KR102084973B1 - 엔테로코커스 패칼리스를 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
엔테로코커스 패칼리스를 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 엔테로코커스 패칼리스 사균체에 의해 궤양성 대장염 마우스의 대장 조직에서 염증 관련 인자의 발현이 억제되고, 대장 내 궤양이 감소하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 대장염의 예방 또는 치료용 조성물, 건강기능식품, 식품 조성물 및 식품 첨가제의 유효성분으로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품, 식품 조성물 및 식품 첨가제에 관한 것이다.
최근 들어 유산균의 다양한 역할이 연구되고 있으며, 장질환(enteropathy), 아토피 피부염(atopic dermatitis) 등과 같은 염증성(inflammation) 질환들의 치료 효능이 밝혀지고 있다.
유산균은 탄수화물을 분해하고, 이를 이용하여 유산을 만드는 세균으로서, 엔테로코커스 속(Enterococcus), 스트렙토코커스 속(Streptococcus), 락토바실러스 속(Lactobacillus), 루코노스탁 속(Leuconostoc), 비피도박테리아 속 (Bifidobacteria), 페디오코커스 속(Pediococcus) 등이 있다.
그 중에서도 엔테로코커스 속은 자연계에 널리 존재하며 탄수화물을 호기적으로 이용한다. 일반적으로 엔테로코커스 속은 생체 내 길항작용이나 분비 항균성 물질에 의해 병원성 미생물에 의한 피해를 예방하는 것으로 알려져 있다.
한편, 면역의 70%는 장에서 결정된다. 장에 있는 세균은 우리가 먹은 음식을 분해하고 소화할 수 있도록 만들어주며 면역계를 훈련하는 역할도 한다. 반면에 암이나 설사 등을 유발하기도 한다. 따라서, 장내세균 균형이 잘 맞아야 장이 건강하고 신체가 건강하다. 최근 연구를 통해서도 비만과 각종 난치병들이 이들 장내세균 및 장관면역과 관계가 깊다는 것이 속속 밝혀지고 있다.
염증은 유해한 요소를 제거하고 세포 및 조직을 회복시킴으로써, 손상 또는 감염으로부터 보호하는 중요한 면역 반응이다. 하지만, 과도한 급성 또는 만성 염증은 대장염, 관절염, 천식, 대장염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 패혈증과 같은 심각한 장애를 일으킬 수 있다.
염증성 질환 중에서도 대장염(colitis)은 대장에 염증이 발생하는 질환으로, 감염, 열악한 혈액 공급 및 자가면역 반응 등 다양한 원인에 의해 발생한다. 테네스무스(tenesmus, 시원치 않음), 복부팽만감, 하복 부통, 설사 등이 주요 증상으로 나타나고, 분변 중에 점액, 고름이나 혈액이 섞이는 경우도 있다. 대장염은 원인에 따라 크게 감염성 대장염과 비감염성 대장염으로 구분될 수도 있고, 발병 기간에 따라 급성 대장염과 만성 대장염으로 구분될 수도 있다. 급성 대장염에는 아메바성이질, 세균성이질, 살모넬라나 항생물질에 의한 위막성 대장염(pseudomembranous enteritis) 등이 있고 만성 대장염에는 궤양성 대장염, 크론병, 결핵, 매독, X선 등에 의한 것이 있다. 또한, 대장염은 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease; IBD) 뿐만 아니라 과민성 대장염 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)등을 포함한다.
염증성 대장 질환 중 대표적인 질환인 궤양성 대장염(ulcerative colitis; UC)과 크론병(Crohn's disease; CD)은 아직 원인이 명확히 밝혀져 있지 않고, 복통과 더불어 심한 만성 설사와 혈성 설사를 일으킬 수 있으며, 완치가 힘들고 호전과 악화를 반복하는 특성이 있다. 궤양성 대장염은 대장의 점막에 진무름(미란)이나 궤양이 연속적으로 형성되는 질환으로, 혈변, 점혈변, 설사, 복통이 일어나고, 중증인 경우에는 발열, 체중감소, 빈혈 등의 전신성의 증상이 나타난다. 또한, 궤양성 대장염에서 인터류킨(interleukin) 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인이 확인된다.
크론병은 입에서 항문에 이르는 소화관의 임의의 부위에 궤양 등의 병변이 비연속적으로 발생하는 질환으로서, 장의 내벽뿐만 아니라 전층에 영향을 줄 수 있다. 복통, 설사, 혈변과 더불어, 중증의 경우에는 발열, 하혈, 체중감소, 전신권태감, 빈혈 등의 증상이 나타난다. 궤양성 대장염과 크론병은 병변과 염증 증상에 있어서 차이가 있지만 여러 면에서 유사한 양상을 보이기 때문에 두 질환의 구분이 서로 명확하지 않은 경우가 흔하다.
종래, 궤양성 대장염 및 크론병의 발생율은 서양인에게 높다고 알려져 있었지만, 최근, 식습관 등의 생활습관의 변화로 인해 우리나라 등 동양에서도 환자수가 급증하고 있다. 원인이 불분명하다는 이유로 근본적 치료법은 확립되어 있지 않다. 이 때문에 완전한 치료를 목표로 하는 것이 아니라, 증상을 완화시키고, 이러한 상태를 가능한 한 장기간 유지하는 약제가 사용되고 있는 실정이다. 대증요법을 위한 약제로서, 주로 아미노살리실산제제, 부신피질 스테로이드제, 면역억제제 등이 사용되지만, 다양한 부작용이 보고되고 있다. 예를 들어, 아미노살리실산제제로서 자주 사용되는 살라조설파피리딘은 구역질, 구토, 식욕부진, 발진, 두통, 간장해, 백혈구 감소, 이상 적혈구, 단백뇨, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 또한 부신피질스테로이드제는 일반적으로는 프레드니솔론의 경구투여, 관장, 좌약, 정맥 주사 등으로 사용되지만, 위궤양이나 장기사용에 의한 대퇴골두 괴사 등 부작용이 강하다. 그러나 투약의 중단은 증상을 재발시키기 때문에, 이들 약제는 계속적으로 사용하지 않을 수 없다. 따라서, 효과가 우수하면서도, 안전하고 부작용을 일으키지 않는 궤양성 대장염, 크론병 등의 장질환 치료제의 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적은 대장염 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 유산균으로 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001 사균체가 궤양성 대장염 마우스에서 대장 조직 내 염증 관련 인자의 발현을 억제하고, 대장 내 궤양을 감소시키는 효과가 있음을 확인하여, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 대장염의 예방 또는 치료용 조성물, 건강기능식품, 식품 조성물 및 식품 첨가제의 유효성분으로 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
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본 발명의 목적은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
아울러, 또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001 사균체는 궤양성 대장염 마우스의 대장 조직에서 염증 관련 인자의 발현을 억제하고, 대장 내 궤양을 감소시키는 효과가 있음을 확인하였으므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 대장염의 예방 또는 치료용 조성물, 건강기능식품, 식품 조성물 및 식품 첨가제의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 실험 프로토콜을 나타낸 도이다.
도 2는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 체중 변화를 확인한 도이다.
도 3은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 항문 부위를 육안으로 관찰한 도이다.
도 4a는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 육안으로 관찰한 도이다.
도 4b는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장 길이를 확인한 도이다.
도 5는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 조직학적으로 관찰한 도이다.
도 6은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 조직학적으로 관찰한 후 대장염 정도를 등급화한 그래프이다.
도 7은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장 조직에서 발현된 염증 관련 인자 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 함량을 확인한 도이다.
도 2는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 체중 변화를 확인한 도이다.
도 3은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 항문 부위를 육안으로 관찰한 도이다.
도 4a는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 육안으로 관찰한 도이다.
도 4b는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장 길이를 확인한 도이다.
도 5는 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 조직학적으로 관찰한 도이다.
도 6은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장병변을 조직학적으로 관찰한 후 대장염 정도를 등급화한 그래프이다.
도 7은 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장 조직에서 발현된 염증 관련 인자 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 함량을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 일본 베름(Nihon Berumu) 주식회사의 BRM 연구소에서 개발한 유산균으로서, 염증 관련 인자, 구체적으로 TNF-α, IL-6, COX-2 또는 CCL2의 발현을 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 시판되는 것, 또는 공지된 사균체 제조법으로 제조된 것 중 어느 것을 이용하여도 무방하며, 독성을 나타내지 않고, 인체에 무해하다.
또한, 상기 배양액은 엔테로코커스 패칼리스를 배양 배지에서 배양하여 수용한 배양액, 농축 배양액, 배양액 건조물, 배양 여과액, 농축 배양 여과액 또는 배양 여과액의 건조물을 의미하는 것으로, 상기 균주를 포함하는 것, 배양한 후 균주를 제거한 배양액일 수 있다.
또한, 상기 사균체는 상응한 생균체를 열처리하거나 포르말린 또는 기타 살균제와 함께 처리하여 제조할 수 있으며 사균체는 실질적으로 죽어 있는 것이어도 사용가능하다. 또한, 상기 사균체는 통상의 방법에 의해 배양하여 수득한 균주를 세정하고, 원심 탈수하고, 필요에 따라 세정·탈수를 반복한 후, 증류수, 생리식염수 등에 현탁하고, 그 현탁액을, 예를 들면 80 ~ 115℃에서 3초3 ~ 30분간 가열함으로써 얻어지는 사균체 현탁액이나 그 건조물, 또는 상기 사균체 현탁액에 감마선 혹은 중성자선을 조사함으로써 얻어지는 사균체 현탁액이나 그 건조물을 들 수 있다. 상기 사균체 현탁액의 건조 수단으로서는 공지된 건조 수단이면 특별히 제한되지 않지만, 분무 건조, 동결 건조 등을 예시할 수 있다. 경우에 따라서는, 가열 등에 의한 살균 처리의 전후, 또는, 건조 처리의 전후에, 효소 처리, 계면활성제 처리, 마쇄·분쇄 처리를 실행할 수 있고, 이러한 처리에 의해 얻어지는 것도 본 발명의 사균체에 포함된다. 아울러, 상기 사균체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
1) 엔테로코커스 패칼리스를 종균배양한 후, pH 5.0 ~ 8.0, 20 ~ 40℃ 온도에서 본배양하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 본배양한 엔테로코커스 패칼리스를 70 ~ 130℃ 온도에서 5 ~ 30분간 열처리 후 동결건조, 진공건조, 스프레이드라이어 또는 드럼드라이어를 이용하여 분말화하는 단계.
본 발명에서, 상기 대장염은 예를 들어 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 크론씨 병, 베체트 증후군, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염 또는 불확정 대장염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 제작하였다.
또한, 본 발명자들은 상기 사균체를 저용량 또는 고용량으로 투여한 궤양성 대장염 마우스에서 DDS(dextran sulfate sodium)만 투여한 궤양성 대장염 마우스에 비해 체중 감소가 완화되고, 직장 탈출증이 개선되며, 대장 길이 또한 정상 마우스와 유사한 것을 확인하였다(도 1 내지 도 3, 도 4a 및 도 4b 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 사균체를 저용량 또는 고용량으로 투여한 궤양성 대장염 마우스에서 DDS만 투여한 궤양성 대장염 마우스에 비해 대장 내 궤양이 감소하는 것을 확인하였다(도 5 및 도 6 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 사균체를 저용량 또는 고용량으로 투여한 궤양성 대장염 마우스의 대장 조직에서 DDS만 투여한 궤양성 대장염 마우스에 비해 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 발현이 감소하는 것을 확인하였다(도 7 참조).
따라서, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 대장 내 궤양을 감소시키는 효과가 있음을 확인하였으므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 대장염의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 균주를 106 내지 1013 cfu/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물 또는 사균체를 포함할 수 있다. 또한, 주성분인 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체의 유효량에 1종 또는 2종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 통상적인 담체 또는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 제형의 조성물로 제조할 수 있다.
담체는 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 방부제 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 항산화제 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 사용이 가능하며, 구체적으로는 희석제로는 유당(lactose monohydrate), 트레할로스(Trehalose), 옥수수 전분(cornstarch), 콩기름(soybean oil), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 또는 만니톨(D-mannitol)이 좋고, 활택제로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 또는 탈크(talc)가 바람직하며, 결합제로는 폴리비닐 피롤리돈(PVP: polyvinyl pyrolidone) 또는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC: hydroxypropylcellulose) 중에서 선택함이 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘(Ca-CMC: carboxymethylcellulose calcium), 전분글리콜산나트륨(sodium starchglycolate), 폴라크릴린칼륨(polacrylin potassium) 또는 크로스포비돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone)중에서 선택함이 바람직하고, 감미제로는 백당, 과당, 소르비톨(sorbitol) 또는 아스파탐(aspartame) 중에서 선택되고, 안정제로는 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(Na-CMC: carboxymethylcellulose sodium), 베타-싸이크로덱스트린(β-cyclodextrin), 백납(white bee's wax) 또는 잔탄검(xanthan gum) 중에서 선택되며, 방부제로는 파라옥시안식향산메칠(methyl p-hydroxy benzoate, methylparaben), 파라옥시안식향산프로필(propyl p-hydroxybenzoate, propylparaben), 또는 소르빈산칼륨(potassium sorbate) 중에서 선택하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 유효한 양' 이란 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 대장염의 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다. 또한, 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 활성 성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 염증 관련 인자, 구체적으로 TNF-α, IL-6, COX-2 또는 CCL2의 발현을 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 대장염은 예를 들어, 상기 대장염은 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 크론씨 병, 베체트 증후군, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염 또는 불확정 대장염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품 또는 식품 조성물로는 예를 들어, 차, 젤리, 즙, 엑기스, 음료 등의 장 기능 개선을 목적으로 하는 민간요법제를 들 수 있다. 이와 같이 다양한 형태로 가공된 본 발명의 건강기능식품은 인체에 부작용이 없으면서 복용이 용이하고 장기간 보관이 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 상기 균주, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 얼음과자, 아이스크림류, 우유, 우유 대용품, 크림, 버터, 버터 밀크, 요구르트, 요거트, 치즈를 포함하는 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 슈크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 상기 균주, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 100 ㎖당 일반적으로 0.001 내지 1.0 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0 g이다.
상기 외의 본 발명의 균주, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 균주, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 천연 과일 주스, 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하지 않지만 본 발명의 균주 또는 이의 배양액은 100 중량부 당 0.001 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
아울러, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 염증 관련 인자, 구체적으로 TNF-α, IL-6, COX-2 또는 CCL2의 발현을 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 대장염은 예를 들어, 상기 대장염은 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 크론씨 병, 베체트 증후군, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염 또는 불확정 대장염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 식품 첨가제는 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 첨가 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 리놀레산 100 중량부당 0.1 내지 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 식품 첨가제로 사용할 경우, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 엔테로코커스 패칼리스(
Enterococcus faecalis
) EF-2001 사균체 제조
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001 사균체는 다음과 같이 제조하였다.
구체적으로, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 생균(Nihon BRM Co. Ltd, 일본)을 일반적인 유산균 배양에 사용되는 배지에서 호기 또는 혐기 배양하여 전배양을 거친 후 pH 5.0 ~ 8.0, 20 ~ 40℃를 유지하면서 1~3일간 배양하여 건물중량기준(Dry weight, DW) 7.5 × 1012 cfu/g 이상의 균체 수에 이르도록 본배양을 수행하였다. 그 다음, 70 ~ 130℃에서 5 ~ 30분간 열처리하여 사균화하였다. 열처리 후, 연속 원심기로 균체를 분리, 회수한 후 동결건조를 이용하여 분말화하였다.
<실험예 1> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의한 대장염 예방 효과 확인
<1-1> 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 동물모델의 제조
대장염에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 항염증 효과를 알아보기 위하여, 하기 [표 1]에 나타낸 바와 같이 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 마우스를 도 1에 나타낸 실험 프로토콜에 따라 제조하였다.
구체적으로, 4주령 Nc/Nga 마우스를 오리엔트 바이오(한국)에서 주문하여, 동물 시설에서 12시간 명/암 주기로 1주 동안 적응시켜주었다. 궤양성 대장염 마우스군(DSS)을 제조하기 위하여, 7일 동안 4% DSS(dextran sulfate sodium) 40 mg/㎖ (멸균한 증류수로 희석)를 경구투여하여 궤양성 대장염을 유발하였다.
저용량 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 1TM) 및 고용량 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 7TM)을 제조하기 위하여, 상기 <실시예 1>에서 제조한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 건조분말을 멸균한 증류수(DW)로 희석하여 저용량 (2 mg/kg/day; 1TM) 또는 고용량 (17 mg/kg/day; 7TM)으로 28일 동안 경구투여하였다. 또한, 상기 사균체 투여 21일 째 되는 날 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 4% DSS를 7일 동안 경구투여하여 궤양성 대장염을 유발하였다.
대조군(CON)은 사균체 및 DSS를 투여하지 않고, 식이섭취를 하고 멸균수를 공급하여 제조하였다.
| 실험군 |
마리 수 |
투여 용량 | |
| DSS (%/day) | 사균체 (mg/kg/day) | ||
| 대조군(CON) | 7 | 0 | 0 |
| 궤양성 대장염 마우스군(DSS) | 7 | 4 | 0 |
| 저용량 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 1TM) | 7 | 4 | 2 |
| 고용량 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 7TM) | 7 | 4 | 17 |
<1-2> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의한 육안적 대장염 예방 효과 확인
대장염에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 항염증 효과를 알아보기 위하여, 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 체중 변화 및 대장병변을 육안적으로 확인하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군에서 DSS를 투여한 날부터 7일 동안 매일 실험군의 체중을 측정하여 평균값을 산출하였다(도 2).
또한, 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 항문 부위를 디지털 카메라로 촬영하여 직장 탈출증(rectal prolapse)을 확인하였다(도 3).
또한, 대장병변의 육안적 확인을 위하여 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군에 시료 투여를 종료하고 다음날 부검하였다. CON군, DSS군, DSS+EF-2001 1TM군 및 DSS+EF-2001 7 TM군 각각을 이산화탄소로 질식시켜 죽이고 개복하여 대장 부위를 디지털 카메라로 촬영하였다(도 4a). 그 다음, 대장부위 중 맹장으로부터 항문 직전 부위까지 대장을 적출하였다. 적출한 대장은 일자로 고정한 후 디지털 카메라로 촬영하여 길이를 측정하고, 대장 길이의 평균값을 산출하였다(도 4b).
또한, 각 군간 체중 변화 및 대장 길이 측정은 3번 반복 수행하였고, 측정값은 평균±표준 편차(SD)로 나타내었다. 각 군간의 통계적 차이는 Graph Pad Prism version 5.0 소프트웨어를 이용하여 post-hoc test에 의해 평가되었다(p<0.05).
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, DSS만 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS)에서는 DSS 투여 7일 째에 체중이 현저히 감소하는 반면, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 1TM 및 DSS+EF-2001 7TM)에서는 체중 감소가 완화되는 것을 확인하였다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, DSS+EF-2001 1TM군 및 DSS+EF-2001 7TM군에서는 직장 탈출증이 개선되는 것을 확인하였다.
아울러, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, DDS군의 경우 대장염이 유발되어 대장의 길이가 대조군(CON)에 비해 현저히 짧아진 반면, DSS+EF-2001 1TM군 및 DSS+EF-2001 7TM군의 대장의 길이는 대조군(CON)과 유사한 것을 확인하였다.
<1-3> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의한 조직학적 대장염 예방 효과 확인
대장염에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 항염증 효과를 알아보기 위하여, 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군에서 대장병변을 조직학적으로 확인하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <1-2>에서 적출한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장의 일부를 채취한 후 대장 내용물을 모두 제거하고 차가운 PBS에 담가 두었다. 그 다음, 상기 대장을 1 cm3 크기로 자르고, PBS로 용해한 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 5 mL로 12시간 이상 동안 고정하였다. 상기 고정한 대장 조직을 고농도의 에탄올에 담가 수분을 제거한 후, 침윤제로서 녹인 파라핀 왁스에 넣어 고정하였다. 그 다음, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H/E)으로 염색한 후 조직학적 소견 평가를 위해 DIXI 이미지 솔루션 2.89 소프트웨어를 사용하는 위상차 현미경이 장착된 디지털 카메라로 촬영하였다(도 5). 조직학적 소견 평가는 Sanng LX et al.의 방법에 따라 하기 [표 2]에 나타낸 바와 같이 대장염 정도를 등급화하여 평균값을 산출하였다(도 6).
또한, 각 군의 조직학적 소견 평가는 3번 반복 수행하였고, 값은 평균±표준 편차(SD)로 나타내었다. 각 군간의 통계적 차이는 Graph Pad Prism version 5.0 소프트웨어를 이용하여 post-hoc test에 의해 평가되었다(p<0.05).
| Integral | Inflammation | Mucosal Damage | Crypt Damage | Pathological Change Range |
| 0 | None | None | None | None |
| 1 | Mild | Mucous Layer | 1/3 | 0-25% |
| 2 | Moderate | Submucosa | 2/3 | 26-50% |
| 3 | Severe | Muscularis | 100% | 51-75% |
| 4 | - | - | 100% with Epithelium loss |
76-100% |
그 결과, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, DSS만 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS)에서는 등급 3.5의 대장염을 확인하였고, 대장에서 장샘(crypt) 파열과 함께 상피세포의 손상이 광범위하게 관찰되었다. 반면, 저용량 및 고용량의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 1TM 및 DSS+EF-2001 7TM)에서는 각각 평균 등급 1.6, 2.0으로, 장샘 파열이 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
<1-4> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체에 의한 대장 조직 내 사이토카인의 발현 억제 확인
대장염에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 항염증 효과를 알아보기 위하여, 상기 실험예 <1-1>에서 제조한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장 조직에서 사이토카인의 발현량을 비교하였다. 상기 비교를 위해 qRT-PCR(Quantitative real time-polymerase chain reaction)을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <1-2>에서 적출한 궤양성 대장염 마우스 실험군의 대장의 일부를 채취하였다. 그 다음, qRT-PCR을 위해 Trizol 시약을 이용하여 상기 대장 조직에서 총 RNA를 분리한 후, Thermal Cycler Dice TP850 (Takarabio Inc., Shiga, Japan)를 이용하여 제조사의 절차에 따라 cDNA를 합성하였다. 그 후, 하기 [표 3]의 프라이머로 qRT-PCR을 수행하여 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 발현량을 확인하였다. qRT-PCR은 다음의 조건에서 수행하였다: 95℃에서 10초, 1 cycle; 95℃에서 5초, 60℃에서 30초, 95℃에서 15초, 60℃에서 30초, 40 cycle; 및 95℃에서 15초, 1 cycle.
| 프라이머 | 서열 (5'→3') | |
| TNF-α |
정방향 | ACCAGGAGAAAGTCAACCTC(서열번호 1) |
| 역방향 | GGACTCCGCAAAGTCTAAGT(서열번호 2) | |
| IL-6 |
정방향 | GAGACTTCCATCCAGTTGC(서열번호 3) |
| 역방향 | CTTTTCTCATTTCCACGATTT(서열번호 4) | |
| COX-2 |
정방향 | GTGTGCGACATACTCAAGCAGGA(서열번호 5) |
| 역방향 | TGAAGTGGTAACCGCTCAGGTG(서열번호 6) | |
| CCL2 |
정방향 | CCCAATGAGTAGGCTGGAGA(서열번호 7) |
| 역방향 | TCTGGACCCATTCCTTCTTG(서열번호 8) | |
| GAPDH |
정방향 | GCACAGTCAAGGCCGAGAAT(서열번호 9) |
| 역방향 | GCCTTCTCCATGGTGGTGAA(서열번호 10) | |
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, DSS만 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS)에서는 대조군(CON)에 비해 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 발현이 현저히 증가하는 반면, 저용량 및 고용량의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 궤양성 대장염 마우스군(DSS+EF-2001 1TM 및 DSS+EF-2001 7TM)의 경우 DSS군에 비해 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2의 발현이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 <실험예 1>의 결과를 통해 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 궤양성 대장염 마우스의 대장 조직에서 염증 관련 인자의 발현을 억제하고, 궤양성 대장염 마우스의 대장 내 궤양을 감소시키는 효과가 있으므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 대장염의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있음을 확인하였다.
Claims (12)
- 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 (Enterococcus faecalis EF-2001) 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 TNF-α, IL-6, COX-2 및 CCL2로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 염증 관련 인자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 사균체는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 70 ~ 130℃ 온도에서 5 ~ 30분간 열처리하여 사균화되는 것을 특징으로 하는, 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 대장염은 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 크론씨 병, 베체트 증후군, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염 및 불확정 대장염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제 8항에 있어서, 상기 식품에 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제, 천연 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산, 팩트산 염, 알긴산, 알긴산염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산화제 및 과육 중 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 식품 첨가물.
- 삭제
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