JPS60237041A - ３−プロピオニルサリチル酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、３−づ０ピオニルサリチル酸誘導体の製造法
、更に詳しくは一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル＋ル基を示す。〕で
表わされる３−づ０ヒオニル・サリチル酸誘導体の製造
法に関する。一般式（ｍ）で表わされる３−づ０ピオニ
ルサリチル酸誘導体は、医薬品とじて有用な塩酸フラボ
中サートを合成するだめの中間体として重要な化合物で
ある。この塩酸フラボ中サートは、冠状動脈拡張作用、
冠血流の増加作用、頻尿防止作用に著しい効力を発揮し
、且つ膀胱容量を増大し、膀胱過敏症状の改善、さらに
は頻尿残尿感自覚症状をなくする等々、重要な諸薬理作
用を有する化合物である。

従　来　技　術 塩酸フラボ中サート及びその原料となる中間体の製造法
に関し、内外の各種製造特許出願があるにもかかわらず
、実用的且つ工業的に有利な製造法は未だ見当らない。

従来３−プロピオニルサリチル酸誘導体の製造法として
は、代表的なものとして米国特許第２９２１０７０号明
細書に記載の方法及び特公昭４１−７６５３号公報に記
載の方法が知られている（これ以外は全く実用的価値が
ない）。前者の方法によれば、塩酸フラボ中サートを合
成するために必要な化合物は、上記一般式（ｍ）の３−
づ０ピオニルサリチル酸誘導体であるべきである。然る
に該方法に従えば、殆んどすべての生成物（９７〜９８
チ）が一般式 〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕で表わされる５−づ０ピオ
ニルサリチル酸誘導体であり、必要とする一般式（ｍ）
の３−づ０ピオニルサリチル酸誘導体は痕跡程度しか含
まれない。また後者の方法は、出発原料として用いられ
る式 で表わされる３−アリル−２−ヒト０牛シづ０ピオフエ
ノシの製造が困難である上、引き続く反応（下肥に反応
式Ａとして示す）においてもアリル成して目的とする３
−プロピオニルサリチル酸の収量は微々たるものに過ぎ
ない。

反応式Ａ 而して今日においても未だこのような古典的方法に従っ
て合成されているので、経済性の少ない高価な３−づ０
ヒオニルサリチル酸となり、従ってこれを原料として製
造される塩酸フラボ中サートの製造価格の高騰は当然と
言わざるを得ない。さらに上記反応式Ａにおけるアルデ
ヒドからカルポジ酸への酸化工程はか左りの危険を伴う
オリシによる酸化が最良とされている様である。

以上の如〈従来知られている塩酸フラボ中サートの製造
法は、第一段階の３−づ０ピオニルサリチル酸の製造工
程において既に破綻を来たしている状態にある。

発　明　の　目　的 以上に鑑み、本発明者らは前記米国特許第２９２１０７
０号明細書、特公昭４１−７９５３号公報及び最近のこ
れらと類似する大同小異的の諸々の思想と全く異なる観
点に立ち、前記米国特許明細書の如くサリチル酸又はサ
リチル酸エステルに直接フリース転位又はフリーデル−
クラフッ反応を試み−ｂｏｅオニル基を導入させるので
はなく、上記の反応により最も置換し易いと思われるサ
リチル酸又はサリチル酸エステルの５位に、最終的には
その還元的脱離が容易なハ０ゲシ原子を予め導入し、該
５位を封鎖した化合物を合成し、次いで該化合物をフリ
ース転位反応又はフリーデルクラフト反応させた後、簡
易な還元操作により目的とする３−づＤピオニルサリチ
ル酸誘導体（ｍ）が極めて好収率で得られることを見い
出した。

而してこの事実に基づき本発明者らは、既に特願昭５７
−１７１３０３号及び特願昭５７−１７１３０４号とし
て出願した。

本発明者らは、上記観点より更に研究を発展させて、下
記反応式におけるＸ基の有しているべき必須の要件を検
討した。

〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕 即ち上記反応式におけるＸ基としては下記（１）〜（１
ｖ）の要件を具備していることが必要である。

（１）Ｘはサリチル酸又はそのエステルの５位に容易に
導入され易いものであること （１）　塩化づ０ピオニルを用いるフリース転位反応又
はフリーデルクラフト反応において、Ｘがその反応の進
行を著しく阻害しないこと（ｉｉｉ）　ｘの還元的脱離
が容易であり、しかもその際″′ｊＯピオニル基のカル
ボニル基を還元する等の副反応を起こさぬこと （ｉｖ）　ｘを導入するための試薬及び還元的脱離に用
いる試薬の入手が容易であること 本発明者らは、上記研究を続けるうち、下記特定のＲ２
基が上記の要件を満足し、その結果該Ｒ２基が５位に導
入された下記一般式（Ｉ）で表わされるサリチル酸から
目的とする３−：５０１ニオニルサリチル酸誘導体（ｍ
）が工業的に有利に製造され得ることを見い出し、ここ
に本発明を完成するに至った。

発明の構成 即ち、本発明は、一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル＋ル基を示す。

Ｒ２は−ＭＬ、−ＮＰＩＳＯ２Ｒ３（Ｒ３はアリール基
）、−８ｏ２Ｒ”　（Ｒ”は水素原子又は低級アルキル
基）、−８Ｒ５（Ｒ５は水素原子、低級アル＋ル基又は
−８−Ｒ６（Ｒ６：アリール基）基）、−０５０２Ｒ’
　（Ｒ７は水素原子又は低級アル＋ル基）又は−０Ｐ（
ＯＲ８）２１ （ＲＢは水素原子又は低級アル＋ル基）を示す。〕で表
わされるサリチル酸誘導体とハロゲシ化づロヒ才二ルと
をフリーデル−クラフト反応又はフリース転位反応させ
て一般式 〔式中Ｒ２′は一４〜ＨＣＯＣ２Ｈ５、−４〜Ｈ３Ｏ２
Ｒ３、−５ｏ２Ｒ”、−ＳＲ５、−０ＳＯ２Ｒ７又は−
０Ｐ（ＯＲ８）２を示す。Ｒ１、１ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。〕で表
わされる３−づＯピオニルサリチル酸誘導体を得、次い
で得られる一般式（ｎ）の３−づ０ヒオニルサリチル酸
誘導体をジアジ分解又は還元して一般式〔式中Ｒ１は前
記に同じ。〕で表わされる３−づ０ヒオ二ルサリチル酸
銹導体を得ることを特徴とする３−づ０ヒオ二ルサリチ
ル酸誘導体の製造法に係る。

本発明において出発原料として用いられるサリチル酸誘
導体（Ｉ）及びハロゲシ化づロヒオニルは、いずれも入
手容易な公知の化合物である。上記一般式（Ｉ）におい
て　Ｒ５及びＲ６で示されるアリール基としては、例え
ばフェニル、ｐ−メチルフェニル、４−ヒト０＋シー３
−メチルカルボニルフェニル、０−りＯＯフェニル、ｐ
−り００フエニル、０−ニド０フエニル、ｐ−ニド０フ
エニル等が挙げられる。またＲ１、ＲＬ″、Ｒ５、Ｒ７
及びＲ８で示される低級アル士ル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−づロヒル、イソづ０ヒル、ｎ−づチ
ル、ｔｅｒｔ−づチル、ｎ−ペラチル、ｎ−へ＋シル、
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル、モルホリノエチル、ピ
ロリジノエチル、ごペラジノエチル等が挙げられる。ハ
０ゲシ化づ０ヒオニルとしては、例えば塩化づ０ヒ才二
ル、臭化づ０ピオニル等を挙げることができる。サリチ
ル酸誘導体（Ｉ）とへ０ゲシ化づＯヒオニルとの使用割
合としては、特に限定されず広い範囲内から適宜選択す
ることができるが、通常前者メチルに対して後者を１〜
５ｔル程度、好ましくは１．２〜３ｔル程度使用するの
がよい。上記反応は適当な触媒の存在下に行なわれる。

触媒としては従来のフリーデル−クラフト反応に用いら
れる慣用の触媒を広く使用でき、例えば塩化アルミニウ
ム、塩化第二鉄、五塩化アシチｔシ、三弗化硼素、塩化
亜鉛、塩化チタυ、弗化硼素、硫酸、リシ酸、無水リシ
酸等を誉げることができる。斯かる触媒の使用量として
はサリチル酸誘導体（Ｉ）に対して通常等ｔル〜４倍ｔ
ル、好ましくは２〜３倍ｔルとするのがよい。また該反
応は無溶媒下又は適当な溶媒中で行なわれる。用いられ
る溶媒としては二硫化炭素、ニドＤベシゼυ、クロロホ
ルム、二塩化エタル、四塩化エタル等を例示できる。該
反応は通常室温〜２００℃、好ましくは４０〜１００℃
にて行なわれ、一般に２〜ｌＯ時間程度で反応は終了す
る。斯くして一般式（ｎ）の３−づロヒオ二ルサリチル
酸誘導体が生成する。尚、出発原料であるサリチル酸誘
導体（Ｉ）のうちＲ２が→Ｈ２基を示す化合物である場
合には、Ｒ２′カーＮＨｃＯＣ２Ｈ５基である３一つ０
ヒオ二ルサリチル酸銹導体（ＩＩ）が生成する。

Ｒ２′が−ＮＰＩＣＯＣ２Ｈ５基である３−づ０ヒオニ
ルサリチル酸誘導体（ＴＩ）は、加水分解後ジアジ分解
されて目的とする３−づ０ピオニルサリチ）し酸誘導体
（ｍ）に変換される。ジアソ分解の条件としては、この
種ジアソ分解の反応条件を広く適用できる。

この際必要に応じて加水分解やメチルエステル化を行な
ってもよい。

Ｒ２′か−、〜Ｈ３Ｏ２Ｒ３基である３−づロピオ二ル
サリチル酸誘導体（■）は、まず常法により加水分解し
てＲ２′が一ΔＢ′２基である３−づ口じオニルサリチ
ル酸誘導体（ＩＩ）とし、次に上記と同様にして−ＮＨ
２基をジアリ分解により除去することにより、目的とす
る３−づロヒオ二ルサリチル酸誘導体（ｍ）に変換され
る。この際にも必要に応じてメチルエステル化を行々う
ことができる。

またＲ２′が−５Ｏ２Ｒ４、−８Ｒ”、−〇５０２Ｒ７
又は−〇Ｐ（ＯＲ８）２基である３−づ０ピオニルサリ
チル１ 酸誘導体（ＪＴ）は、還元反応により、目的とする３一
つロピオ二ルサリチル酸訪導体（ｍ）に変換される。こ
の還元には、従来公知の還元反応の反応条件を広く適用
できる。例えばラネーニッケル、パラジウム黒等の還元
触媒を用いる方法、液体アシ上ニア中でアルカリ金属を
用いて還元する方法、電解還元による方法等を挙げるこ
とができる。

斯くして得られる本発明の目的化合物は、従来公知の慣
用手段、例えば再結晶、精密蒸留、各種クロマトを用い
る方法等により反応混合物から容易に単離精製される。

実　施　例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例　１ （ａ）　５一つロヒオ二ルア三ノー３−づロヒオニルサ
リチル酸メチルの合成 （ Ｉ２ ５−アミノサリチル酸メチル１６．７　ｙ　（０，１ｔ
ル）及び四塩化炭素５０１ｎｌの混合物に、常温下及び
攪拌下に塩化づＯじオニル２　Ｏｆ　（０，２１６Ｅル
）を徐々に加え、次いで塩化アルミニウム４０ｙを少量
ずつ加え、１時間この温度を保持した後、徐々に上昇し
、約８０℃で３時間反応を続ける。反応後冷却し、氷水
を加えて分解せしめ、四塩化炭素を回収後残留物から９
００ホルムで抽出する。

次に５チ炭酸ソータ液及び水で洗浄後アルコールから再
結晶して、」二記目的物１９．５ｒ（収率約７０係）を
得た。元素分析値、ＮＭＲスペクトル及びＪＲスペクト
ルよりその生成を確認した。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ□７０５Ｎとして）ＣＨＮ 理論値（％）　６０．２１　６゜１４　５．０２実測値
（％）　６０．１０　６．１３　５．０５（ｂ）３−′
ｊＯごオニルシリチル酸の合成５０％硫酸１０ｍ１を加
えたアルコール１００ｍＡ！に上記（，２）で得られた
５−づＯｅ′オニルア三ノー３一つＤｅ１オニルサリチ
ル酸メデメチル１４ｙ、０５モル）を溶解し、湯浴上で
１．５〜２時間加熱して加水分解し、この溶液を氷冷し
つつ、この中に亜硝酸ナトリウム６ｙ及び水２４ｙｎｌ
の溶液を滴下してジアジ化し、その後鍋づ０：７ズ粉末
１〜２２を加えて激しく攪拌し、ジアリ化合物の分解を
行なう。この際反応の激しさに応じて加温又は冷却する
。斯くして得られた固形粉末の３−づ０ヒオ二ルサリチ
ル酸を希炭酸ナトリウム水に溶解させて不溶物を濾過し
、次いで希塩酸で目的物を沈殿せしめる。この粗製品を
希アルコールから再結晶して融点１２４〜１２５℃の３
−″Ｘ５０ヒオニルサリチル酸６．Ｏｆ　（収率６５％
）を得た。またこの３−′ＪＪＯピオニルサリチル酸を
常法に従いメチルエステル化すると、融点４３〜４４℃
の３−づ０ピオニルサリチル酸メチルエステルが得られ
た。

実施例　２ （ａ）３−１０ピオニル−５−トシルアミノサリチル酸
メチルの合成 ０〃 ５−トシルアミノサリチル酸メチル３２ｙ（０，１七ル
）に四塩化エチレ：Ｊ１５０ｒｎｌを加え、激しく攪拌
しながら、その中へ塩化アルミニウム４０ノを徐々に加
え、約７０〜８０’Ｃで約４時間反応させる。その後内
容物を室温まで冷却し、これを水及び塩酸の混合液中に
あける。その後四塩化エチレシを回収し、残渣を吸引濾
過し、さらに希塩酸及び冷水によく洗浄した後、アルコ
ールより再結晶して上記目的物２４．１ｆ（収率６６チ
）を得た。元素分析値、ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペ
クトルよりその生成を確認した。

元素分析値（Ｃ□８Ｈ□９０６ＮＳとして）ＣＨＮ 理論値（チ’）　４９．５６　５．９９　４．３８実測
値（チ’）　４９．７１　６．０３　４．３５（ｂ）３
−づ０ピオニル−５−アミノサリチル酸の合成 Ｎ′Ｉ２ 上記（，７）で得られる：１Ｉ−１０ピオニルー５−ト
シ　・ルアミノサリチル酸メチル３２２及び７チ希塩酸
２００ｄを３時間煮沸し、加水分解した後濾過する。ろ
液をソータ灰にてｐ　１１５〜６に中和し、析出させて
３−づ０ピオニル−５−アミノサリチル酸１７．９ｐ（
収率８５％）を得た。元素分析値、ＮＭＲスペクトル及
びＩＲスペクトルよりその生成を確認した。

元素分析値（Ｃ□。Ｈ□□ＮＯ４として）ＨＮ 理論値（％）　５７．４１　５．３０　６．６９実測値
（％）　５７．６０　５．２７　６．６５（Ｃ）３−″
′ｊＯピオニルサリチル酸の合成Ｈ２ オーガニック　シシセシス第３６巻第９５頁に記載の方
法に準じ、予め一１Ｏ〜−２０℃以下に冷却した７５チ
硫酸７００ゴに砕いたドライアイスを加え、この温度を
保持しつつこの中に亜硝酸ナトリウム１８ｙをほぼ１５
分間要して少量ずつ加え、次に５０チ次亜燐酸９０ｍ／
をｌＯ〜１５分間隔で加える。

この冷却溶液中に氷酢酸９００ｍＡ’中に上記（ｂ）で
得られる３−づ０ヒオニル−５−アミノサリチル酸１９
．７ｙを溶かした溶液を少量ずつ滴下する。

その後溶液の温度を−１０〜−１５℃に保持する。

この液を約２時間攪拌し、注意し力からその温度を徐々
に５℃まで昇温する。そしてそのフラスコをゆるく栓を
して３６時間冷凍室内に保ち、窒素と一酸化窒素とがゆ
っくり放出されるようにする。

その後酢酸の大部分を水蒸気蒸留して除去する。

残留液を冷却して濾過し、水洗する。次に結晶物を水４
ＱＱｌｌ／に入れ、ソータ溶液を加えて中性もしくは微
酸性にして活性炭処理し、樹脂状物質を分け、その後５
チ塩酸を加えてｐＨ１〜２の酸性とし、沈殿物を炉取、
水洗、乾燥して３−づ０ヒオニルサリチル酸１４．７ｙ
（収率７６チ）を得た。

またこの３−づＯｔ？オニルサリチル酸を常法に従いメ
チルエステル化すると、融点４２〜４４℃の３−づ０ピ
オニルサリチル酸メチルエステルが得られた。

実施例　３ （ａ）　３．３’−、；づ０ピオニル−４，４′−ジオ
中シー５．５′−カルボメト士シジスルフィットの合成
４．４′−ジオ十シー５，５′−カルボメト＋シジスル
フィット１８．３　ｆ　（０，０５’Ｅｌニル）に塩化
づ０ビオ　（ニル２３．　ｌ　ｙ　（０，２５Ｅル）及
び塩化エチレン４０ゴを混合し、攪拌下これに塩化アル
ミニウム４０Ｆを少量ずつ加えて４０℃に１時間保持し
た後、徐々に温度を上昇させて４〜５時間反応させる。

次にこれを冷却し、内容物を水中にゆっくりあけて分解
させた後、塩化エチレンを分離し、さらにクロロホルム
で目的物を抽出する。抽出液から溶媒を回収後、残渣を
アルコールに溶解し、活性炭で精製し、再結晶して上記
目的物１４．３９（収率６４チ）を得た。元素分析値、
ＮＭＲスペクトル及びＪＲスペクトルよりその生成を確
認した。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２０８Ｓ２として）ＣＨ 理論値（％）　５５．２２　４．６３ 実測値（％）　５５．１２　４．６６ （ｂ）３−″′ｊＯピオニルサリチル酸メチルの合成Ｈ ３，３′−ジづＯピオニル−４，４′−ジオ牛シー５．
５′−カルボメト＋シジスルフィット２ｆを７５係工タ
ノール１３５ｍｇに溶解し、これに２５〜３０ｐのラネ
ーニッケル触媒を加え、攪拌下に４．５時間加熱還流し
た。反応終了後冷却し、ラネーニッケルを濾過、回収後
、Ｐ液からアルコールを蒸留すると、３−づ０じオニル
サリチル酸メチルの結晶がＩ７．２ｆ（収率８７．７係
）得られた。融点４２〜４４℃ 実施例　４ （ａ）３−づ０ピオニル−５−メチルメルカプトサリチ
ル酸メチルの合成 ５−メチルメルカプトサリチル酸メチル１９．８ｙ　（
０，１’Ｆニル）及び塩化づロヒ才二ル２３．ＩＰ（０
，２５ｔル）の混合物に、攪拌下熱水塩化アルミニウム
４０９　（０，６Ｅル）を少しずつ投入し、室温にて１
時間保持した後、８０℃において４〜５時間反応させる
。その後内容物を冷却し、クロロホルムで抽出し、その
残留物を減圧留去して未反応物を回収すると共に、残渣
をアルコールで再結晶して上記目的物１９ｙ（収率７５
チ）を得た。

元素分析値、ＮＭＲスペクトル及びＪＲスペクトルより
その生成を確認した。

元素分析値（Ｃ□２Ｈ，４０４Ｓとして）ＣＨ 理論値（チ）　５６．６８　５．５５ 実側値（茅）　５６．５５　５．６０ （ｂ）３−づロヒオ二ル１リチル酸メチルの合成３−づ
ロピオ二ルー５−メチルメルカづトサリチル酸メチル２
．５　ｙ　（０，１七ル）を７５係アルコールｌ３５ｍ
１に溶解し、ラネーニッケル触媒３５２を加えて４．５
時間加熱還流する。冷却後ラネーニッケルを沢去し、炉
液からアルコールを回収して３−づ０ヒ才二ルサリチル
酸メチル１．７２ｙ（収率８９．７％）を得た。融点４
２〜４４℃実施例　５ （ａ）　３−−ｊ　Ｏｔ：　、ｔニル−５−メタジスル
ホニルサリチル酸メチルの合成 ０２ＣＨ３ ５−メタジスルホニルサリチル酸メチル２３．Ｏｒ’（
０，１ｔル）及び塩化づ０ピオニル２３．Ｉｙ’　。

（０，２５ｔＥル）の混合物に、攪拌下無水塩化アルミ
ニウム４０ｙを少量ずつ加え、室温にて１時間保持した
後、８０℃に昇温しで４〜５時間反応を続ける。以下実
施例４（ａ）と同様に処理して、上記目的物２２ｙ（収
率８１％）を得た。該目的物の生成は、元素分析値、Ｎ
ＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルにより確認した。

元素分析値（Ｃ□２Ｈ，４０６Ｓとして）ＣＨ 理論値（％）　５０．３４　４．９３ 実測値（チ）　’５０．１０　４．９６（ｂ）３−’ｌ
［ｌヒオ二ルサリチル酸メチルの合成０２ＣＨ３ ３−づ０ピオニル−５−メタシスルホニルサリチル酸メ
チル２．８６　ｙ　（０，０１モル）を７５％エタノー
ル１８０ｍ１に溶解し、ラネーニッケル触媒４０Ｆを加
えて６時間加熱還流する。以下実施例４（ｂ）と同様に
処理して、融点４３〜４４℃の３−づ０ヒオニルサリチ
ル酸メチル１．３５ｙを得た。

実施例　６ （ａ）（３−づ０ヒ才二ル−４−ヒトＤ＋シー５−カル
ボメト＋シ）フェニルメタジスルホネートの合成 ２．５　”ｉヒト０＋シ安息香酸１５．４ｐ（０，１七
ル）をヒリジシ１００ｍ／に溶解し、水冷下メタシスル
ホニルクＯリド１２．６ｙ（０，１１Ｅル）を攪拌下に
少量ずつ加える。反応混合物を室温下に一夜放置した後
、２００ｍ１の氷水に注ぎ、１０％希硫酸にて注意しｈ
から弱酸性（ｐＨ４〜５）した後、エーテルにて抽出す
る。この抽出液を無水硫酸マタネシウムで乾燥した後、
溶媒を回収し、残渣をメタノール３００ｍ１に溶解し、
濃硫酸３２を加えて約５〜８時間還流する。次いでメタ
ノールを蒸留し、残留物を水に注ぎ、エーテル抽出する
。

この抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を除去する。得られる残留物２０．１ｙには、ＮＭＲス
ペクトルより（３−カルボメト士シー４−ヒトＤ＋シ）
フェニルメタジスルホネートが約９０係の割合で含まれ
ていることが確認された。

次にこの相（３−カルボメト士シー今一しド０　（＋シ
）フエニ）レメタシスルホネートとｍ化″５ｏヒオニル
２３−１　？　（０，２５ｔル）との混合物に攪拌下、
無水塩化アルミニウム４０９　（０，６七ル）を少量ず
つ加え、室温にて１．５時間攪拌した後、８０℃にて約
２時間反応させる。反応混合物を冷却し、氷水を加えて
分解せしめ、り００ホルムで抽出する。抽出液を合し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去する
。残留物をアルコール又はトルニジにより再結晶を繰り
返して、上記目的物を１６．８ｐ（収率５６チ）を得た
。該目的物の生成は、元素分析値、ＮＭＲスペクトル及
びＪＲスペクトルにより確認した。

元素分析値（Ｃ□２Ｈ，ｌ、０７Ｓとして）ＣＨ 理論値（チ）　４８．０４　４．３３ 実測値（％）　４８．３６　４．２２ （ｂ）３−づ０ピオニルサリチル酸メチルの合成０Ｓ０
２ＣＨ３ （３−づ口ごオニル−４−しド０＋シー５−力ルポメト
＋シ）フェニルメタジスルホネート１５．１　ｆ　（０
，０５モル）及びトリエチルアミシ５．０５　ｙ　（０
，０５’Ｅル’）　ヲ）９　／−Ｌ　Ｉ　００ｍ１Ｋ溶
解し、５ヂパラジウム炭素１．５ｙを加え、室温、常圧
下にて水素還元を行なう。理論量よりやや多量の水素が
吸収された後、反応混合物から触媒を炉別し、溶媒を除
去して生成物を単離し、リタロイシから再結晶して３ｍ
−５０ピオニルサリチル酸メチル８．６　Ｆ　（収率８
３係）を得た。融点４４〜４５℃ 実施例　７ （ａ）（３−ＪｊｃＪヒオニル−４−ヒト０＋シー５−
カルボメト＋シ）フェニルジエチルホスフェートの合成 １ ２．５−、；ヒト、０＋シ安息香酸１５．４　ｙ　（０
，１モル）及びジエチルホスファイト１４．３　ｙ　（
０，１０４モル）を四塩化炭素３０ゴに溶解し、次いで
水冷下トリエチルアミン１０．５　ｆ　（０，１０４七
ル）を０〜５℃にて激しく攪拌し々から滴下する。反応
混合物を室温で一夜放置した後、クロロホルムで希釈し
、４０ｍ７！の水、４０ｍＡ’のｌＯチ塩酸水溶液、２
０ｍ１の１０チ重曹水溶液で４回、それぞれ連続的に洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

乾燥剤を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残渣を再結晶
にて単離し、更に常法に従いメチルエステル化して（４
−ヒト０＋シー３−カルボメト＋シ）フェニルジエチル
ホスフェート２４．７＄ｌ＋（収率８５％）を得た。

上記で得られた（４−しドロ＋シー３−カルボメト＋シ
）フェニルジエチルホスフェート３０．４ｙ　（０，１
ｅル）及び塩化づＯピオニル２３．１ｐ（０，２５モル
）の混合物に１攪拌下無水塩化アルミニウム４０９（０
，６Ｅル）を少量ずつ加え、室温にて１時間攪拌した後
、８０℃にて約４時間反応させる。反応終了後、混合物
を冷却し、氷水を加えて分解せしめ、り００ホルムで抽
出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後
、溶媒を減圧留去し、残渣をアルコール又はトルニジで
再結晶を繰り返して、上記目的物２８．ｉｐ（収率７８
チ）を得た。元素分析値、ＮＡ／ＩＲスペクトル及びＪ
Ｒスペクトルでその生成を確認した。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ２□０７Ｐとして）ＣＨ 理論値（係）　５０．００　５．８７ 実測値（チ）　４９．９３　５．６４ （ｂ）３−づ０ヒオニルサリチル酸メチルの合成（３−
づ０ピオニル−４−ヒト０＋シー５−カルボメト＋シ）
フェニルジエチルホスフェート３２．４　ｆ　（０，０
９七ル）をエチルエーテル７５ｍ及びテトラしドロフラ
ジ１５ｍ７！よりなる混合溶媒に溶解し、次にこの溶液
を液体アシ上ニア２００ゴ中に一７８℃にて滴下する。

次いで金属ナトリウム４．１４ｆ（０，１８ｊラム原子
）を小片ずつ同温度にて青色が消えない速さで加える。

その後エタノール５　ｍｌを加え、約１時間−７８℃に
て攪拌した後、エチルエーテル１００−を加え、アシモ
ニアを徐々に気化させる。反応混合物を水で処理し、有
機層を分離した後水層をエーテル抽出する。

エーテル層を合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる粗
生成物をリフ０イシより再結晶して、融点４３〜４４℃
、白色針状結晶の３−づＯｅ＋オニルサリチル酸メデメ
チル１５Ｆ（収率８３％）を得た。

素焼円筒を隔膜として備えた５０ｍ１のビーカー型電解
セルの陰極部に（３−づ０ヒ才ニル−今一ヒド０＋シー
５−カルボメト＋シ）フェニルジエチルホスフェート７
．２　Ｆ　（０，０２セル）及びテトラエチルア、／モ
ニウムバラトルエシスルホネート５ｆを溶解したジメチ
ルホルムアミド溶液を、陽極部にはテトラエチルアシ上
ニウムパラトルニジスルホネート５ｙを溶解したジメチ
ルホルムアミド溶液を、それぞれ導入する。陽極に炭素
、陰極に白金を使用し、定電流条件下（電流密度：２．
０〜４．ＯＡ　／　ｄｍ２）、室温中にて攪拌しながら
通電を行なう。４．ＯＦ　／　’ｅルの電気量を通電後
、陰極液を約１００ｍＡ’の３％塩酸水溶液に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出する。抽出液を合し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を留去し、粗生成物を得、更
にリフ０イシより再結晶して３−づＯヒオ二ルサリチル
酸メチル２．７　ｆ　（収率６５チ）を得た。

発明の効果 本発明の方法によれば、一般式（ｍ）で表わされる３一
つロピオニルサリチル酸誘導体を、短工程且つ簡便な操
作で、しかも高収率、高純度で製造し得る。従って本発
明の方法は、３−１［］ピオニルサリチル酸誘導体（ｍ
）の工業的製造法として好適である。

（ワ　、）（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル＋ル基を示す。 Ｒ２は一１’Ｊ１１２、−ＮＨ８０２Ｒ３（Ｒ３ハア！
   Ｊ　−Ｊｌ、　基）、−８ｏ２Ｒ”　（Ｒ”は水素原子
   又は低級アル＋ル基）、−８Ｒ５（Ｒ５は水素原子、低
   級アル＋ル基又は−８−Ｒ６（Ｒ”　：　ア！Ｊ−ル基
   ）基）、−０８０２Ｒ７（Ｒ７は水素原子又は低級アル
   ＋ル基）又は−〇Ｐ（ＯＲ８）２（Ｒ８は水素原子又は
   低級アル＋ル１ 基）を示す。〕 で表わされるサリチル酸誘導体とハ０ゲシ化プ０ヒ才二
   ルとをフリーデル−クラフト反応又はフリース転位反応
   させて一般式 〔式中Ｒ２′は−ＷＩＣＯＣ２Ｈ，，、−ＮＨ８０２Ｒ
   ３、−５ｏ２Ｒ”、−ＳＲ”、−０ＳＯ２Ｒ７又は−０
   Ｐ（ＯＲ８）２を１ 示す。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は前記に
   同じ。〕 で表わされる３−づＯヒオニルサリチル酸誘導体を得、
   次いで得られる一般式（■）の３−づＯヒオニルサリチ
   ル酸誘導体をジアリ分解又は還元して一般式 〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕で表わされる３−づ０ピオ
   ニルサリチル酸誘導体を得ることを特徴とする３−づＯ
   ｅ′オニルサリチル酸誘導体の製造法。