KR102054121B1 - 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 및 식품첨가제에 관한 것으로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 알콜 섭취에 의한 염증성 싸이토카인과 일산화질소 생성을 억제하여 현저한 위염 및 위궤양 예방 및 개선 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체의 신규한 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001; 기탁번호 NITE EUP-16804), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물 및 식품 첨가물에 관한 것이다.
오늘날 윤택해진 삶의 질과 생활을 토대로 사람들의 관심사는 의식주에 집중되었던 과거에 비해 점점 복지와 여가생활로 집중되고 있으며 운동을 통한 건강한 삶을 영위하려 노력하고 있다. 그러나 스트레스, 알콜섭취, 흡연, 불규칙한 식습관 등의 일상생활과 밀접한 원인들에 의해 위염 및 위궤양은 지속적으로 발생하고 있으며, 위염/위궤양의 주요 임상증상인 복부통증, 소화장애 등으로 인해 삶의 질을 저하시키는 결과를 초래한다.
위염(gastritis)이란 위 내벽의 염증이 발생한 상태를 일컫는다. 위궤양(peptic ulcer)이란 넓은 범위로는 소장(small intestine)의 기시부인 위와 소장의 일부인 십이지장(duodenum) 내벽의 미란(erosion)이 발생한 상태를 일컫는다(Najm WI., Primary Care. 38, 383-394, 2011). 위염 및 위궤양의 일반적인 증상은 유사하며 상복부 부위의 통증(abdominal pain)을 주요 증상으로 하며, 동통(aching)과 작열감(burning), 선통(gnawing)을 동반할 뿐만이 아니라, 구역(nausea), 구토(vomiting), 복부팽만감(bloating), 식욕감퇴(loss of appetite) 및 원인불명의 체중감소와 같은 증상이 관찰된다. 만성 위궤양의 경우 위출혈(bleeding), 천공(perforation) 및 십이지장과 연결된 유문부 폐색(pylorus obstruction)과 같은 증상을 야기하는 것으로 보고되고 있다(Milosavljevic T., Kostic-Milosavljevic M., Jovanovic I., Krstic M., Dig. Dis. 29, 491-493, 2011). 위염/위궤양을 유발하는 원인은 Helicobacter pylori의 감염, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)의 사용, 흡연, 자가면역성 질환(autoimmune disease), 알콜 섭취 등이 있다.
위염 및 위궤양은 상기한 다양한 원인에 의해 유발되나, 위염의 원인은 헬리코박터 유발성, 과도한 음주, 스트레스, 자가면역 반응, 의약물의 장기 복용 등으로 보고 있으며, 치료시에는 크게 두분류로 나누어 헬리코박터 균주에 의해 유발되었는 지에 따라 처방 의약을 달리하고 있다.
위염/위궤양은 위점막방어인자(gastric mucosaldefensive factors)와 염증성 싸이토카인의 균형 변화와 밀접한 관련성을 갖는다(Yang Y, Yin B, Lv L, et al., Life Sci. 44-51, 2017). 위점막방어인자란, 1) 전상피방어인자(pre-epithelial factor)인 점액-중탄산염-인지질 방어인자(mucus-bicarbonate-phospholipid barrier), 점막상피세포간 치밀결합(tight juction)과 상피전방어인자인 bicarbonate, mucus,phospholipids, prostaglandins의 생성능을 갖는 상피방어인자(epithelial barrier)와 지속적인 혈류공급과 감각신경분포, 일산화질소(nitric oxide)생성과 관련한 내피세포방어인자(endothelial barrier)를 의미한다(Laine L, Taeuchi K, Tarnawski A, Gastroenterology. 41-60, 2008). 다양한 원인 중 H. pylori와 NSAIDs에 의한 위염/위궤양은 위 점막조직 내 호중구(neutrophil) 침윤을 유발하며 이로 인한 다양한 염증성 싸이토카인을 유발하게 된다(Takaishi O, Arakawa T, Kim S, et al., Dig. Dis. Sci. 2405-2411, 1999). 스트레스에 의한 위 점막손상 모델에서 tumor necrosis factor-α (TNF-α)와 인터루킨(interleukins, ILs)와 같은 염증성 싸이토카인의 과발현(over-expression) 변화가 관찰된다(Hamaguchi M, Watanabe T, Higuchi K et al., Dig. Dis. Sci. 2708-2715, 2001). 알콜섭취에 의한 위염/위궤양은 위점액의 감소와 미세혈관 손상으로부터 시작되어 혈관투과성(vascular permeability)의 증가, 부종(edema)형성을 유발하며 TNF-α과 같은 염증성 싸이토카인과 산화적 손상을 야기하는 것으로 보고된 바 있다(Szabo S, Vincze A, Sandor Z, et al., Dig. Dis. Sci. 40-45, 1998). 싸이토카인은 점막면역(mucosal immune)을 조절하는 주요 인자이며, IL-1β, IL-2, IL-6와 TNF-α는 위염 및 위궤양의 병인과 밀접한 관련성을 갖는 것으로 보고된 바 있다(Lindholm C, Quiding-JarbrinkM, Lonroth H, et al., Infect immune. 5964-5971, 1998).
위염 및 위궤양의 치료방법으로는 우선적으로 생활습관의 변화이다. 잦은 알콜섭취, 흡연 및 불규칙한 식습관의 변화를 개선함으로써 위염 및 위궤양의 개선을 나타낼 수 있으나, 다양한 원인에 의한 발병하기 때문에 근본적인 원인에 대한 치료방법으로는 부적절하다. 생활습관의 변화와 함께 약물치료방법을 주로 병행하게 된다. 약물치료제로서 위산을 중화시키는 제산제(antacid), histamine H2 수용체 길항제(H2 receptor antagonists; cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine 등), 프로스타글란딘 유사체(prostaglandin analogue; misoprostol), 양성자펌프억제제(proton-pump inhibitors; omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, rabeprazole)의 사용이 가능하다. 그러나 H2 수용체 길항제의 경우 두통, 무력감, 여성형 유방(gynecomastia), 성욕감퇴 등의 부작용을 가지고 있으며, 양성자펌프억제제의 경우 두통, 어지러움, 복통, 가려움증, 근병증(myopathies) 등의 다양한 부작용을 나타내고 있어 위염 및 위궤양 치료방법에 항염증 및 항산화 활성을 갖는 천연물소재를 활용하거나 유산균제제를 공급하여 장내 미생물총의 균형을 유지시키고 점막면역을 강화시킴으로써 H.pylori의 억제와 점막면역의 증진시켜 치료하는 방법이 대두되고 있다.
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001)은 2세 여아의 장내 세균총 스크리닝을 통하여 동정되었다. 이러한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 열처리하여 사멸시키고 균체 성분을 회수한 것이 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체이다.
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001의 생리활성에 대해 보고된 연구들에 따르면 DSS(Dextran sulfatesodium)로 유도된 대장염을 앓고 있는 마우스의 경우 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 섭취한 마우스에서 DSS 완화 효과를 보였으며 이식한 육종암세포(Sarcoma-180)의 증식이 감소되고 NK세포가 활성화됨이 보고되었다(Tadano et al., J. Japan Mibyou System association, 2011). 또한, 생화학적으로는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 섭취시킨 마우스의 경우 고지방 식이를 섭취한 후에도 총 콜레스테롤 및 중성지방의 비율이 저하됨이 보고되었다(Ku et al., Medicine and biology, 2007). 또한, 유해균의 억제 및 정장 작용에 관해서, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 백태의 원인인 Candida albican의 활동성을 억제하여 증세 개선 및 예방 효과를 나타내며(Ishijima et al., Med. Mycol. J, 2014), 항생제를 투여한 마우스에서 장내 대조군에 비해 유익균은 빠르게 증식하고 유해균은 억제시키는 효능이 개시되어 있다(Simohashi et al., Medicine and biology, 2002). 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 세포독성이 없고, 산화 스트레스(oxidative stress)로 인한 근육세포의 손상 및 세포사멸을 억제하여 현저한 근육감퇴, 약화 및 근위축 치료효과를 나타낸다(한국등록특허 제10-2017-0123122). 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001의 다양한 생리활성은 사균체의 특성상 열과 pH에 영향을 받지 않아 다양한 형태의 제제로 가공이 가능한 장점이 있다(Kan, Food industry, 2001). 또한 그램당 7조 5천억 마리의 균체 함량으로 적은 양으로도 다량의 유산균체 섭취가 가능하다.
한편, 위염 및 위궤양 치료제에 관한 선행문헌으로, 한국등록특허 제1010910250000호는 시아니딘 3-글루코시드와 시아니딘 3-루티노시드를 유효성분으로 포함하는 복분자 추출물을 위염 및 위궤양 치료용 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1014467430000호에는 엉겅퀴(Silybummarianum)에서 추출한 실리마린을 유효성분으로 포함하는 알콜성 위궤양 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있으며, 한국공개특허 제10-2002-45496호에는 엔테로코커스 페칼리스가 헬리코박터 성장을 억제하는 구성이 개시되어 있고, 한국등록특허 10-1751420호에는 상황버섯(Phellinus linteus) 추출물을 유효성분으로 포함하는 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물이 개시되어 있을 뿐, 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체의 직접적인 위염/위궤양에 대한 효과에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 세포독성이 없고, 인체에 안전성이 확보된 위염/위궤양 예방 및 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 세포독성이 없고, 인체에 안정성이 확보되어 있으며, 싸이토카인(cytokine) 생성을 억제하여 현저한 위염/위궤양 예방 또는 치료효과를 나타냄을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
Najm WI., Primary Care. 38, 383-394, 2011
Milosavljevic T., Kostic-Milosavljevic M., Jovanovic I., Krstic M., Dig. Dis. 29, 491-493, 2011
ang Y, Yin B, Lv L, et al., Life Sci. 44-51, 2017
Laine L, Taeuchi K, Tarnawski A, Gastroenterology. 41-60, 2008
Takaishi O, Arakawa T, Kim S, et al., Dig. Dis. Sci. 2405-2411, 1999
Hamaguchi M, Watanabe T, Higuchi K et al., Dig. Dis. Sci. 2708-2715, 2001
Szabo S, Vincze A, Sandor Z, et al., Dig. Dis. Sci. 40-45, 1998
Lindholm C, Quiding-JarbrinkM, Lonroth H, et al., Infect immune. 5964-5971, 1998
Tadano et al., J. Japan Mibyou System association, 2011
Kuet al., Medicine and biology, 2007
Ishijima et al., Med. Mycol. J, 2014
Simohashi et al., Medicine and biology, 2002
Kan, Food industry, 2001
종래 위염 및 위궤양 치료를 위해서는 발병원인이 헬리코박터 균주에 의한 것인지에 따라 적용 의약물을 달리하여 치료하였으며, 엔테로코커스 패칼리스의 비-헬리코박터 균주 유발성, 급성 및 알코올 유발성 위염 및 위궤양에 대한 효과에 대해서 알려진 바가 없었기에 그 용도에 한계가 있었다.
따라서 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(기탁번호 NITE EUP-16804)의 알콜 섭취에 따른 염증성 싸이토카인(cytokines)의 증가을 억제하여 위염에 현저한 개선 효과가 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명의 목적은 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 및 이의 배양액의 위염 개선효능을 입증하고 새로운 위염 예방 및 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 및 식품첨가제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 약학 조성물과 식품 조성물을 제공한다. 상기 엔테로코커스 패칼리스는 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 (Enterococcus fecalis EF-2001; 기탁번호 NITE EUP-16804)인 것이 바람직하고, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는, 엔테로코커스 패칼리스를 종균 배양한 후, 중성 또는 약산성, 바람직하게는 pH 5 내지 7의 범위내에서, 20~40 ℃의 온도범위에서 본 배양 한 다음, 열처리를 거쳐 수득되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 위염 및 위궤양이 비감염성이고, 바람직하게는 비-헬리코박터 유발성이며, 보다 바람직하게는 알코올 유발성 및 급성인 경우에 효과가 있는 약학 및 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(Enterococcus faecalis EF-2001) 사균체는 세포독성이 없고, 지질다당류(lipopolysaccharide)에 의한 마우스폐대식세포의 산화질소(nitric oxide; NO) 생성을 억제하였다. 알콜 섭취에 의한 위염 및 위궤양 동물실험에서는 육안적 및 조직병리학적 손상을 감소시키고, 위 점막에서의 산화질소(NO) 생성 억제와 함께 TNF-α 및 IL-6와 같은 염증성 싸이토카인의 생성을 억제하여 위염/위궤양에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타내므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 알콜 섭취에 의한 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분, 식물 조성물 및 식품 첨가제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 알콜 섭취에 의한 위염 및 위궤양 유발모델 및 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 및 양성대조물질의 투여 일정을 나타낸다.
도 2는 마우스폐대식세포에 대하여 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 (Enterococcus faecalis EF-2001)의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 3은 마우스폐대식세포에 대하여 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 산화질소(NO)의 생성 억제효과를 확인한 결과이다.
도 4는 알콜 섭취로 인해 유발된 위염 및 위궤양 병변과 이에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효능을 육안적으로 평가하기 위한 위점막궤양 평가방법(gastric mucosalulcer scoring system)과 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 20 mg/kg과 100 mg/kg 두 개의 농도로 투여 후 알콜 섭취에 따른 위염 및 위궤양 병변에 대한 육안적 보호효과를 나타낸 결과이다.
도 5은 알콜 섭취로 인해 유발된 위염 및 위궤양 병변과 이에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효능을 조직병리학적으로 평가하기 위한 위점막 조직병리학적 손상평가법(gastric mucosahistological damage scoring system)과 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 20 mg/kg과 100 mg/kg 두 개의 농도로 투여 후 위염 및 위궤양 병변에 대한 조직병리학적 보호효과를 나타낸 결과이다.
도 6은 알콜 섭취로 인한 위염 및 위궤양에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 내 산화질소(NO) 생성감소 효과를 나타낸 결과이다.
도 7은 알콜 섭취로 인한 위염 및 위궤양에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 내 염증성 싸이토카인(TNF-α 및 IL-6)의 감소 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 마우스폐대식세포에 대하여 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 (Enterococcus faecalis EF-2001)의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 3은 마우스폐대식세포에 대하여 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 산화질소(NO)의 생성 억제효과를 확인한 결과이다.
도 4는 알콜 섭취로 인해 유발된 위염 및 위궤양 병변과 이에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효능을 육안적으로 평가하기 위한 위점막궤양 평가방법(gastric mucosalulcer scoring system)과 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 20 mg/kg과 100 mg/kg 두 개의 농도로 투여 후 알콜 섭취에 따른 위염 및 위궤양 병변에 대한 육안적 보호효과를 나타낸 결과이다.
도 5은 알콜 섭취로 인해 유발된 위염 및 위궤양 병변과 이에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 효능을 조직병리학적으로 평가하기 위한 위점막 조직병리학적 손상평가법(gastric mucosahistological damage scoring system)과 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 20 mg/kg과 100 mg/kg 두 개의 농도로 투여 후 위염 및 위궤양 병변에 대한 조직병리학적 보호효과를 나타낸 결과이다.
도 6은 알콜 섭취로 인한 위염 및 위궤양에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 내 산화질소(NO) 생성감소 효과를 나타낸 결과이다.
도 7은 알콜 섭취로 인한 위염 및 위궤양에서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 내 염증성 싸이토카인(TNF-α 및 IL-6)의 감소 효과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 엔테로코커스 속 미생물은 자연계에 널리 존재하며 탄수화물을 호기적으로 이용한다. 일반적으로 엔테로코커스 속 미생물과 같은 세균은 생체내 길항작용이나 분비 항균성 물질에 의하여 병원성 미생물에 의한 피해를 예방한다고 알려져 있다.
상기 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 시판되는 것, 또는 공지된 사균체 제조법으로 제조된 것 중 어느 것을 이용하여도 무방하며, 독성을 나타내지 않고, 인체에 무해하다.
상기 배양액은 엔테로코커스 패칼리스를 배양 배지에서 배양하여 수용한 배양액, 농축 배양액, 배양액 건조물, 배양 여과액, 농축 배양 여과액, 또는 배양 여과액의 건조물을 의미하는 것으로 상기 균주를 포함하는 것, 배양한 후 균주를 제거한 배양여액일 수 있다.
상기 사균체는 상응한 생균체를 열처리하거나 포르말린 또는 기타 살균제와 함께 처리하여 제조할 수 있으며 사균체는 실질적으로 죽어 있는 것이어도 사용가능하다. 또한, 본 발명에서 사용한 상기 사균체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
1) 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis)를 종균배양한 후, 중성 또는 약산성에서 20~40 ℃의 온도범위에서 본 배양하는 단계;
2) 상기 1)의 본 배양한 후 열처리 후 건조하는 단계;
상기 “위염”이란 위 내벽의 염증이 발생한 상태를 의미한다. 상기 “위궤양”이란 넓은 범위로는 소장의 기시부인 위와 소장의 일부인 십이지장 내벽의 미란이 발생한 상태를 의미한다. 또한 상복부 통증이나 동통, 구역, 구토를 포함하는 주관적인 위염 및 위궤양 증상은 이학적 검진을 통해 객관적인 방법으로 정량화될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실험예에서, 본 발명자들은 위염 및 위궤양 질환동물모델과 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위염 및 위궤양 예방 및 치료효과를 알아보기 위한 동물실험(도 1 참조)을 수행하였고, 위염 및 위궤양의 육안적 평가(도 2 참조)를 바탕으로 알콜 섭취로 유도된 위점막 손상에 있어서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 농도별로 투여 시 위점막의 출혈성 궤양병변의 정도(길이, 폭, 개수) 감소되는 효과를 확인하였다(도 3 참조). 또한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 위조직의 조직병리학적인 평가(도 4 참조)를 수행한 결과, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체가 알콜 섭취로 인해 발생하는 주요 조직병리학적 이상소견인 위 점막상피세포의 탈락 및 괴사, 점막상피층 내 출혈, 점막하조직의 부종 및 염증세포 침윤 소견의 감소시켰다(도 5 참조). 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 위조직 내 산화질소(NO) 생성을 억제하였다(도 6 참조). 아울러, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 알콜 섭취로 인해 증가된 TNF-α 및 IL-6와 같은 염증성 싸이토카인의 억제하였다(도 7 참조).
결론적으로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 알콜 섭취로 인해 유도된 염증성 싸이토카인 및 산화질소의 생성을 억제하여 현저한 위염 및 위궤양 치료 효과를 나타내므로, 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001, 이의 배양액 또는 이의 사균체는 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.2 mg 내지 17 mg을 매일 또는 격일로 투여하거나 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 유산균 사균체 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결 건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸 렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 유산균 사균체 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001이 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 가공 식품 및 건강 기능 식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 필수 성분이 지시된 비율로 상기 화합물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를들어, 포도당, 과당등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아추출물, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100g 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 g 내지 10 g이다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 근육의 근력 약화 관련 질환의 예방 및 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
본 발명에 따른 식품 첨가제는 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 첨가 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 리놀레산 100 중량부당 0.1 내지 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로 건강기능식품 내 본 발명의 조성물의 양은 전체 식품 중량부당 0.1 내지 90 중량부로 할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001은 부다페스트 조약에 의한 국제 승인을 받은 특허출원을 위한 미생물기탁기관인 NITE(National Institute of Technology and Evaluation, 일본, 시바)에 2002년 5월 31일에 기탁되어 기탁번호 NITE EUP-16804를 부여받은 균주를 사용하였다.
<실시예 1> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 제조준비
본 발명에서 사용한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 하기와 같이 제조 및 준비하였다.
구체적으로, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 일반적인 유산균 배양에 사용되는 배지에 호기 또는 혐기 배양을 하였으며 종균배양을 거친 후 본 배양을 하였다. pH는 중성 또는 약산성, 배양온도는 20~40℃를 유지하면서 1~3 일간 배양하였다. 최종 원료를 기준으로 g(그램)당 균체의 수가 7조 5천억 이상에 이르도록 발효가 진행되면 열 처리 후 건조 과정을 거쳐 분말화하였다.
<실시예 2> 세포의 배양
마우스폐대식세포(RAW264.7 cell)를 우태아혈청(fetal bovine serum; FBS)이 10 % 함유된 DMEM 배지에서 배양하였다. 즉, 75 ㎠ 플라스틱 플라스크(SPL life science Co., Ltd. Korea)에 정상 마우스폐대식세포를 10 % FBS, 1% 항생제(antibiotic)/항진균제(antimycotics)가 함유된 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 배양하였다. 2~3일마다 한 번씩 2차 배양하여 세포주를 유지하였다.
<실시예 3> 세포 정량
세포가 자란 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에서 배지액을 제거하고, CMF-PBS (calcium magnesium free-phosphate bufferedsaline, pH 7.2)로 세척한 후, 0.25 % 트립신/EDTA를 처리하여 세포를 플라스크 바닥으로부터 떼어내고 세포 배양액으로 중화시킨 후 원심분리(1200 rpm, 5 min) 하였다. 남은 세포의 펠렛(pellet)에 배양액을 가한 다음, 멸균 피펫으로 반복 흡입하여 단일 세포 부유액을 제조하였다. 제조한 세포 부유액과 트립판 블루(trypan blue)를 1:1의 비율로 혼합하여 광학 현미경상에서 혈구계산판(hemocytometer)을 이용하여 측정하였다.
<실시예 3> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 및 양성대조물질의 조제
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 멸균 증류수(distilled water)에 현탁하여 투여 전 20분 이내에 조제하여 신선한 상태로 투여하였다. 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 용량설정은 저용량(low dose)과 고용량(high dose)을 20 mg/kg/day와 100 mg/kg/day로 설정하였고, 투여액량은 5 mL/kg (100 μL/20 g)으로 설정하였다. 양성대조군은 omeprazole 30 mg/kg의 용량, 5 mL/kg의 투여액량으로 설정하였으며, 0.5% carboxy methylcellulose (CMC)에 현탁하여 투여전 20분 이내 조제 후 투여하였다.
<실시예 4> 동물실험군의 구성 및 알콜 섭취에 의한 급성 위염/위궤양유발모델
실험동물은 통상 급성 위염/위궤양 모델에서 사용되어지는 ICR 수컷 마우스, 7주령, 30마리를 사용하였으며 7일간의 검역과 순화기간을 거쳐 건강한 개체만을 선정하여 다음과 같이 5군으로 설정하였다: 정상대조군(normal control)과 양성대조군(positive control), 알콜섭취군(Ethanol, EtOH), 알콜섭취군+엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 저용량군(20 mg/kg/day; EtOH+EF-L) 및 알콜섭취군+엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 고용량군(100 mg/kg/day; EtOH+EF-H). 동물의 사육은 온도 22±2℃, 상대습도 50±10%, 12시간 명/암주기 및 14-16회의 환기횟수 조건에서 사육하였으며 실험동물용 일반사료 및 멸균된 음수를 제공하였다. 본 동물실험의 실험절차는 한국생명공학연구원 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 수행하였다.
알콜 섭취에 의한 위염 및 위궤양 유발모델은 위염 및 위궤양에 대한 보호 및 예방 효과를 나타내는 약학 조성물, 식품 조성물, 식품 첨가물의 효능을 평가하는 모델로 활용된다(Ribeiro et al., Chemico-Biological Interactions, 2016). 상기된 연구 보고를 참고하여, 위염/위궤양 유발을 위해 알콜은 0.3 M HCl을 첨가한 60%농도의 알콜을 조제하였고 알콜 섭취와 동일한 경로인 경구(oral administration)의 경로로 10 mL/kg을 투여액량으로 하여 실험 5일째에 1회 투여하였다. 실험일정은 도 1에 나타낸 바와 같이, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 저용량, 고용량 및 양성대조물질의 투여는 알콜 투여 전 5일 동안 1일 1회 경구 투여하였으며, 정상대조군은 동일한 양의 멸균증류수를 경구투여하였다. 실험 4일째 12시간 동안 절식 후 알콜을 투여하였으며, 2시간 뒤 마지막 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 저용량, 고용량 및 양성대조물질을 투여하였다. 2시간 뒤 isoflurane 호흡마취를 통해 마취한 후 부검하였다.
<실험예 1> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 세포 독성(Cell viability) 확인
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 마우스폐대식세포(RAW264.7 cell)에 대한 독성 측정은 EzCytox 키트를 이용하였다. 구체적으로, 마우스폐대식세포를 96 well plate에 5×104 cells/well이 되도록 분주하였다. 이를 37℃, 5% CO₂ 조건의 배양기에서 배양한 후, 0, 25, 50, 100, 200, 500 μg/ml의 다양한 농도의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 동안 배양한 마우스폐대식세포를 대상으로 EzCytox키트를 이용하여 40분 동안 배양하고 흡광도를 측정하였다. 대조군을 기준으로 세포 생존율을 계산함으로써 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 세포 독성을 결정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 첨가하지 않았을 경우 마우스폐대식세포는 100 %의 생존률을 나타내었으며, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 여러 농도로 첨가한 군에서는 500 μg/ml의 농도까지 85% 이상의 생존율을 보였다. 따라서 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 마우스폐대식세포에 대하여 세포독성을 나타내지 않음을 확인하였다(도 2)
<
실험예
2>
지질다당류
(
lipopolysaccharide
,
LPS
)로 유도된 산화질소(nitric oxide, NO)에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 억제 효과 확인
지질다당류(LPS)로 유도된 마우스폐대식세포(RAW264.7 cell)에서의 산화질소(NO) 생성 억제 측정은 Nitric Oxide Detection 키트를 이용하였다. 구체적으로, 마우스폐대식세포를 96 well plate에 5×104 cells/well이 되도록 분주하였다. 이를 37℃, 5% CO₂ 조건의 배양기에서 24시간 배양한 후, 0 (대조군), 25, 50, 100 μg/ml의 다양한 농도의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001을 첨가하여 2시간 동안 배양하였다. LPS 1 μg/ml을 대조군을 제외한 각 well에 첨가하고 24시간 동안 배양하였다. 24시간 동안 배양한 후, 상층액을 새로운 96 well plate에 옮겨 담고 Griess reaction을 기반으로 50 μl N1 buffer(Sulfanilamide)를 각 well에 첨가한 후 상온에서 10분간 배양하였다. 배양 후 50 μl N2 buffer(Naphthylethylenediamine)를 첨가한 후 상온에서 10분간 배양하고 흡광도를 측정하여 산화질소의 생성 억제효과를 결정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 첨가하지 않았을 경우 마우스폐대식세포는 100 %의 생존률을 나타내었으며, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 여러 농도로 첨가한 군에서는 500 μg/ml의 농도까지 85% 이상의 생존율을 보였다. 따라서 본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 마우스폐대식세포에 대하여 세포독성을 나타내지 않음을 확인하였다(도 3)
<실험예 3> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 육안적 보호효과 확인
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 육안적 보호효과는 도 4에서 표시한 바와 같이 위점막궤양 평가(gastric mucosalulcer scoring system, La Casa et al., Journal of Ethnopharmacology, 2000)를 통해 평가하였다. 구체적으로, 이소플루란(isoflurane) 마취상태 하에서 마우스 복강을 개복한 후 위의 식도(esophagus) 말단에 위치한 분문부(cardia)와 십이지장(duodenum)기시부의 유문부(pylorus)부위를 절제하여 위를 적출하여 내었다. 적출한 위의 유문부에서 위의 기저부(fundus) 외측에 위치한 대만곡부(greater curvature)를 따라 분문부까지 절개하였다. 절개한 위는 인산염완충식염수(phosphate bufferedsaline, PBS,pH7.0, 4℃)로 3~4회 세정하여 위내 잔여물을 제거하였다. 페이퍼 타월로 여분의 인산염완충식염수를 제거한 후 핀셋을 이용해 위점막 표면 전체가 보이도록 펼쳐 핀으로 고정하였다. 고정한 위점막 표면의 병변을 디지털 카메라(Nikon D5500)로 촬영한 후 디지털 버니어 캘리퍼스(Mitutoyo 500-180, 100 mm)를 활용하여 병변의 길이와 폭 및 개수를 기록하였다. 도 4A를 바탕으로 기록된 병변의 점수를 합산하고 평균을 산출하여 위 점막 육안적 보호 효과를 결정하였다.
그 결과, 도 4B에 나타낸 바와 같이, 정상대조군 개체에서는 위 점막에 육안적으로 확인이 가능한 병변을 유발하지 않았으며, 양성대조물질을 투여한 개체에서는 병변의 길이, 폭 및 개수가 감소하여 평균 Score 3정도를 나타내었다. 알콜 섭취 개체에서는 길이 5 mm이상, 폭 2 mm이상의 출혈성 궤양병변이 4-5개소인 평균 Score 6정도로 산출되었으며, 대부분의 개체에서 병변이 융합된 넓은 형태의 출혈성 궤양병변을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 알콜 섭취와 함께 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 저용량과 고용량을 투여한 개체에서는 병변의 평균 score가 각각 3.6 및 3.7정도로 병변의 정도(길이, 폭, 개수)가 감소하는 것을 확인하였다(도 4C).
따라서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 용량 의존적으로 알콜 섭취에 의한 급성 위염/위궤양을 보호 또는 예방할 수 있음을 확인하였으며 이러한 육안적 평가를 뒷받침하기 위해 <실험예 4>를 통해 조직학적 보호 효과를 확인하였다.
<실험예 4> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 위 점막 조직학적 보호효과 확인
알콜 섭취에 의한 위 점막에 대한 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 보호 및 예방효과를 미시적으로 평가하기 위해 위 점막에 대한 조직병리학적 평가를 하였다. 먼저 상기한 육안적 평가를 종료한 후 위 점막조직의 절반을 절제하여 10% 중성 완충 포르말린(10% neutral bufferedsaline)에 담아 7일 동안 보관하여 고정하였다. 고정된 위 점막조직은 수세 후 조직처리과정(tissue processing)인 탈수(dehydration) 및 파라핀 침윤(paraffin infiltration)을 거쳐 포매(embedding)하여 파라핀 블록(paraffin block)을 제작하였다. 제작된 파라핀 블록은 조직 절편기(microtome)를 이용하여 4 μm두께로 박절한 후 절편을 슬라이드에 부착시켜 45℃에서 1일 동안 건조시켰다. 건조된 슬라이드는 탈파라핀(deparaffin), 수화(hydration), 헤마톡실린 염색(hematoxylin staining), 에오신 염색(eosin staining), 탈수(dehydration) 과정을 거쳐 커버슬라이드를 덮어 건조시킨 후 광학현미경(Leica DM5000) 및 Leica LAS 프로그램을 이용하여 촬영하였다. 개체 당 제작된 슬라이드는 100배율 및 200배율 하에서 무작위로 3 영역의 위 점막조직을 촬영하였고, 이를 도 5A인 위점막 조직 손상평가(gastric mucosahistological damage scoring system)를 바탕으로 병변의 점수를 합산하고 평균을 산출하여 조직학적 손상 위 점막의 조직학적 보호 효과를 결정하였다.
그 결과, 도 5B에 나타낸 바와 같이, 정상대조군 개체에서는 위 점막상피 (mucosal epithelum) 및 점막하 조직(submucosa)에서 병변이 확인되지 않았다. 양성대조물질을 투여한 개체에서는 첨단부 점막상피의 미세한 탈락(minimal desquamation of apical epithelial cell)와 경도의 점막하조직의 부종(mild edema)이 관찰되었으며 평균점수 1.3 정도를 나타내었다. 알콜 섭취 개체에서는 중등도-중증(moderate to severe)의 점막상피세포 탈락(desquamation of mucosalepithelial cells) 및 괴사(necrosis), 점막상피층(mucosal epithelial layer) 내 출혈(hemorrhage), 점막하조직의 부종(submucosal edema) 및 염증세포 침윤(inflammatory cell infiltration) 소견이 관찰되었으며 평균점수 2.8 을 나타내었다. 알콜 섭취와 함께 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 저용량을 투여한 개체에서는 점막상피세포의 50%이상 탈락된 개체가 1례만 관찰되었으며, 이외의 개체에서는 미약한(mild) 점막상피 탈락, 출혈, 점막하조직의 부종 소견이 관찰되었으며 평균점수 1.7을 나타내었다. 또한, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 고용량을 투여한 개체에서는 저용량투여 개체에 비해 낮은 평균점수 1.4 정도로 점막상피세포 탈락, 출혈, 점막하조직 부종의 감소를 나타내었다(도 5C).
따라서 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 용량 의존적으로 알콜 섭취에 의한 위 점막상피의 손상을 유의적으로 보호 및 예방함을 확인하였다.
<
실험예
5>
엔테로코커스
패칼리스
EF
-2001
사균체의
위 점막에서 산화질소(NO) 생성감소 효과 확인
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 항염증 활성을 확인하기 위해 위 점막 조직의 균질액과 Nitric Oxide Detection 키트를 이용하여 NO 생성을 측정하였다. 위 점막조직을 인산염완충식염수(phosphate bufferedsaline, PBS,pH7.0, 4℃)을 첨가한 후 균질화하였다. 균질액은 원심분리(3000 rpm, 20 min)하여 상층액을 취하였다. 상층액 100 μL를 96 well plate에 분주하고 50 μL N1 buffer(sulfanilamide)를 첨가한 후 10분 동안 상온에서 반응시켰다. 반응 종료 후 50 μL N2 buffer(Naphthylethylenediamine)를 첨가한 후 10분 동안 상온에서 반응시키고 560 nm에서 흡광도를 측정하여 NO 함량을 검출하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 알콜 섭취한 개체에서는 NO 함량의 증가를 나타내었으며, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체를 투여한 개체에서는 NO 함량이 용량의존적으로 감소하여 정상대조군 개체의 NO 함량과 유사한 수준까지 회복하였다. 즉, 염증매개인자(inflammatory mediator)인 NO의 감소를 통하여 알콜 섭취로 인한 위 점막손상에 대해 보호효과를 나타냄을 확인하였다.
<실험예 6> 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 염증성 싸이토카인 감소효과 확인
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체의 추가적인 항염 활성을 확인하기 위해 위 점막조직에서의 싸이토카인 TNF-α 및 IL-6 함량을 측정하였다. 구체적으로, 100 μl 위 점막조직 상층액을 TNF-α 및 IL-6 capture antibody가 코팅된 96 well plate에 분주한 후 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후 각 wellㅣ을 300 μl washing buffer로 3회 세정하였다. 96 well plate에 100 μl detection antibody를 첨가한 후 상온 1시간 동안 반응하였다. 각 well을 300 μl washing buffer로 5회 세정한 후 100 μl TMB substratesolution을 분주하고 상온, 암실 조건하에서 30분간 반응하였다. 50 μl stop solution을 첨가한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하여 TNF-α 및 IL-6 함량을 검출하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 알콜 섭취한 개체에서는 TNF-α 및 IL-6 함량의 증가를 나타내었으며, 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 투여한 개체에서는 TNF-α 및 IL-6 함량 모두 용량의존적으로 감소시킨다는 것을 확인하였다.
따라서 본 실험을 통해 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는 염증성 매개인자인 TNF-α 및 IL-6의 생성을 억제시킴으로써 알콜 섭취로 인한 위염 및 위궤양을 예방할 수 있음을 확인하였다.
<제조예 1> 약제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
만니톨 180 mg
Na₂*?*HPO₄*?*2H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제조예 2> 건강 식품의 제조
1. 건강 식품의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산칼슘 0.5 mg
무기질혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합조성 하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
본 발명의 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체 1 mg ~ 10 g
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가한 전체 900 ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus fecalis EF-2001), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 비감염성 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 위염 및 위궤양은 알코올 유발성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제 1항에 있어서, 상기 위염 및 위궤양은 급성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제 1항에 있어서, 상기 위염 및 위궤양은 비-헬리코박터 유발성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제 1항에 있어서, 상기 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001 사균체는, 엔테로코커스 패칼리스를 종균 배양한 후, 중성 또는 약산성, 및 20~40℃의 온도범위에서 본 배양 한 다음, 열처리를 거쳐 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus fecalis EF-2001), 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 포함하는 비감염성 위염 및 위궤양 개선용 식품 조성물
- 제 8항에 있어서, 상기 위염 및 위궤양은 알코올 유발성인 것을 특징으로 하는 식품 조성물
- 제 8항에 있어서, 상기 위염 및 위궤양은 비-헬리코박터 유발성인 것을 특징으로 하는 식품 조성물
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| KR1020180024746A KR102054121B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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| KR1020180024746A KR102054121B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 위염 및 위궤양 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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-
2018
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Non-Patent Citations (1)
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| Enterococcus faecalis Metalloprotease Compromises Epithelial Barrier and Contributes to Intestinal Inflammation. GASTROENTEROLOGY 141. pp.959~971. (2011)* |
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