근에, 혈청 콜레스테롤의 증가가 생장을 촉진시키고, 세포자살 범위를 축소시키며, 쥐 전립선암 모델 내의 전립선 종양에서 Akt 활성화 수준을 증가시킴이 보고된 바 있다. 이러한 발견들은 콜레스테롤이 전립선암 세포의 세포자살 자극 저해능(the ability of prostate cancer cells to resist apopotic stimuli)에서 중요한 역할을 함을 시사한다. 전립선 암세포의 생존에 있어서 콜레스테롤의 역할은 매우 중요해서, 콜레스테롤에 결합하는 약제(polyene macrolides), 막으로부터 콜레스테롤을 추출하는 약제(cyclodextrin) 또는 콜레스테롤 합성을 차단하는 약제(statins)는 모두 필수적 막(essential membrane)을 변형하며(lipid rafts), 그 세포 신호 조절력을 감소시킨다. 콜레스테롤은 특히 전립선암의 성장 및 생존을 조절하는데 결정적인 역할을 한다. 이러한 연구들에서는 독특한 전립선 쥐 모델 시스템이 사용된다. 상기 모델은 인간의 전립선암 세포주(prostate adenocarcinoma cell line), 즉 HB-EGF로 감염된 LNCaP를 특징으로 한다. LNCaP 세포는 전형적인 전립선 종양 세포와 그 일반적인 형태, PSA 및 PTEN null status의 생산면에서 유사하다. HB-EGF를 이용한 안정적인 감염(transfection), 즉 전립선 간질에서 기원하는 생리학적으로 관련된 EGFR 리간드는, LNCaP 세포들이 안드로젠에 비의존적인 방식에서 생체 내에 종양을 형성하는 것을 허용한다. 이러한 LNCaP 세포들을 SCID 마우스의 4개 사분면 속으로 피하 주입하게 되면, 거세한 마우스와 거세하지 않은 마우스 둘 다에서 8주 이상 종양이 재빠르게 성장하게 된다. 이제티마이브(ezetimibe)와 관련 화합물 SCH 48461 및 SCH 58053은 일반적으로 저콜레스테롤 식이로 사육된 마우스에서는 혈청 콜레스테롤 수준에 영향을 미치지 않으나, 고콜레스테롤 식이로 유도된 높은 혈청 콜레스테롤 수준은 감소시킨다. 종양 이식에 앞서 4주 동안 고콜레스테롤 식이로 사육된 마우스를 종양 이식 후 2주 동안 이제티마이브 및 SCH 48461?? 30mg/체중 kg을 섭취시킨다. 12주후 각 마우스에서 종양 부피를 측정하여 상기 처리를 하지 않은 대조구의 것과 비교한 결과는, 약제 처리가 이식된 종양의 진행과정 및 성장을 현저히 억제함을 밝힌다.
상기에서 언급한 바와 같이, 콜레스테롤관련 종양은 전립선 조직(예, 전립선 비대증), 결장 조직, 유방 조직, 또는 자궁 조직에 관련된 종양 -또는- 전립선암, 결장암, 유방암 또는 자궁암을 포함하는, 그러나 이에만 한정된 것은 아닌 양성 또는 악성 종양 또는 기타의 콜레스테롤관련 비정상적 또는 암성 세포 생장 또는 세포괴(cholesterol-associated abnormal or cancerous cell growth or cell-mass)를 의미한다.
아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제(azetidinone-based cholesterol absorption ingibitor)는 예를 들어 Rosenblum 등(Rosenblum, S.B., et al., 1998, J. Med. Chem., 41(6):973-80)에 의해 기술된다. 아제티디논(azetidinone)에 기초한 화합물은 콜레스테롤 흡수의 가능성 있는 내복형 억제제(orally active inhibitor)이다{Bioorg. 1997, Med. Chem., 7(10):2199-202}. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 가장 바람직한 아제티디논-기초 화합물은 이제티마이브{1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(45)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone}(또한 보고서에서는 SCH 58235 또는 ZETIA??로 언급되어 있음) 및 그것의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide), SCH 60663이다{Br. J. Pharmacol., 129(8):1748-54(2000)}. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 또 다른 2개의 이제티마이브 관련 유도체 및 콜레스테롤 흡수 억제제는 예를 들어 보고서에서 1)SCH 58053 또는 (+)-7-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)-7-hydrox-3R-(4-hydroxyphenyl)-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one){J. Lipid Res., 43:1864-1873(2000)} 및 2)SCH 48461 또는 (3R)-(3Phenylpropyl)-1, (4S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone{J. Med. Chem., 41:973-980(1998)}로 언급되어 있다.
이제티마이브의 작용방식은 장관에서의 콜레스테롤 흡수 및 재흡수의 억제와 관련이 있다. 또한 이러한 작용기작은 콜레스테롤의 증가된 분비와 배설물과 함께 하는 그것의 장생성 대사산물과 관련이 있다. 이제티마이브의 이러한 효과는 체내 콜레스테롤 수준을 낮추고, 콜레스테롤 합성을 증가시키며, 트리글리세라이드 합성을 감소시키는 결과를 가져온다. 증가된 콜레스테롤의 합성은 처음에는 순환계에서 콜레스테롤의 수준을 유지시키는데 제공되다가, 마지막에는 콜레스테롤의 흡수 및 재흡수 억제가 계속됨에 따라 감소하게 된다. 약물작용의 전체적인 효과는 체순환계 및 체조직에서 콜레스테롤 수준을 낮추는 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 바람직한 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브, 또는 그의 입체이성체 혼합물, 또는 그의 부분입체 이성질체성이 높은 이성체(diastereomerically enriched), 또는 그의 부분입체 이성질체적으로 순수한 이성체(diastereomerically pure), 또는 그의 거울상 이성질체성이 높은 이성체(enantiomerically enriched), 또는 그의 거울상 이성질체적으로 순수한 이성체, 또는 그러한 화합물, 혼합물 또는 이성체의 프로드러그(prodrug), 또는 그 화합물, 혼합물, 이성체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 바람직한 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브의 페놀릭 글루쿠로나이드{Br. J. Pharmacol., 129(8):1748-54(2000)}, 또는 그의 입체이성체 혼합물, 또는 그의 부분입체 이성질체성이 높은 이성체(diastereomerically enriched), 또는 그의 부분입체 이성질체적으로 순수한 이성체(diastereomerically pure), 또는 그의 거울상 이성질체성이 높은 이성체(enantiomerically enriched), 또는 그의 거울상 이성질체적으로 순수한 이성체, 또는 그러한 화합물, 혼합물 또는 이성체의 프로드러그(prodrug), 또는 그 화합물, 혼합물, 이성체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기에서 쓰인 “프로드러그(prodrug)"라는 표현은 투여 후 화학적 또는 생리학적 과정에 의해 in vivo 상태에서 약제를 방출하는 약제 전구체(drug precursors)를 뜻한다{예를 들면, 프로드러그(prodrug)는 생리학적인 pH에 의해 바람직한 약제 형태로 전환된다}. 분열에 의해 전형적인 프로드러그는 그에 상응하는 자유산(free acid)을 방출하는데, 예를 들면, 그 화합물의 가수분해성 에스테르-형성 잔기(hydrolyzable ester-forming residues)에 의해 그러하다.
본 발명의 조성물은 양성 전립선 비대증 또는 예를 들어, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련한 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들을 예방하거나, 그 생장을 조절하거나, 또는 그 크기를 감소시키기 위하여, 기본적으로 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 이제티마이브 및/또는 그것의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide) 또는 적어도 하나 이상의 이제티마이브의 약리활성 유도체(pharmacologically active analog)의 유효량 또는 약제학적인 유효량 또는 치료학상의 유효량을 포함한다.
위에서 묘사된 조성물은 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 이제티마이브, 그것의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide), 또는 그것의 유도체 중 하나를 포함하며, 더 나아가서는 다른 항암제 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여를 위해 캡슐, 정제, 알약, 가루 그리고 작은 알갱이을 포함하는 고체 조제 형태와, 가축들을 위해 음식물을 포함하는 혼합물 형태의 고체 조제 형태와, 씹을 수 있는 형태로 구성된다. 이러한 고체 조제 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토우즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성의 약학적인 수용 운반체들을 같이 혼합된다. 상기 조제 형태는 또한 일반적인 관례대로 그러한 불활성 희석제외의 다른 부가적인 물질 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 타블렛 및 알약의 경우 조제 형태는 또한 완충제(buffering agent)를 포함할 수 있다. 상기 타블렛과 알약은 부가적으로 장코팅제와 함께 준비될 수 있다. 씹을 수 있는 형태의 경우 상기 조제 형태는 맛과 향을 첨가하는 제제를 더할 수 있다.
본 발명 조성물의 활성 성분의 조제는 변화될 수 있다; 그러나 적절한 조제 형태가 확립된 활성 성분의 양은 필요하다. 상기 선별된 투여량은 희망하는 치료효과와 투여경로, 그리고 처리의 지속에 달려있다. 일반적으로 투여의 수준은 매일 약 100㎍/kg 체중에서 200㎍/kg 체중 정도로 사람 또는 다른 동물들, 예를 들면 포유류에게 투여하며 상술한 방법을 위해 이제티마이브(ezetimibe)의 효과적인 방출을 도모한다.
이제티마이브(ezetimibe)의 경구 투여, 예를 들어 음식물과 담즙 콜레스테롤 흡수와 재흡수 양쪽 모두를 억제하며, 그것에 의하여 장액의 콜레스테롤의 수준을 낮추는 것과 관련된 LDL을 감소시킴과 동시에 HDL의 수준을 증가시켰다. 바람직하게는 상기 환자가 상술한 방법대로 예방이나 처리를 받기 위한 투여를 위한 조성물에 있어서 이제티마이브(ezetimibe)의 투여량의 범위는 대략 하루에 5 mg에서 150 mg 정도이다. 더욱 바람직하게는 상기 이제티마이브(ezetimibe)의 투여량의 범위는 5mg에서 100mg까지이다. 더욱 바람직한 투여량의 범위는 8g에서 50mg까지이다. 가장 바람직한 범위는 하루에 10mg에서 25mg이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 10mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 15mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 20mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 25mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 30mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 35mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 40mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 또는 성장을 조절하거나 또는 크기를 감소시키기 위한 일일 투여량으로 대략 45mg의 이제티마이브를 포함하는 경구투여용 조성물은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다.
상기 혼합물들은 기존에 알려진 어떠한 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 이러한 방법들은 구강, 직장, 비강 국부(볼과 혀밑샘을 포함한다) 또는 비경구적인 투여(피하, 근육내, 정맥내, 피부내)를 포함한다.
환자들을 편하게 하기 위해 경구투여를 하는 것이 바람직하다. 그러나 발명이 속하는 분야에서 숙련된 인력들이 다른 방법의 투여를 하는 것도 필요할 것이다. 그러므로 숙련된 당업자에게 의지하는 상황은 필요에 따라 투여량 및 매달 투여하는 투여회수의 조절과 같은 특별한 상황에서 가장 바람직한 투여의 형태를 결정해야만 한다.
치료의 결합
본 발명의 조성물은 효과적인 1회 투여량과, 약리학적으로 효과적인 양(amount), 또는 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제의 치료학적으로 효과적인 양을 포함한다. 상기 억제제는 바람직하기로는 이제티마이브(ezetimibe)나 그의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide), 그리고 적어도 하나 이상의 다른 항암제로 구성되어 양성 전립선 비대증이나 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직의 종양들을 치료하거나 예방하는 용도로 사용된다.
상술한 본 발명의 방법과 조성물을 사용하기 위한 약물의 예로는 예를 들어 피나스테라이드(finasteride; 상품명 PROSCAR??), 사이프로테론 아세테이트(CPA), 플루타마이드(flutamide){4-니트로-3-트리플루오로메틸 이소부티라닐리드(4-nitro-3-trifluorormethyl isobutyranilide)}, 바이칼루타마이드(bicalutamide; 상품명 CASODEX??) 및 닐루타마이드와 같은 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안티안드로젠, 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol; DES)), 결합형 에스트로젠(예를 들면, 상품명 PREMARIN??), 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(SERM) 화합물들{예를 들면, 타목시펜(tamoxifen), 랄록시핀(raloxifene), 드롤록시핀(droloxifene), 이독시핀(idoxifene)}, 탁산(taxanes){예를 들면, 팍클리탁셀(paclitaxel; 상품명 TAXOL??), 도세탁셀(docetacxel; 상품명 TAXOTERE??)}, LHRH 아날로그들{예를 들면, 고세세린 아세테이트(goserelin acetate; 상품명 ZOLADEX??), 레우프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate; 상품명 LUPRON??}이나 여기에 한정되지 않는다.
탁산(taxanes)
도세탁셀(Docetaxel; 상품명 TAXOTERE??)은 처방계획에 기초를 두는데 예를 들어 보다 향상된 환자의 관리, 안드로젠에 독립적인 전립선암을 처리하는 옵션을 제공한다. 예를 들어 이제티마이브(ezetimibe)와 혼합한 도세탁셀은 측정할 수 있는 병을 앓고 있는 환자에게 투여하여, 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장조직과 관련된 종양들을 치료하거나 예방하는데 중요한 반응을 성취시켜야 한다{See, e.g., Oncology(Huntingt.), 16(6 Suppl. 6): 63-72 (2002)}. 어떠한 탁산이라도 본 발명의 방법과 조성물을 사용하기 위한 항암제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 이제티마이브의 치료학적으로 유효한 양을 환자의 필요에 따라 탁산과 병행하여 경구투여하는 것을 포함하며, 상기 탁산은 바람직하기로는 본질적으로 팍클리탁셀(paclitaxel)과 도세탁셀(docetaxel) 또는 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 치료 또는 예방를 위한 유효한 유도체 또는 그의 아날로그로 구성되는 그룹으로부터 선택되어진다. 미국 등록특허 제6,395,770호는 인간 환자에게 탁산을 경구로 투여시키는 방법이 기재되어 있고, 미국등록특허 제6,380,405호에는 탁산의 프로드러그가 기재되어 있으며, 미국등록특허 제6,380,405호는탁산을 포함하는 항암조성물에 관해 기재되어 있다.
SERMs
아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 이제티마이브(ezetimibe)는 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 성장을 조절하거나 크기를 감소시키기 위하여 포유류의 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(SERM)와 병용하여 사용할 수 있다. 어떠한 SERM이라도 본 발명의 방법과 조성물에 사용하여 항암제로서 사용할 수 있다. 본 발명에서 SERM은 에스트로젠의 작용제와 길항제, 그리고 에스트로젠 수용체와 골교체(bone turnover)의 형성방해와 골질의 유실을 저해하는 기능을 합한 화합물을 의미한다. 특히 에스트로젠 작용제는 포유류 세포에서 에스트로젠 수용체 자리에 결합할 수 있으며 하나 또는 그 이상의 세포에서 에스트로겐의 활동을 모방할 수 있는 화합물로 정의된다. 본 발명에서 에스트로젠 길항제는 포유류 세포에서 에스트로젠 수용체 자리에 결합할 수 있으며 하나 또는 그 이상의 세포에서 에스트로젠의 활동을 방해할 수 있는 화합물로 정의된다. 바람직한 SERM은 타목시펜(tamoxifen){ethanamine,2-[-4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl, (Z)-2,2-hydroxy-1,2,3-propanetri-carboxylate(1:1)} 및 미국등록특허공보 제4,536,516호에서 상기 내용이 기재되어 있는 관련 화합물들이다.
다른 관련 화합물은 4-하이드록시 타목시펜으로 이는 미국특허등록공보 제4,623,660호에 기재되어 있다. 다른 바람직한 SERM은 랄록시핀(raloxifene){methanone,[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-, hydrochloride} 및 미국등록특허공보 제4,418,068호에 상기 내용이 기재된 관련화합물들이다. 또 다른 바람직한 SERM은 아이도시펜(idoxifene)은 피롤리딘, 1-1-[4-[1-(4-아이도페닐)-2-페닐-1-부텐일]페녹시]에틸]{1-1-[4-[-1-(4-iodophenyi)-2-phenyl-1-Butenyl]phenoxy]ethyl]} 및 미국등록특허공보 제4,839,155호에 언급된 관련 화합물들이며 참고로 여기에 개시되었다.
특히 드롤록시핀(droloxifene)의 효과적인 투여량은 0.1~40mg/kg/day이고 바람직하게는 0.1~5mg/kg/day의 투여량을 가진다. 특히 랄록시핀의 효과적인 투여량은 0.1~100mg/kg/day이고 바람직하게는 0.1~10mg/kg/day이다. 특히 효과적인 타목시펜의 투여량은 0.1~100mg/kg/day이고 바람직하게는 0.1~5mg/kg/day이다. 특히 효과적인 4-하이드록시 타목시펜의 투여량은 0.0001~100mg/kg/day이고 바람직하게는 0.001~10mg/kg/day이다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로, 바람직하기로는 이제티마이브의 치료학적으로 유효한 양을 환자의 필요에 따라, 본질적으로 타목시펜(tamoxifen), 랄록시핀(raloxifene), 드롤록시핀(droloxifene) 및 아이독시핀(idoxifene)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 SERM, 또는 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 치료 또는 예방에 유효한 유도체, 또는 그의 아날로그와 병용하여 경구투여함을 포함한다. 미국 등록특허 제5,047,431호, 제6,245,352호 및 제5,972,383호에 상기 내용이 기재되어 있다.
스테로이드성 또는 비스테로이드성 안티안드로젠(antiandrogens)
아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로서 바람직하게는 이제티마이브는 양성 전립선 비대증 또는 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 예방, 또는 성장 조절, 또는 크기 감소를 위하여 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안티안드로젠과 병용하여 사용할 수 있다. 어떠한 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안티안드로젠이라도 본 발명의 두 번째로 화합물로 이용될 수 있다(참고 미국등록특허공보 제5,610,150호, 제6,015,806호).
본 발명에 따른 바람직한 방법은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로, 바람직하게는 이제티마이브의 치료학적으로 유효한 양을 환자의 필요에 따라, 본질적으로 피나스테라이드(finasteride; 상품명 PROSCAR??), 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate; CPA), 플루타마이드(flutamid){4-니트로-3-트리플루토로메틸 이소부티르아닐라이드(4'-nitro-3'-trifluorormethyl isobutyranilide)}, 바이칼루타마이드(bicalutamide; 상품명 CASODEX??) 및 니루타마이드(nilutamide)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안티안드로젠이나, 양성 전립선 비대증 또는 다른 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 치료 또는 예방에 유효한 유도체 또는 그의 아날로그와 병행하여 경구투여하는 것을 포함한다.
피나스테라이드(finasteride; 상품명 PROSCAR??)의 효과적인 투여량은 1~10mg이 적당하며 양성 전립선 비대증의 크기를 줄이거나 양성콜레스테롤이나 전립선 등의 악성종양을 치료하거나 예방하기 위해 10mg의 이제티마이브를 더 포함하는 약학조성물을 병용하여 경구 투여하는 것이 바람직하다.
황체형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone; LHRH)의 아날로그 또는 작용제(analog or agonist)
아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로서 바람직하게 이제티마이브는 양성 전립선 비대증이나 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 성장을 조절하거나 크기를 감소시키기 위하여 황체형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone; LHRH)의 아날로그 또는 작용제와 함께 사용될 수 있다. 어떠한 LHRH의 아날로그 또는 작용제라도 본 발명의 두 번째 화합물로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로 바람직하게 이제티마이브의 치료학적으로 유효한 양을 환자의 필요에 따라, 본질적으로 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate; 상품명 ZOLADEX??) 및 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate; 상품명 LURON??)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 LHRH 아날로그 또는 작용제, 또는 양성 전립선 비대증이나 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 치료 또는 예방에 유효한 유도체 또는 그의 아날로그와 병용하여 경구투여하는 것을 포함한다.
에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤, 결합형 에스트로젠(예를 들면 PREMARIN ??)
아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로서 바람직하게 이제티마이브는 양성 전립선 비대증이나 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들을 예방하거나 성장을 조잘하거나 크기를 감소시키기 위하여 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(DES) 또는 결합형 에스트로젠을 병용하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제로서 바람직하게 이제티마이브의 치료학적으로 유효한 양을 환자의 필요에 따라, 양성 전립선 비대증이나 다른 콜레스테롤관련 양성 또는 악성 종양들 예를 들면, 전립선, 유방, 자궁 또는 결장 조직과 관련된 종양들의 치료 또는 예방을 위하여 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤, 또는 결합형 에스트로젠(예를 들면, PREMARIN??) 또는 그의 유효한 유도체 또는 그의 아날로그를 병용하여 경구투여하는 것을 포함한다.
생산된 제품(Article of Manufacture)
본 발명에 의해 생산된 제품은 설명서와 함께 유리병과 같은 용기에 보관되어 제공되며 상기 설명서에는 해당 조성물 아제티디논에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제의 효과적인 조성과 콜레스테롤과 관련된 종양들인 전립선 종양, 유방종양, 자궁종양, 결장 종양 등을 치료 또는 예방하기 위한 조성물의 효과적인 투여법을 기재한다.
바람직하게 본발명에 의해 생산된 제품은 콜레스테롤 흡수 억제제인 이제티마이브이다. 다른 바람직한 제품은 상기 조성물에 항암제, 스테로이드성 안티안드로젠, 비스테로이드성 안티안드로젠, 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤, 결합형 에스트로젠, SERM, 탁산 및/또는 LHRH 아날로그로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 조성물을 부가하는 것으로 구성된다.
실시예 1
실험 동물 그룹
BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터(male Syrian hamste)는 발생, 연령 의존적, 유전과 관련있는 방광의 전립선 비대증에 대한 근교계통이 비교적 잘 알려져 있어, 인간의 전립선 병을 연구하는데 매우 훌륭한 모델이다(HOMBURGER et al, 1970, PROC. SOC. EXPTL BIOL. MED.134: 284-286; HOMBURGER, 1972, HEALTH LAB SCI.9:103-111; Wang ET AL,1976, INVEST. UROL., 14: 66-71). BIO 87.20의 햄스터의 스트레인은 생후 12월 이후 다양한 종양이 발생한다.
BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터의 확대된 전립선의 병리조직학적 실험은 일반적으로 호산성의 비정형성 물질로 가득찬 전립선으로 인해 방광의 비대가 드러난다. 상피세포에서 스트로마(stromal)의 과발현과 변화는 현미경으로 관찰된다. BIO 1.5 수컷 시리안 햄스터룰 제어하면 일반적으로 생후 12개월 또는 그 이상의 생쥐에서 종양이 발생되지 않는다. BIO 87.20, BIO 1.5 수컷 시리안 햄스터의 스트레인은 본 발명의 이제티마이브를 보유하고 있다. BIO 87.20 햄스터들은 검시해보면 간장에 콜레스테롤을 다량으로 보유하고 있으며 이는 동물을 사망시키는 심각한 과콜레스테롤증과 관련된다. 본 연구는 정상적인 상태에서 간장의 콜레스테롤 합성은 콜레스테롤의 섭취와 합성에 있어 네거티브 피드백 컨트롤 하에서 진행되나, BIO 87.20 햄스터는 그러한 피드백 컨트롤이 없다는 점을 밝힌다{Schaffner et AL., Lipids 16: 835-840 (1981)}. BIO 87.20 햄스터에서 콜레스테롤 합성의 결핍과 방광의 전립성 비대증은 상호 연관이 있다.
16마리의 BIO 1.5 및 48마리의 BIO 87.20의 수컷 시리안 햄스터(male Syrian hamste)는 보스턴(매사추세츠)에 있는 바이오 브리더스 아이엔씨(Bio Breeders, Inc.)사에서 구입할 수 있다. 상기 동물 중 8마리의 BIO 1.5와 48마리의 BIO 87.20 햄스터는 생후 6개월이고 나머지 6마리의 BIO 1.5 및 24마리의 BIO 87.20는 생후 12개월이었다. 상기 햄스터를 각각 우리에 보관했다. 모든 햄스터들은 물을 임의로 공급받고 12시간은 빛을 받고 12시간은 암실에서 자동 사육되었다. 사료 소비량은 모든 동물에서 동일한 섭취량을 보장하기 위하여 모니터되었다. 의약품, 이제티마이브(ezetimibe)는 분쇄되어 푸리나??(PURINA??)사의 햄스터 사료(hamster chow)에 혼합되었다. 사료내 이제티마이브의 농도는 일당(per day) 햄스터당(per hamster) 사료 섭취량에 따라 조절되며 일당 kg체중당 이제티마이브의 평균 ㎍로서 표현했다.
동물들을 각각 8마리씩 포함되도록 8개의 실험구로 나누었다. 각 그룹은 하기와 같은 특징을 가진다:
그룹 I BIO 1.5 대조구, 생후 6개월
그룹 II BIO 1.5 대조구, 생후 12개월
그룹 III BIO 87.20 대조구, 생후 6개월
그룹 IV BIO 87.20 대조구, 생후 12개월
그룹 V BIO 87.20 실험구, 생후 6개월, 이제티마이브＠100㎍/kg체중
그룹 VI BIO 87.20 실험구, 생후 6개월, 이제티마이브＠1000㎍/kg체중
그룹 VII BIO 87.20 실험구, 생후 12개월, 이제티마이브＠100㎍/kg체중
그룹 VIII BIO 87.20 실험구, 생후 12개월, 이제티마이브＠1000㎍/kg체중
대조구 BIO 1.5 및 대조구 및 실험구 BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터(Syrian hamster), 6개월생 및 12개월생은 하기와 같이 사용되었다. BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터의 실험구에서, 이제티마이브는 식이에 분말로 투여되었다. BIO 87.20 동물의 킬로그램 체중당 100 및 1000 마이크로그램의 이제티마이브를 6개월 동안 지속적으로 투여하였다. 대조구 BIO 1.5 및 BIO 87.20 동물들은 이제티마이브를 투여하지 않았다. 모든 그룹의 사료 소비량은 유사한 사료 섭취량을 보장하기 위하여 모니터되었다. 투여처리 6개월 이후, 동물들을 희생시켜 전립선을 절개하여 무게를 재고 조직병리학적 실험을 위하여 보관하였다.
6개월 후 실험 종료시, 모든 대조구 BIO 87.20 햄스터들은 비대해진 전립선을 가지게 됨이 명백하였다. 이는 더 나아가 복부의 전립선을 절개하여 무게를 재었을 때 더욱 명백하여졌다. 정밀한 비교를 통해서 BIO 1.5 햄스터들 중 아무 것도 12개월 또는 18개월에서 전립선 비대를 보이지 않았다. BIO 87.20 대조구에서 전립선이 12개월에서보다 18개월에서 더욱 비대해졌음이 판명되었다. 전립선 비대의 진행은 이러한 대조구에서 시간에 따라 높아졌다. 12 및 18개월생 BIO 87.20 햄스터의 준비된 절개 부분들(sections)을 조사한 결과, 조직병리학적으로 이러한 햄스터 종족에서 잘 알려진 포낭 전립선 비대증(cystic prostatic hypertrophy)임이 드러났다. 더 나아가, 현미경 분석을 수행한 결과 BIO 1.5 햄스터 전립선 절개 부분의 조사시 발견되지 않은 팽창된 포도상선(distended acinus)가 발견되었다.
실시예 2
6개월생 BIO 87.20 햄스터의 이제티마이브 처리
생후 6개월 시점부터 BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터에 이제티마이브를 6개월 동안 처리한 결과 처리하지 않은 대조구 BIO 87.20 햄스터에 비하여 전립선 부피가 뚜렷하게 억제되는 효과를 보였다. kg 체중당 1000㎍ 이제티마이브를 투여했을 때 kg 체중당 의약품 이제티마이브 투여량(dose)에서 보다 전립선의 크기 증가에 대한 억제 효과가 더 큼을 알 수 있었다. 조직병리학적 조사를 통해서 이제티마이브 처리 6개월 후 처리하지 않은 대조구 BIO 87.20 동물과 비교했을 때 처리된 동물에서 포낭 전립선 비대증의 뚜렷한 감소를 확인할 수 있었다. 이제티마이브 처리 6개월 후 BIO 87.20 동물의 복부 전립선 무게가 동일한 연령의 BIO 1.5(대조구) 햄스터(포낭 전립선 비대증이 보여지지 않음)의 무게와 유사하였다.
실시예 3
12개월생 BIO 87.20 햄스터의 이제티마이브 처리
포낭 전립선 비대증은 12개월생 BIO 87.20 수컷 시리안 햄스터에서 일반적으로 잘 자리잡혀진다. 모든 수컷 시리안 햄스터, 즉 대조구와 처리된 BIO 87.20, 및 대조구 BIO 1.5는 실험시작시 12개월생이었다. 킬로그램 체중당 100 및 1000 마이크로그램의 이제티마이브 투여량을 BIO 87.20 동물들에게 6개월동안 지속적으로 처리하였다. 처리 후 절개된 복부 전립선 무게는 처리하지 않은 BIO 87.20 대조구에 비해서 뚜렷하게 감소되었다. 더 나아가, 효과 정도는 이제티마이브의 투여량이 높을수록 현저하게 증가하였다. 그러므로 이러한 결과는 이제티마이브가 또한 일단 일어난 전립선 증대(enlargement)를 역전시킴을 나타낸다.
전립선 종양이외의 잡다한 종양들이 처리하지 않은 BIO 87.20 대조구 햄스터들의 조사에서 관찰되어졌다. 대조적으로 매우 적은 종양들이 이제티마이브를 kg 체중당 1000㎍을 경구투여한 BIO 87.20 동물들에서 관찰되어졌다.
실시예 4
HB-EGF로 감염된 LNCaP 세포들로 이식된 SCID 마우스들의 이제티마이브 처리
SCID 마우스들의 4개의 4분면에 LNCaP 세포들을 피하 이식(subcutaneous implantations)시킨 결과, 8주 기간 이상 고콜레스테롤 식이를 한 거세하지 않은 마우스와 거세한(castrated) 마우스 내에서 급속도로 종양이 성장하였다. 종양 세포 이식 2주 후, 동물들에게 kg 체중당 10㎎의 이제티마이브를 그들의 식이와 함께 투여하였다. 투여 6-12주 후 조사한 결과, 거세하지 않은 동물 및 거세한 동물들 둘 모두에서 투여하지 않은 대조구에 비교했을 때 종양 성장 및 진행이 뚜렷하게 억제됨을 확인하였다.
실시예 5
HB-EGF로 감염된 LNCaP 세포들로 이식된 SCID 마우스들의 SCH 48461 처리
실시예 4 동물에서와 같이 설계된 조사와 유사하게, SCH 48461을 동물들 식이에 kg 체중당 10㎎ 처리하였다. 처리 6-12주 후, 거세하지 않은 동물 및 거세한 동물 모두에서 처리되지 않은 대조구에 비교했을 때 종양 성장 및 진행이 현저하게 억제됨을 알 수 있었다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개 및 특허들은 참조문헌으로서 여기에 제시되었다. 기술된 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 변형 및 변동이 본 발명의 범위 및 정신과 분리되지 않고 당업자에게 명백한 것이다. 비록 본 발명이 특별한 바람직한 실시예로 기술되었을지라도, 본 발명의 청구범위는 그러한 특별한 실시예로 한정되지는 않는다. 사실상, 당업자 또는 관련기술분야의 사람에게 명백한 것이라면 묘사된 조성물 및 본 발명을 수행하기 위한 방법들의 다양한 변형은 하기 청구범위내에 있다.
본 발명의 이제티마이브(ezetimibe), 및/또는 콜레스테롤의 흡수를 조절하는데 효과적인 적어도 하나 이상의 그 유도체, 및 스테로이드성 안티안드로젠(steroidal antiandrogen), 비스테로이드성 안티안드로젠(non steroidal antiandrogen), 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 결합형 에스트로젠(conjugated estrogen), 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM), 탁산(taxane), LHRH 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 다른 항암제의 혼합물은 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (29)

  1. 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제의 치료학적인 유효량을 콜레스테롤관련 종양의 발병 위험이 있거나 콜레스테롤관련 종양이 이미 발병한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브(ezetimibe), SCH 48461 및 SCH 58053으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브, 또는 그의 입체이성체 혼합물, 또는 그의 부분입체 이성질체성이 높은 이성체(diastereomerically enriched), 또는 그의 부분입체 이성질체적으로 순수한 이성체(diastereomerically pure), 또는 그의 거울상 이성질체성이 높은 이성체(enantiomerically enriched), 또는 그의 거울상 이성질체적으로 순수한 이성체, 또는 그러한 화합물, 혼합물 또는 이성체의 프로드러그(prodrug), 또는 그 화합물, 혼합물, 이성체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 본질적으로 이제티마이브, 이제티마이브의 페놀릭 글루쿠로나이드(phenolic glucuronide), SCH 48461 및 SCH 58053으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 콜레스테롤관련 종양은 본질적으로 양성 전립선 비대증, 양성 유방 종양, 양성 자궁 종양, 및 양성 결장 종양으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 콜레스테롤관련 종양은 본질적으로 악성 전립선 종양, 유방암 종양, 자궁암 종양, 및 결장암 종양으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브 및/또는 그의 최소한 하나의 약학적으로 활성이 있는 아날로그(analog)임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브 및/또는 그의 최소한 하나의 약학적으로 활성이 있는 아날로그(analog)임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 일일 체중당 대략 0.1 내지 대략 30mg/kg임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 일일 체중당 대략 0.1 내지 대략 30mg/kg임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  11. 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제 및 최소한 하나의 다른 항암제의 치료학적으로 유효한 양을 콜레스테롤관련 종양이 발병할 위험이 있거나 콜레스테롤관련 종양이 이미 발병한 환자에게 함께 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브 및 그의 아날로그들임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 최소한 하나의 다른 항암제는 스테로이드성 안티안드로젠(steroidal antiandrogen), 비스테로이드성 안티안드로젠, 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 결합형 에스트로젠(conjugated estrogen), 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator)(SERM), 탁산(taxane), 및 LHRH 아날로그로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 비스테로이드성 안티안드로젠은 본질적으로 피나스테라이드(finasteride; 상품명 PROSCAR??), 플루타마이드(flutamide)(4'-nitro-3'-trifluororniethyl isobutyranilide), 바이칼루타마이드(bicalutamide; 상품명 CASODEX??), 및 닐루타마이드(nilutamide)로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 SERM은 본질적으로 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 및 이독시펜(idoxifene)으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 탁산은 본질적으로 팍클리탁셀(paclitaxel; 상품명 TAXOL??), 및 도스탁셀(docetaxel; 상품명 TAXOTERE??)로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 LHRH 아날로그는 본질적으로 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate; 상품명 ZOLADEX??), 및 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate; 상품명 LUPRON??)으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료 방법.
  18. 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제와 최소한 하나의 다른 항암제의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브임을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 최소한 하나의 다른 항암제는 스테로이드성 안티안드로젠, 비스테로이드성 안티안드로젠, 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤, 콘쥬게이티드 에스트로젠, 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(SERM), 탁산, 및 LHRH 아날로그로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 비스테로이드성 안티안드로젠은 본질적으로 피나스테라이드(상품명 PROSCAR??), 플루타마이드(4'-nitro-3'-trifluororniethyl isobutyranilide), 바이칼루타마이드(상품명 CASODEX??), 및 닐루타마이드(nilutamide)로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 SERM은 본질적으로 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 및 이독시펜(idoxifene)으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 탁산은 본질적으로 팍클리탁셀(상품명 TAXOL??), 및 도스탁셀(상품명 TAXOTERE??)로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  24. 제 20항에 있어서, 상기 LHRH 아날로그는 본질적으로 고세렐린 아세테이트(상품명 ZOLADEX??), 및 류프로라이드 아세테이트(상품명 LUPRON??)으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
  25. 용기와, 콜레스테롤관련 종양의 예방 또는 치료용 조성물의 투여를 위한 설명서와, 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제의 치료학적인 유효량을 포함하는 조성물로 구성됨을 특징으로 하는 제품.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 아제티디논(azetidinone)에 기초한 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브 및/또는 그의 최소한 하나의 약학적으로 활성이 있는 아날로그(analog)임을 특징으로 하는 제품.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 설명서는 전립선 비대증(전립선 종양), 유방 종양, 자궁 종양, 및 결장 종양으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 종양의 예방 또는 치료용 조성물의 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 제품.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 조성물이 최소한 하나의 다른 항암제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제품.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 최소한 하나의 다른 항암제는 스테로이드성 안티안드로젠, 비스테로이드성 안티안드로젠, 에스트로젠, 디에틸스틸베스트롤, 결합형 에스트로젠, 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(SERM), 탁산, 및 LHRH 아날로그로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제품.
KR1020057001664A 2005-01-28 2003-07-30 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법 KR20050073440A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020057001664A KR20050073440A (ko) 2005-01-28 2003-07-30 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020057001664A KR20050073440A (ko) 2005-01-28 2003-07-30 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050073440A true KR20050073440A (ko) 2005-07-13

Family

ID=37262527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001664A KR20050073440A (ko) 2005-01-28 2003-07-30 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20050073440A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190046411A (ko) 2017-10-26 2019-05-07 가톨릭대학교 산학협력단 에제티미브를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190046411A (ko) 2017-10-26 2019-05-07 가톨릭대학교 산학협력단 에제티미브를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7449453B2 (en) Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors
US10245240B2 (en) Treatment of prostate carcinoma
CN104744321A (zh) 用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物
CA2487268A1 (en) Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients comprising tibolone and a serm
KR20050073440A (ko) 이제티마이브 조성물 및 콜레스테롤관련 양성 및 악성종양의 치료방법
AU2008202159B2 (en) Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors
ES2356609T3 (es) Composiciones de ezetimiba y métodos para el tratamiento de tumores malignos y benignos asociados al colesterol.
EP4368183A1 (en) Pharmaceutical composition for cancer prevention or treatment, comprising cdk4/6 inhibitor and tricyclic antidepressant
US11478444B2 (en) Use of scientifically matched plant supplements combined with antineoplastic compounds for the treatment of hematological malignancies
KR20240027623A (ko) 여성형 유방 및/또는 유방통 치료
KR20050082448A (ko) 테트라하이드로베르베린을 유효성분으로 함유하는함유하는 동맥경화증, 고지혈증 및 간 질환의 예방 및치료용 조성물
AU7229500A (en) Antineoplastic methods and compositions employing optically pure (-)-fotemustine
AU7229400A (en) Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine
AU7737896A (en) Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine
AU1057797A (en) Antineoplastic methods and compositions employing optically pure (-)-fotemustine
KR20060037416A (ko) 운남 홍두삼 유래 이소탁시레시놀을 성분으로 하는골다공증 치료ㆍ예방약

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application