WO2022060079A1 - 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2022060079A1
WO2022060079A1 PCT/KR2021/012578 KR2021012578W WO2022060079A1 WO 2022060079 A1 WO2022060079 A1 WO 2022060079A1 KR 2021012578 W KR2021012578 W KR 2021012578W WO 2022060079 A1 WO2022060079 A1 WO 2022060079A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
host disease
versus
graft
pharmaceutical composition
gvhd
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/012578
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이인규
최은정
전창현
전재한
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경북대학교 산학협력단 filed Critical 경북대학교 산학협력단
Priority to EP21869701.9A priority Critical patent/EP4215198A4/en
Priority to JP2023517854A priority patent/JP7475099B2/ja
Priority to US18/025,252 priority patent/US20230310430A1/en
Publication of WO2022060079A1 publication Critical patent/WO2022060079A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Definitions

  • the present invention was made under the support of the Ministry of Science and ICT under the project number 1711111722 and project number 2017R1A2B3006406, the research management institution for the project is the National Research Foundation of Korea, and the research project name is "Personal Basic Research (Ministry of Science and Technology) (R&D)” ,
  • R&D Personal Basic Research (Ministry of Science and Technology)
  • the research project is titled “A new therapeutic mechanism for chronic inflammation and metabolic syndrome through mitochondria-associated ER membrane (MAM) interaction and pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) activity regulation", organized by Kyungpook National University, research period is from 2020.03.01 to 2021.02.28.
  • the present invention relates to a composition for preventing, treating or ameliorating graft-versus-host disease comprising a thiamine derivative, and more particularly, to a composition for preventing, treating or ameliorating graft-versus-host disease comprising fursultiamine.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • Allo-BMT allogeneic bone marrow transplant
  • xenogeneic xenogeneic
  • Immunological attack a common complication of It is a pathological condition characterized by damage to recipient tissues resulting from immune activation of donor T lymphocytes.
  • Donor T cells typically exhibit a response to foreign host cells in the gastrointestinal system, liver, and skin, which occurs in 40-60% of patients receiving stem cell transplantation.
  • Acute GVHD usually occurs within 100 days after transplantation, and chronic GVHD occurs 100 days after transplantation. Almost 40% of patients develop GVHD, either acute or chronic.
  • Acute GVHD is caused by the unregulated activation, migration and proliferation of allogeneic donor T cells, as well as the production of pro-inflammatory cytokines in GVHD target organs.
  • T follicular helpers Tfh
  • Plasma cell differentiation and autoantibody production have also been demonstrated to contribute to disease pathology.
  • GVHD is a rare disease, given that it occurs after stem cell transplantation has been performed, and that only a small number of patients receive stem cell transplantation.
  • the incidence of GVHD among patients receiving stem cell transplantation is as high as 35-50%. It is estimated that there are about 5,500 cases of GVHD each year.
  • the GVHD market is projected to grow to approximately $668 million by 2026, registering a CAGR of 6.05% in the period 2019-2026 with a CAGR of $4,000,000 in revenue. This increase in market value is due to the increased awareness and interest in patients' health.
  • the present inventors found that when fursultiamine was administered to a mouse model inducing Graft Versus Host Disease (GVHD), weight loss was alleviated therefrom, and the degree of infiltration of inflammatory cells in the liver and colon was reduced, allogeneic CD4+IFNg+ It was confirmed that the T cell production inhibitory effect was excellent.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • an object of the present invention is to prevent or treat graft-versus-host disease comprising at least one compound selected from the group consisting of thiamine derivatives represented by the following Chemical Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for improving graft-versus-host disease comprising at least one compound selected from the group consisting of thiamine derivatives represented by the following formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Another object of the present invention relates to the use of a thiamine derivative for preventing, treating or improving graft-versus-host disease.
  • the present invention relates to a composition for preventing, treating or ameliorating Graft Versus Host Disease (GVHD) comprising a thiamine derivative. Or it can be used for improvement purposes.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • the present inventors confirmed that when fursultiamine was orally administered to an animal model of graft-versus-host disease, weight loss was alleviated, liver and colon inflammatory cell infiltration was reduced, and allogeneic CD4+IFNg+ cells were inhibited.
  • One aspect of the present invention is a graft-versus-host disease comprising at least one compound selected from the group consisting of thiamine derivatives represented by the following formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Disease; GVHD is a pharmaceutical composition for preventing or treating:
  • R is and Any one selected from the group consisting of.
  • R is may be, but is not limited thereto.
  • the thiamine derivative may be at least one selected from the group consisting of fursultiamine, allithiamine and benfotiamine, for example, fursultiamine, but may be limited thereto not.
  • Graft-versus-host disease may be seen in patients who have received stem cells or immune cells, for example, hematopoietic stem cells.
  • graft-versus-host disease may appear in cancer patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation after irradiation, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used as a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a thiamine derivative and/or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to achieve the efficacy or activity of the above-described thiamine derivative.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered to mammals including humans by various routes.
  • the administration method may be any method commonly used, for example, may be administered by routes such as oral, skin, intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc., and preferably orally.
  • a suitable dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as formulation method, administration method, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity of the patient, An ordinarily skilled physician can readily determine and prescribe a dosage effective for the desired treatment or prophylaxis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be 50 to 100 mg/kg daily, for example, 50 mg/kg prescribed. If the dose is less than 50 mg/kg, the therapeutic effect was not shown, and if it exceeds 100 mg/kg, the body weight may decrease and the therapeutic effect may be lowered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily performed by a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. Or it can be prepared by introducing into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in oil or an aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet, capsule, or gel (eg, hydrogel), and may additionally include a dispersant or stabilizer. .
  • Another aspect of the present invention is a food composition for improving graft-versus-host disease comprising at least one compound selected from the group consisting of thiamine derivatives represented by the following formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R is and Any one selected from the group consisting of.
  • the thiamine derivative may be at least one selected from the group consisting of fursultiamine, alithiamine, and benfotiamine, and may be, for example, fursultiamine, but is not limited thereto.
  • Graft-versus-host disease may be seen in patients who have received stem cells or immune cells, for example, hematopoietic stem cells.
  • the food composition of the present invention When used as a food additive, the food composition may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • foods to which the above substances can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, There are alcoholic beverages, vitamin complexes, and the like, and includes all foods in a conventional sense.
  • the beverage may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients.
  • natural carbohydrates monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and natural sweeteners such as dextrin and cyclodextrin, synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used.
  • the ratio of the natural carbohydrate may be appropriately determined by the selection of those skilled in the art.
  • the food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol , a carbonation agent used in carbonated beverages, and the like.
  • the food composition of the present invention may contain fruit for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. The proportion of these additives may also be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the present invention relates to a composition for preventing, treating or improving Graft Versus Host Disease (GVHD) comprising a thiamine derivative, wherein the active ingredient of the pharmaceutical composition, fursultiamine, is a graft.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • Allogeneic CD4+IFNg+ T cells, allogeneic CD4+IFNg+ T cells can be effectively suppressed, so it can effectively prevent, treat or improve graft-versus-host disease. is available for
  • 1 is a graph confirming the inhibitory effect of a thiamine derivative on CD4+IFNg+ T cell production in an experiment for inducing a mixed lymphocyte reaction using mouse cells according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2a is a schematic diagram showing the construction of a graft-versus host disease (GVHD) model mouse and fursultiamine administration process according to an embodiment of the present invention.
  • GVHD graft-versus host disease
  • Figure 2b is a graph showing the change in body weight of a graft-versus-host disease model mouse according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2c is a graph showing the change in the amount of CD4+ T cell production in the spleen isolated from the graft-versus-host disease model mouse according to an embodiment of the present invention.
  • 2D is a graph showing the change in the amount of CD4+IFNg+ T cells produced in the spleen isolated from the graft-versus-host disease model mouse according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2e is a photograph of hematoxylin and eosin (H&E) staining of liver and colon tissues isolated from a graft-versus-host disease model mouse according to an embodiment of the present invention.
  • H&E hematoxylin and eosin
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • % used to indicate the concentration of a specific substance is (weight/weight)% solid/solid, (weight/volume)%, and (weight/volume)% for solid/solid, and Liquid/liquid is (vol/vol) %.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • the spleen was extracted and red blood cell lysis was performed with ACK lysing buffer. Thereafter, the isolated splenocytes were irradiated at 2500 cGy.
  • Syngeneic control irradiated irradiated splenocytes from BALB/c mice were mixed with 8x10 5 irradiated splenocytes from BALB/c mice and 8x10 5 CD4 + T cells from BALB/c mice.
  • a positive control was prepared by mixing 8x10 5 splenocytes and 8x10 5 CD4 + T cells derived from C57BL6/J mice, and in the positive control group, 10, 50 and 100 uM of Benfotiamine, alithiamine ( Allithiamine) 1, 5 and 10 uM, and fursultiamine (Fursultiamine) 10, 50 and 100 uM were treated to prepare an experimental group.
  • the cells were cultured at 37° C. in RPMI1640 (10% FBS, 1% penicillin streptomycin) medium for 5 days, and the cells were separated and the generation level of CD4+IFNg+ T cells was confirmed through flow cytometry.
  • mice were acclimatized for 1 week, irradiated with 800 cGy whole body radiation, and then intravenously injected with 5x10 6 C57BL/6J-derived bone marrow cells and 1x10 7 splenocytes ( IV injection) to construct a GVHD in vivo model (positive, positive control).
  • a syngeneic control group (Syngeneic) was constructed in the same way as this, but the injected bone marrow cells were selected as BALB/c-derived bone marrow cells.
  • the fursultiamine administration group (Fur50) was constructed by daily oral gavage of fursultiamine hydrochloride (Fursultiamine HCl) at 50 mg/kg in the GVHD in vivo model.
  • body weight was significantly recovered in the fursultiamine-administered group compared to the GVHD in vivo model on the 12th day of oral administration.
  • CD4+ T cells and CD4+IFNg+ T cells which are major factors inducing GVHD, were compared in spleens isolated from mice on day 14.
  • the present invention relates to a composition for preventing, treating or ameliorating graft-versus-host disease comprising a thiamine derivative, and more particularly, to a composition for preventing, treating or ameliorating graft-versus-host disease comprising fursultiamine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물의 유효성분인 푸르설티아민(fursultiamine)은 이식편대숙주질환 환자에서 발견에서 발견되는 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포의 생성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 이를 효과적으로 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선에 이용할 수 있다.

Description

티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 과학기술정보통신부의 지원 하에서 과제고유번호 1711111722, 과제번호 2017R1A2B3006406에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국연구재단, 연구사업명은 "개인기초연구(과기정통부)(R&D)", 연구과제명은 "미토콘드리아 연관 소포체 막 (Mitochondria-Associated ER Membrane; MAM) 상호작용 및 Pyruvate Dehydrogenase Kinase(PDK) 활성조절을 통한 만성염증·대사증후군의 새로운 치료기전", 주관기관은 경북대학교, 연구기간은 2020.03.01 ~ 2021.02.28이다.
본 특허출원은 2020년 9월 18일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2020-0120568호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 푸르설티아민을 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD)은 이식된 골수의 기능성 면역세포가 수혜자를 “이종”으로 인식하고 면역학적 공격을 일으키는 경우에 해당하는 동종 골수 이식(Allogenic bone marrow transplant; allo-BMT)의 일반적인 합병증이다. 이는 공여자 T 림프구의 면역 활성화로부터 발생하는 수용자 조직 손상을 특징으로 하는 병리학적 상태이다. 공여자 T 세포는 일반적으로 위장 시스템, 간 및 피부에서 외부 숙주 세포에 대한 반응을 나타내는데, 이러한 현상이 줄기세포 이식을 받는 환자의 40-60%에서 발생한다.
급성 GVHD는 일반적으로 이식 후 100일 이내에 발생하고, 만성 GVHD는 이식 후 100일 후에 발생한다. 환자 중 거의 40%에서 급성과 만성 중 어떤 형태로든 GVHD가 유발된다.
급성 GVHD는 동종 공여체 T 세포의 조절되지 않은 활성화, 이동 및 증식뿐만 아니라 GVHD 표적 기관에서의 염증 유발성 사이토카인의 생산에 의해 유발된다.
대조적으로, 만성 GVHD의 병인은 병원성 T- 및 B- 세포 상호 작용 및 여포 성 T 헬퍼 세포(T follicular helper; Tfh)를 포함하는 여러 면역세포 유형의 생성과 관련된다. 혈장 세포 분화 및 자가 항체 생산 또한 질병 병리에 기여하는 것으로 입증되었다.
전반적으로, GVHD는 줄기세포 이식이 수행된 후에 발생하고, 소수의 환자들 만이 줄기세포 이식을 받는다는 점을 고려할 때 희귀한 질환이다. 그러나 줄기세포 이식을 받은 환자들 중에서의 GVHD의 발생률은 35-50%로 높게 나타난다. GVHD의 발생은 매년 총 약 5,500건 정도로 추산된다.
GVHD 시장은 2026년까지 점진적으로 약 6억 6,800만 달러로 상승하여 2019-2026년의 기간에 연평균 매출 4,000,000 USD로 CAGR 6.05%를 기록할 것으로 예상된다. 이러한 시장 가치 상승은 환자의 건강에 대한 인식과 관심이 높아진 데 기인한다.
한편, 전세계 자가면역질환 치료제 시장은 2017년 기준 약 45조원에 달하며, 오는 2025년까지 약 61조원 규모로 성장할 전망이다.
이에 본 발명자들은 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD)을 유도한 마우스 모델에 푸르설티아민을 투여하였을 때, 이로부터 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포 생성 억제 효과가 우수한 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012578-appb-I000001
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000002
및
Figure PCTKR2021012578-appb-I000003
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 티아민 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012578-appb-I000004
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000005
및
Figure PCTKR2021012578-appb-I000006
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 또 다른 목적은 티아민 유도체의 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 푸르설티아민을 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선 용도로 사용할 수 있다.
본 발명자들은 이식편대숙주질환 동물 모델에 푸르설티아민을 경구 투여했을 경우 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+세포의 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012578-appb-I000007
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000008
및
Figure PCTKR2021012578-appb-I000009
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000010
인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine), 알리티아민(allithiamine) 및 벤포티아민(benfotiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 푸르설티아민인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이식편대숙주질환은 줄기세포 또는 면역세포, 예를 들어, 조혈모세포를 이식받은 환자에게서 나타나는 것일 수 있다.
예를 들어, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 티아민 유도체의 약학적 유효량 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 유효량"은 상술한 티아민 유도체의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 매일 50 내지 100 mg/kg, 예를 들어, 50 mg/kg 처방하는 것일 수 있다. 투여량이 50 mg/kg 미만인 경우 치료 효과가 나타나지 않았고, 100 mg/kg을 초과하는 경우 몸무게가 감소하여 치료 효과가 낮아질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012578-appb-I000011
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000012
및
Figure PCTKR2021012578-appb-I000013
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000014
인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티아민 유도체는 푸르설티아민, 알리티아민 및 벤포티아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 푸르설티아민인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이식편대숙주질환은 줄기세포 또는 면역세포, 예를 들어, 조혈모세포를 이식받은 환자에게서 나타나는 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 음료는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물의 유효성분인 푸르설티아민(fursultiamine)은 이식편대숙주질환 환자에서 발견에서 발견되는 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포의 생성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 이를 효과적으로 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선에 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 마우스 세포를 이용한 혼합림프구반응의 유도 실험에서 티아민(Thiamine) 유도체의 CD4+IFNg+ T 세포(cell) 생성 억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 모델 마우스의 구축 및 푸르설티아민(fursultiamine) 투여 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 비장에서의 CD4+ T 세포의 생성량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 비장에서의 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2e는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 간 및 대장 조직을 H&E(Hematoxylin and eosin) 염색한 사진이다.
하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012578-appb-I000015
R은
Figure PCTKR2021012578-appb-I000016
및
Figure PCTKR2021012578-appb-I000017
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.
실시예 1: 티아민 유도체가 동종이계 특이적 CD4+IFNg+ T 세포 생성에 미치는 영향 확인
CD4+IFNg+T 세포의 생성량이 높으면 동종이계 항원에 대하여 T 세포(cell)가 증식하여 환자의 신체기관을 공격하는 것으로 유추할 수 있으므로, 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) in vitro 검증 모델인 혼합림프구반응(Mixed lymphocyte reaction)을 진행하여 티아민 유도체(Thiamine derivatives)에 대한 동종이계 특이적(allo-reactive) CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도를 유세포분석기(Flow cytometry)로 비교하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스를 경추탈골 후 비장을 적출하여 ACK 용해 버퍼(lysing buffer)로 적혈구 용해를 수행하였다. 그 후, 분리된 비장세포를 2500 cGy에 방사선 조사하였다.
BALB/c 마우스 유래의 방사선 조사된 비장세포(irradiated splenocytes) 8x105개 및 BALB/c 마우스 유래의 CD4+T 세포 8x105개를 혼합하여 동계(Syngeneic) 대조군, BALB/c 마우스 유래의 방사선 조사된 비장세포 8x105개 및 C57BL6/J 마우스 유래의 CD4+T 세포 8x105개를 혼합하여 양성(Positive) 대조군을 준비하고, 상기 양성 대조군에 벤포티아민(Benfotiamine) 10, 50 및 100 uM, 알리티아민(Allithiamine) 1, 5 및 10 uM, 및 푸르설티아민(Fursultiamine) 10, 50 및 100 uM을 처리하여 실험군을 준비하였다.
이후 5일 동안 RPMI1640(10% FBS, 1% penicillin streptomycin) 배지에서 37℃로 배양하고, 세포를 분리하여 유세포 분석을 통하여 CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도를 확인하였다.
동계 대조군 양성 대조군 벤포티아민 (uM) 알리티아민 (uM) 푸르설티아민 (uM)
10 50 100 1 5 10 10 50 100
생성량(%) 15.3 37.4 36.8 43.9 40.1 35.2 25.7 23.9 34.9 13.6 12.5
표 1 및 도 1에서 확인할 수 있듯이, 벤포티아민을 처리한 경우 CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도가 농도와 관계없이 양성 대조군과 유의한 차이를 보이지 못하였다. 반면, 알리티아민은 5 uM 이상, 푸르설티아민은 50 uM 이상에서 농도 의존적으로 양성 대조군 대비 유의하게 감소하는 수치를 나타냈다.
실시예 2: GVHD 질병 모델에서의 푸르설티아민에 의한 치료 효과 검증
도 2a와 같이, 5주령 BALB/c 수컷 마우스를 1주 동안 순화시키고, 800 cGy 전신 방사선을 조사한 후 C57BL/6J 유래 골수 세포(Bone marrow cell) 5x106개 및 비장세포 1x107개를 정맥 주사(IV injection)를 통해 주입하여 GVHD in vivo 모델(Positive, 양성 대조군)을 구축하였다. 동계 대조군(Syngeneic)은 이와 동일한 방법으로 구축하되, 주입되는 골수 세포를 BALB/c 유래 골수 세포로 선택하여 수행하였다.
푸르설티아민 투여군(Fur50)은 GVHD in vivo 모델에 푸르설티아민 염산염(Fursultiamine HCl)을 50 mg/kg로 매일 경구 투여(daily oral gavage)함으로써 구축하였다.
구축된 실험군에 대하여 체중(Weight) 변화를 3일마다 측정함으로써 푸르설티아민의 치료 효과를 확인하고자 하였다.
도 2b에서 확인할 수 있듯이, 푸르설티아민 투여군에서 경구 투여 12일째에 체중이 GVHD in vivo 모델 대비 유의하게 회복되었다.
14일째에 마우스로부터 분리된 비장에서 GVHD를 유발하는 주요 요인인 CD4+ T 세포 및 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량을 비교하였다.
동계 대조군 양성 대조군 푸르설티아민 투여군
CD4+ T 세포 생성량(%) 6.9 21.1 13.4
CD4+IFNg+ T 세포 생성량(%) 3.2 18.3 12.6
표 2, 도 2c 및 2d에서 확인할 수 있듯이, 푸르설티아민 투여에 의하여 동종이계 CD4+ T 세포 및 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량이 감소하였다.GVHD in vivo 모델 유도 14일째에 마우스로부터 간(liver) 및 대장(large intestine) 조직을 적출하여 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)에 48시간 동안 고정시킨 후, 파라핀(paraffin)에 임베딩(embedding)시켰다. 5 μm 섹션(sections)으로 자른 후, H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 진행하였다. (bar= 100 um)
도 2e에서 확인할 수 있듯이, 양성 대조군의 간 조직에서 붉은 화살표로 표시된 부분의 면역 세포가 침윤되는 것이 관찰된 반면, 푸르설티아민 투여군에서는 면역세포의 침윤이 감소하였다.
본 발명은 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 푸르설티아민을 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000018
    R은
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000019
    및
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000020
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, R은
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000021
    인 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine), 알리티아민(allithiamine) 및 벤포티아민(benfotiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000022
    R은
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000023
    및
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000024
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
  6. 제5항에 있어서, R은
    Figure PCTKR2021012578-appb-I000025
    인 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine), 알리티아민(allithiamine) 및 벤포티아민(benfotiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
PCT/KR2021/012578 2020-09-18 2021-09-15 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2022060079A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21869701.9A EP4215198A4 (en) 2020-09-18 2021-09-15 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF GRAFT-VERSE-HOST DISEASE COMPRISING THIAMINE DERIVATIVES
JP2023517854A JP7475099B2 (ja) 2020-09-18 2021-09-15 チアミン誘導体を含む移植片対宿主疾患予防又は治療用薬学的組成物
US18/025,252 US20230310430A1 (en) 2020-09-18 2021-09-15 Pharmaceutical composition for preventing or treating graft versus host disease comprising thiamine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200120568A KR102636847B1 (ko) 2020-09-18 2020-09-18 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR10-2020-0120568 2020-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022060079A1 true WO2022060079A1 (ko) 2022-03-24

Family

ID=80777153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/012578 WO2022060079A1 (ko) 2020-09-18 2021-09-15 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230310430A1 (ko)
EP (1) EP4215198A4 (ko)
JP (1) JP7475099B2 (ko)
KR (1) KR102636847B1 (ko)
WO (1) WO2022060079A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105147708A (zh) * 2015-07-14 2015-12-16 中国科学院生物物理研究所 苯磷硫胺用于治疗核糖代谢相关疾病的用途
KR20200016793A (ko) * 2018-08-07 2020-02-17 경북대학교 산학협력단 티아민 유도체를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물
KR20200120568A (ko) 2019-04-11 2020-10-21 최상구 스테이크용으로 최적화된 목살갈비의 가공방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10238673B2 (en) * 2013-03-13 2019-03-26 Genetic Disease Investigators, LLC Methods and compositions for treatment of dry eye and correction of organ dysfunctions
IL282156B (en) 2014-07-29 2022-07-01 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd Salts of berberic acid, salts of ursodeoxycholic acid and their combinations, methods for their preparation and their uses
PE20181295A1 (es) 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
CN108864077B (zh) 2017-05-12 2020-05-22 深圳君圣泰生物技术有限公司 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法
SG11202100985QA (en) 2018-08-29 2021-03-30 Cellix Bio Private Ltd Ophthalmic compositions and methods for the treatment of eye disorders and skin diseases
EP3875092A4 (en) * 2018-11-02 2021-12-22 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF MACULAR DEGENERATION

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105147708A (zh) * 2015-07-14 2015-12-16 中国科学院生物物理研究所 苯磷硫胺用于治疗核糖代谢相关疾病的用途
KR20200016793A (ko) * 2018-08-07 2020-02-17 경북대학교 산학협력단 티아민 유도체를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물
KR20200120568A (ko) 2019-04-11 2020-10-21 최상구 스테이크용으로 최적화된 목살갈비의 가공방법

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUN-BANG LEE, LEE YOUNG SOON, KIM OK KYUNG: "The Preventive Effect of Fursulthiamine on Dietary Hypertension in Rats", FURSULTHIAMINE, vol. 43, no. 1, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 91 - 97, XP055686001 *
OH SEH-HOON, WITEK RAFAL P., BAE SI-HYUN, DARWICHE HOUDA, JUNG YOUNGMI, PI LIYA, BROWN ALICIA, PETERSEN BRYON E.: "Detection of Transketolase in Bone Marrow–Derived Insulin-Producing Cells: Benfotiamine Enhances Insulin Synthesis and Glucose Metabolism", STEM CELLS AND DEVELOPMENT, MARY ANN LIEBERT, INC. PUBLISHERS, US, vol. 18, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), US , pages 37 - 46, XP055912888, ISSN: 1547-3287, DOI: 10.1089/scd.2007.0255 *
PARK DOYUN, HANNAH LEVAVI, JOSHUA TANNENBAUM, AMIR STEINBERG: "Retrospective Analysis of Allogeneic Stem Cell Transplant Patients with Thiamine Deficiency", BIOLOGY OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION, vol. 24, 1 March 2018 (2018-03-01), pages S262 - S263, XP055912887, DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.12.260 *
See also references of EP4215198A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP4215198A4 (en) 2024-01-03
EP4215198A1 (en) 2023-07-26
KR102636847B1 (ko) 2024-02-19
US20230310430A1 (en) 2023-10-05
JP7475099B2 (ja) 2024-04-26
KR20220037733A (ko) 2022-03-25
JP2023541986A (ja) 2023-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2315582B1 (en) Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US7731976B2 (en) Treatment of irritable bowel syndrome using probiotic composition
US7749509B2 (en) Treatment of autism using probiotic composition
US7785581B2 (en) Composition and method for reducing feces toxins and treating digestive disorders
US20140227227A1 (en) Use of roseburia in the prevention and treatment for obesity related diseases
WO2018117659A1 (ko) 청대 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021132879A1 (ko) 한국인 영유아 유래 신규한 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 lm1017을 유효성분으로 포함하는, 아토피 피부염의 예방 및 치료용 조성물
KR102084973B1 (ko) 엔테로코커스 패칼리스를 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물
WO2018090983A1 (zh) 改善肠道菌群的皂苷类化合物、制备方法及其应用
MX2010010866A (es) Composiciones y metodos para inmunoterapia.
JP2012121914A (ja) 放射線障害軽減剤
EP3721889B1 (en) Butyribacter intestini for use in preventing and/or treating inflammatory bowel disease
WO2021246610A1 (ko) 락토바실러스 사케이 cvl-001 균주를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2022060079A1 (ko) 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3932416A2 (en) Composition for improving, preventing, or treating bone diseases or metabolic diseases, including novel lactobacillus sakei cvl-001 strain and culture medium thereof
WO2019054641A2 (ko) 락토바실러스 플란타룸을 포함하는 위장관 질환의 예방 및 개선용 조성물
WO1998013041A1 (en) Prophylaxis and treatment of intestinal tract fluid and electrolyte loss using histidine compositions
CN111448306A (zh) 粪厌氧棒形菌(Anaerofustis stercorihominis)及其应用
CN110869035A (zh) 沙氏别样杆菌在制备预防和/或治疗脂质代谢性相关疾病组合物中的应用
KR102144838B1 (ko) 락토바실러스 쿠르바투스 WiKim38 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물
JP2007204488A (ja) 免疫賦活効果を相乗的に増強した製剤
WO2022158885A1 (ko) 커피, 커피추출물 및 부산물을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN102406644A (zh) 芳基脲衍生物用于制备治疗移植排斥药物的新用途
CN102406646A (zh) 芳基脲衍生物用于制备治疗移植排斥药物的用途
WO2024053761A1 (ko) 알도오즈 환원효소 억제제를 포함하는 근원 세포 증식 및 분화 촉진용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21869701

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023517854

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021869701

Country of ref document: EP

Effective date: 20230418