ITMI20111288A1 - Precursore farmaceutico di un principio attivo antiinfiammatorio - Google Patents
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Description
“PRECURSORE FARMACEUTICO DI UN PRINCIPIO ATTIVO ANTIINFIAMMATORIOâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un precursore farmaceutico dell’acido 5-amminosalicilico, più in particolare un processo per la preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico, e forme solide di tale composto.
Nella pratica terapeutica à ̈ molto diffuso l’utilizzo di precursori farmaceutici di principi attivi, d’ora in avanti indicati con il termine “prodrug†, ossia di derivati del principio attivo che mostrano caratteristiche più favorevoli di biodisponibilità e che una volta raggiunto il loro sito di azione vengono metabolizzati nel principio attivo, esercitando quindi nel complesso una azione farmacologica più intensa del principio attivo stesso.
L’acido 5-ammino-salicilico o Mesalazina à ̈ un composto ad attività antiinfiammatoria largamente usato nella cura di malattie infiammatorie quali la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.
Tra i possibili prodrug di tale principio attivo, rivestono interesse quelle specie in cui il gruppo fenolico risulta esterificato con acidi carbossilici a media catena, in particolare con il gruppo butirroile.
La struttura chimica del derivato butirroilico, e più precisamente dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico à ̈ rappresentata dalla seguente formula:
O
O O
OH
(I)
NH2
Derivati dell’acido 5-amminosalicilico acilati sul gruppo fenolico sono noti in letteratura e generalmente vengono preparati a partire da acido 5-amminosalicilico per protezione del gruppo amminico, acilazione del gruppo fenolico e successivo sblocco della protezione amminica. Tale procedura à ̈ resa necessaria dal fatto che l’acilazione diretta dell’acido 5-amminosalicilico porta alla doppia acilazione del substrato sia sul gruppo amminico che su quello fenolico. Per deacilazione controllata à ̈ possibile ottenere l’N-monoacil derivato, ma non l’O-monoacil derivato.
Ad esempio, WO2004000786 riporta la preparazione del derivato propanoilico dell’acido 5-amminosalicilico mediante lo schema di sintesi seguente:
Schema 1 O O
OH O OH O O O O O OH OH OH OH
NH2 O NH O NH NH2
O O
Questa metodica di sintesi risulta laboriosa e non particolarmente attraente dal punto di vista industriale.
Abbiamo ora trovato che l’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico può essere vantaggiosamente preparato mediante un processo che evita il problema della protezione e del successivo sblocco delle funzionalità reattive della molecola con conseguente riduzione del numero di passaggi sintetici.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la sintesi dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico che comprende i seguenti passaggi:
a) l’acilazione dell’acido 5-nitrosalicilico per reazione con un derivato reattivo dell’acido butirrico, eventualmente in presenza di un catalizzatore acido;
b) la riduzione del nitro gruppo;
c) l’eventuale cristallizzazione del prodotto così ottenuto.
Il processo di sintesi oggetto della presente invenzione à ̈ rappresentato nello schema seguente:
Schema 2
O O OH O O O O O OH O H O H
derivato dell'acido butirrico
(I) NO2NO2NH2
Il primo passaggio sintetico del processo oggetto della presente invenzione à ̈ realizzato a partire da acido 5-nitrosalicilico, per reazione con un derivato reattivo dell’acido butirrico, quale anidride butirrica o un alogenuro di butirroile, ad esempio cloruro o bromuro di butirroile.
Preferibilmente viene utilizzata anidride butirrica.
La reazione può essere eventualmente effettuata in presenza di un catalizzatore acido, quale ad esempio acido metansolfonico, acido p.toluensolfonico, acido solforico o alogenuri di idrogeno.
Preferibilmente viene utilizzato acido metansolfonico.
L’acilazione viene effettuata in un adatto solvente organico quale, ad esempio, acetonitrile, diclorometano o acetato di etile.
L’acido 2-butanoilossi-5-nitro-benzoico così ottenuto viene ridotto con tecniche convenzionali ottenendo il corrispondente 5-ammino derivato, preferibilmente come sale.
Preferibilmente la reazione di riduzione del nitro gruppo viene effettuata per idrogenazione catalitica in presenza di un acido inorganico.
Particolarmente preferita à ̈ l’idrogenazione in presenza di quantità catalitiche di Pd in una soluzione di acido cloridrico in un solvente organico, ad esempio diossano.
Per aumentare la purezza dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato così ottenuto può essere necessario cristallizzare il prodotto in un adatto solvente.
Abbiamo trovato che l’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato à ̈ in grado di cristallizzare in diverse forme polimorfe.
Sono state caratterizzate complessivamente tre forme cristalline dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato, denominate forma I, forma II e forma III ed una forma amorfa.
Tali forme sono state caratterizzate per mezzo delle tecniche PXRD (Powder X-Rays Diffraction), FTIR (Fourier Transform Infra Red), DSC (Differential Scanning Calorimetry) e TGA (Thermo Gravimetric Analysis). La caratterizzazione delle forme cristalline I, II e III e della forma amorfa dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato à ̈ stata effettuata mediante le seguenti tecniche spettroscopiche, nelle condizioni sperimentali di seguito elencate:
PXRD (Powder X Ray Diffraction)
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo di misurazione: Singola scansione Lunghezza d’onda di misurazione: Cu Kα1
Materiale costituente l’anodo: Cu
Voltaggio del tubo a raggi X: 40
Corrente del tubo a raggi X(mA): 40
Tipo di movimento del campione: Rotazione
Tempo di rotazione del campione (s): 1,0
Spessore del filtro (mm): 0,020
Materiale del filtro: Ni
Nome del detector: X'Celerator
Tipo di detector: RTMS detector
Asse di scansione: Gonio
Intervallo di scansione (°): 3,0000 - 39,9987 Ampiezza dell’intervallo di misura (°): 0,0167
N.° di punti: 2214
Modalità di scansione: Continua
Tempo di conteggio (s): 12,700
Software applicativo: X'Pert Data Collector vs.2.2d Software di controllo dello strumento: XPERT-PRO vs.1.9B Temperatura Temperatura ambiente FT-IR (ATR)
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: Nicolet FT-IR 6700
ThermoFischer Intervallo spettrale (Standard): 7800 – 350 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, CsI Optics): 6400 – 200 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Extended-Range Optics): 11000 – 375 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Multi-Range Optics): 27000 – 15 cm<-1>Risoluzione ottica: 0,09 cm<-1>Rumore di fondo peak to peak (1 min. scan): < 8,68 x 10<-6>AU* Rumore di fondo RMS (1 minute scan): < 1,95 x 10<-6>AU* Linearità in ordinata: 0,07 %T Precisione della lunghezza d’onda: 0,01 cm<-1>Minima velocità lineare di scansione: 0,158 cm/sec Massima velocità lineare di scansione: 6,33 cm/sec Numero di velocità di scansione: 15 Scansione rapida (Spectra/second @ 16 cm<-1>, 32 cm<-1>): 65, 95 Numero di scansioni del campione: 32
Numero di scansioni di fondo: 32 Risoluzione: 4,000 cm<-1>Gain del campione: 8,0
Velocità ottica: 0,6329 Apertura: 100,00 Detector: DTGS KBr Spartitore di raggio: KBr Sorgente: IR
DSC
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: Perkin Elmer DSC-7
Precisione calorimetrica meglio di ± 0,1%
Precisione temperatura ± 0,1%
Accuratezza temperatura ± 0,1%
Velocità riscaldamento 10°C/min
Rampa di riscaldamento da 30°C a 250°C
Preparazione campione 1 mg in capsula forata da 50µ Regolatore termico TAC 7/∆X
TGA
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: STA 409 PC Luxx<®>Netzsch Velocità riscaldamento e raffreddamento: 0,01 K/min ...50 K/min Risoluzione TG: fino a 0,00002% Risoluzione DSC: < 1 µW (K sensor) Sensibilità DSC 8 µV/mW (K sensor) Atmosfera: Inerte (Azoto)
Controllo del flusso di gas: 2 gas di spurgo e 1 gas di protezione Gas di spurgo: Azoto
Velocità del gas di spurgo: 60 ml/min
Gas di protezione: Azoto
Velocità del gas di protezione: 20 ml/min
Crogiolo: DSC/TG pan Al
Velocità di riscaldamento: 10°C/min
Rampa di riscaldamento DSC: da 30°C a 280°C
Rampa di riscaldamento TGA da 40°C a 500°C
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 – PXRD della forma I
Figura 2 – FTIR della forma I
Figura 3 – DSC della forma I
Figura 4 – TGA della forma I
Figura 5 – PXRD della forma II
Figura 6 – FTIR della forma II
Figura 7 – DSC della forma II
Figura 8 – TGA della forma II
Figura 9 – PXRD della forma III
Figura 10 – FTIR della forma III
Figura 11 – DSC della forma III
Figura 12 – TGA della forma III
Figura 13 – PXRD della forma amorfa
Figura 14 – FTIR della forma amorfa
La forma cristallina I dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma I secondo la presente invenzione presenta un PXRD con picchi a 4,7; 8,2; 9,5; 11,0; 11,7; 14,2; 16,5; 17,1; 20,7; 22,6; 24,5; 25,0; 29,0 ± 0,20 2theta.
La forma I dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato à ̈ stata caratterizzata mediante PXRD, FTIR, DSC e TGA.
PXRD - Posizioni e caratteristiche dei picchi rilevanti
(intervallo di incertezza sulla posizione del picco ± 0,20 2theta) Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%]
4,7494 3291,60 0,1171 18,60635 100,00
4,8826 2163,52 0,0669 18,09875 65,73
8,2085 570,39 0,1338 10,77151 17,33
9,4608 908,98 0,1338 9,34839 27,62
11,0346 234,62 0,1004 8,01839 7,13
11,7385 227,28 0,0669 7,53911 6,90
12,5274 87,79 0,1673 7,06603 2,67
14,2111 868,58 0,1506 6,23242 26,39
14,3169 560,63 0,0502 6,18661 17,03
15,3247 41,64 0,2342 5,78197 1,27
16,5077 204,19 0,2007 5,37017 6,20
17,0983 644,99 0,1673 5,18597 19,59
17,5040 80,39 0,1004 5,06668 2,44
18,1659 110,38 0,2342 4,88355 3,35
19,9127 44,85 0,1673 4,45891 1,36
20,6708 555,17 0,1004 4,29707 16,87
20,7770 410,19 0,0669 4,27535 12,46
21,5054 99,35 0,1338 4,13216 3,02
22,0251 136,41 0,1004 4,03581 4,14
22,6358 548,70 0,1673 3,92829 16,67
23,0698 140,21 0,1004 3,85536 4,26
23,7256 135,09 0,1171 3,75027 4,10
24,0648 78,58 0,1004 3,69817 2,39
24,5497 376,85 0,2007 3,62620 11,45
24,9596 647,66 0,0669 3,56758 19,68
26,3623 190,55 0,1171 3,38084 5,79
26,7412 123,54 0,1004 3,33379 3,75
27,3096 38,94 0,1338 3,26569 1,18
27,6395 86,08 0,1338 3,22746 2,62
28,0423 21,29 0,1338 3,18200 0,65
28,4646 264,37 0,1338 3,13575 8,03
29,0116 453,88 0,1506 3,07786 13,79
29,7970 153,73 0,1673 2,99850 4,67
31,5868 71,04 0,2342 2,83257 2,16
32,3257 201,69 0,1338 2,76948 6,13
33,1705 88,95 0,1338 2,70086 2,70
33,4710 130,88 0,1673 2,67729 3,98
34,4577 153,06 0,1020 2,60070 4,65
34,5804 153,82 0,0836 2,59390 4,67
34,9696 57,45 0,2007 2,56591 1,75
35,4372 35,39 0,1338 2,53313 1,08
36,3873 112,55 0,2007 2,46914 3,42
37,0786 27,91 0,1338 2,42467 0,85
37,4940 37,63 0,1673 2,39876 1,14
38,0974 133,58 0,2007 2,36214 4,06
39,3147 57,63 0,1004 2,29177 1,75 In Figura 1 Ã ̈ riportato il profilo del diffrattogramma della forma I.
FTIR - in figura 2 Ã ̈ riportato il profilo FTIR della forma I.
DSC - in figura 3 Ã ̈ riportato il profilo relativo alla forma I. Esso presenta un onset a 142,5°C
TGA - in figura 4 Ã ̈ riportato il profilo della TGA relativo alla forma I.
La forma I dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato può essere preparata per cristallizzazione dell’acido 2-butanoilossi-5-amminobenzoico cloridrato da toluene e acetone. Preferibilmente la cristallizzazione viene effettuata sciogliendo l’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in toluene ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e 70°C, preferibilmente tra 30 °C e 50°C, ed aggiungendo poi acetone. Per raffreddamento della soluzione, preferibilmente a temperatura ambiente, si forma una sospensione da cui la forma cristallina I viene isolata per filtrazione, lavaggio ed essiccamento. La forma cristallina II dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma II secondo la presente invenzione presenta un PXRD con picchi a 10,9; 11,6; 15,2; 16,1; 18,2; 20,8; 21,4; 21,9; 22,5; 23,3; 23,7; 24,5; 25,0; 26,7; 27,2 ± 0,202theta.
La forma II dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato à ̈ stata caratterizzata mediante PXRD, FTIR, DSC e TGA.
PXRD - Posizioni e caratteristiche dei picchi rilevanti
(intervallo di incertezza sulla posizione del picco ± 0,20 2theta) Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%]
10,5768 475,72 0,0669 8,36441 7,31
10,9220 2476,66 0,1171 8,10080 38,03
11,6337 5247,96 0,1004 7,60677 80,59
12,1300 358,24 0,0836 7,29664 5,50
13,2907 318,25 0,1171 6,66188 4,89
15,1965 551,37 0,1171 5,83045 8,47
16,1404 1429,54 0,1506 5,49154 21,95
16,8495 30,39 0,2007 5,26199 0,47
18,2465 647,88 0,1338 4,86215 9,95
18,9985 140,77 0,1004 4,67137 2,16
19,2829 51,36 0,1004 4,60310 0,79
19,8734 287,51 0,1338 4,46764 4,42
20,7663 1279,08 0,1338 4,27751 19,64
21,1909 508,15 0,0502 4,19275 7,80
21,4180 1603,79 0,1338 4,14882 24,63
21,8717 1265,18 0,1338 4,06377 19,43
22,5215 3056,67 0,1506 3,94797 46,94
23,2973 987,32 0,1506 3,81822 15,16
23,6507 2628,10 0,1338 3,76198 40,36
24,4767 6511,66 0,1673 3,63686 100,00
25,0432 1983,44 0,1673 3,55586 30,46
25,5100 163,32 0,1004 3,49184 2,51
26,2111 454,22 0,1506 3,40001 6,98
26,6562 2648,36 0,1673 3,34423 40,67
27,1982 1101,18 0,1673 3,27881 16,91
27,5733 273,93 0,0836 3,23506 4,21
28,7092 557,74 0,1338 3,10959 8,57
29,3891 794,68 0,1506 3,03918 12,20
29,8867 196,75 0,0836 2,98970 3,02
31,2908 736,24 0,1840 2,85868 11,31
31,9773 492,59 0,1673 2,79886 7,56
32,4540 430,54 0,1171 2,75883 6,61
33,0666 570,26 0,1673 2,70910 8,76
33,5393 146,62 0,1338 2,67200 2,25
33,7299 148,82 0,1338 2,65733 2,29
34,2216 68,59 0,1338 2,62027 1,05
34,8428 852,67 0,1673 2,57496 13,09
35,3379 13,31 0,1338 2,54001 0,20
35,6993 57,78 0,1338 2,51513 0,89
36,4753 269,57 0,2007 2,46338 4,14
37,3876 89,31 0,0502 2,40534 1,37
37,8926 250,71 0,1004 2,37444 3,85
38,1350 525,65 0,1004 2,35990 8,07
38,4503 286,00 0,0836 2,34127 4,39
39,1109 125,92 0,1338 2,30323 1,93
39,6235 168,51 0,1338 2,27461 2,59 In Figura 5 Ã ̈ riportato il profilo del diffrattogramma della forma II.
FTIR - in figura 6 Ã ̈ riportato il profilo FTIR della forma II.
DSC - in figura 7 Ã ̈ riportato il profilo relativo alla forma II. Esso presenta un onset a 154,8°C.
TGA - in figura 8 Ã ̈ riportato il profilo della TGA relativo alla forma II.
La forma II dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato può essere preparata per conversione della forma I.
Preferibilmente la preparazione della forma II viene effettuata sospendendo l’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato forma I in un solvente organico scelto tra metil-t-butil etere, dimetossietano, dietiletere, diossano, isopropiletere, anisolo, diclorometano, cloroformio, etile formiato, propilacetato, etilacetato, metilacetato, dietilcarbonato, acetonitrile, benzonitrile, nitrometano, ciclopentanone, 3-pentanone e acetone ad una temperatura intorno alla temperatura ambiente e mantenendo la sospensione a tale temperatura per diverse ore. La forma II viene poi ottenuta per filtrazione della sospensione.
In alternativa, la conversione della forma I nella forma II può essere effettuata mantenendo la forma I per alcune ore in atmosfera di umidità controllata ad una temperatura intorno alla temperatura ambiente.
Il contenuto di acqua della forma II oggetto della presente invenzione à ̈ di circa 0,4-0,5%.
La forma cristallina III dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma III secondo la presente invenzione presenta un PXRD con picchi a 3,6; 7,1; 10,6; 14,2 ± 0,202theta.
La forma III dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato à ̈ stata caratterizzata mediante PXRD, FTIR, DSC e TGA.
PXRD - Posizioni e caratteristiche dei picchi rilevanti
(intervallo di incertezza sulla posizione del picco ± 0,20 2theta) Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%]
3,6347 2587,49 0,1338 24,30926 86,59
7,1396 2988,27 0,1673 12,38173 100,00
9,0279 30,10 0,4015 9,79566 1,01
10,6479 268,52 0,1673 8,30867 8,99
12,6230 59,07 0,2007 7,01272 1,98
14,1753 533,95 0,1840 6,24810 17,87
15,7155 144,52 0,1004 5,63905 4,84
16,5365 91,47 0,3346 5,36088 3,06
18,7841 120,21 0,4015 4,72419 4,02
19,6032 20,25 0,2676 4,52861 0,68
20,2273 13,91 0,2007 4,39026 0,47
20,8639 111,67 0,1673 4,25773 3,74
21,2880 174,67 0,1004 4,17386 5,85
22,0406 70,97 0,1673 4,03301 2,37
22,5229 38,96 0,2007 3,94773 1,30
23,1599 46,20 0,1338 3,84057 1,55
24,0391 112,21 0,1338 3,70207 3,76
24,8095 31,56 0,2007 3,58882 1,06
25,3720 69,40 0,1338 3,51051 2,32
25,7851 145,59 0,1338 3,45521 4,87
26,2812 60,79 0,2007 3,39110 2,03
27,2727 48,14 0,2007 3,27003 1,61
28,0575 107,41 0,1338 3,18031 3,59
28,6040 78,04 0,1004 3,12079 2,61
29,3231 24,12 0,3346 3,04588 0,81
31,3670 60,22 0,2676 2,85191 2,02
31,9768 62,35 0,2007 2,79890 2,09
34,2012 27,44 0,3346 2,62178 0,92
35,0471 42,99 0,1338 2,56042 1,44
38,7343 19,20 0,4015 2,32476 0,64
In Figura 9 Ã ̈ riportato il profilo del diffrattogramma della forma III.
FTIR - in figura 10 Ã ̈ riportato il profilo FTIR della forma III.
DSC - in figura 11 Ã ̈ riportato il profilo relativo alla forma III. Esso non presenta picchi netti di fusione.
TGA - in figura 12 à ̈ riportato il profilo della TGA relativo alla forma III. La forma III dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato può essere preparata per conversione della forma I.
Preferibilmente la preparazione della forma III viene effettuata dall’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato forma I per cristallizzazione da un solvente scelto tra isopropanolo, isobutanolo e acetone. Preferibilmente la cristallizzazione viene effettuata sciogliendo la forma I nel solvente e lasciando evaporare la soluzione ad una temperatura intorno al valore ambiente fino ad ottenere un solido cristallino.
La forma amorfa dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma amorfa à ̈ stata caratterizzata mediante PXRD e FTIR.
PXRD - il profilo del diffrattogramma non presenta picchi definiti di diffrazione, come avviene per i prodotti amorfi.
In Figura 13 Ã ̈ riportato il profilo del diffrattogramma della forma amorfa. FTIR - in figura 10 Ã ̈ riportato il profilo FTIR della forma amorfa.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-nitro-benzoico
In un reattore da 500 ml sotto atmosfera di azoto, sono stati caricati 50 g di acido 5-nitro-salicilico, 50 ml di acetonitrile, 111,7 ml di anidride butirrica e 0,18 ml di acido metansolfonico. La miscela à ̈ stata portata sotto agitazione a 80 ± 2°C fino ad ottenere dissoluzione completa. La miscela à ̈ stata mantenuta a 76 ± 2°C per due ore, quindi raffreddat a a 25°C in circa due ore e mantenuta in agitazione per 16 ore. Al termine il solvente à ̈ stato evaporato a 40°C sotto vuoto e il residuo ripreso c on 70 ml di diclorometano. Alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti poi nell’arco di tempo di un’ora 500 ml di eptano. Si à ̈ formato un precipitato in sospensione, che à ̈ stato mantenuto in agitazione per un’ora a temperatura ambiente e per un’ora a 0°C, per essere poi filtrat o su buckner e lavato con due aliquote da 70 ml di eptano. Il solido à ̈ stato essiccato a 35°C sotto vuoto (30 mmHg) per 2 ore ed ha fornito 35 g di prodotto atteso (resa 51%).
Esempio 2
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato grezzo
In un reattore da 300 ml sono stati caricati, a 16 ± 2°C, 10 g di acido 2-butanoilossi-5-nitro-benzoico, 8,5 ml di diossano, 1,5 ml di soluzione di HCl 4M in diossano e 1,0 g di Pd/C al 5%. Dopo due cicli vuoto azoto, il reattore à ̈ stato saturato con idrogeno a 10 bar e mantenuto per 6 ore a 16 ± 2°C. Al termine à ̈ stata ripristinata un’atmosfera di azoto nel reattore e la miscela di reazione à ̈ stata addizionata con 125 ml di acetone a 25°C. La sospensione à ̈ stata agitata a 25°C per 30 minuti per ottenere d issoluzione del prodotto indisciolto e la sospensione di carbone à ̈ stata filtrata su un pannello di celite che à ̈ stato poi lavato con 60 ml di acetone. La soluzione ottenuta à ̈ stata quindi evaporata sotto vuoto a 30°C e il resi duo solido à ̈ stato quindi essiccato a 35°C per 4 ore sotto vuoto, per ottener e 10 g del prodotto atteso (resa 99%).
Esempio 3
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I
In un reattore da 250 ml sono stati caricati 10 g di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato grezzo e 40 ml di toluene. La sospensione à ̈ stata riscaldata a 40°C e a tale temperatura sono s tati aggiunti 90 ml di acetone, ottenendo una soluzione. Quindi sono stati aggiunti alla miscela 25 ml di toluene, ottenendo un leggero intorbidamento della miscela. La miscela à ̈ stata raffreddata a 25 ± 2°C in due ore e successivamente a 0 ± 2°C in 30 minuti, per poi mantenere a tale temperat ura per un’ora. La sospensione ottenuta à ̈ stata filtrata su buckner e lavata con due aliquote da 15 ml di toluene. Il solido umido à ̈ stato essiccato sotto vuoto a 35°C per 6 ore, ottenendo 5,5 g di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I.
Esempio 4
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina II
50 mg di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I, preparati come descritto nell’esempio 3, sono stati sospesi in 2 ml di isopropilacetato e mantenuti in tali condizioni a temperatura ambiente per 7 giorni. Al termine il prodotto à ̈ stato filtrato e analizzato. I PXRD hanno mostrano che la forma cristallina del prodotto ottenuto risultava essere la forma II.
Esempio 5
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina II
Operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 4, ma utilizzando come mezzo disperdente, per ogni singolo esperimento, uno dei i seguenti solventi: metil-t-butil etere, dimetossietano, dietiletere, diossano, isopropiletere, anisolo, diclorometano, cloroformio, etile formiato, propilacetato, etileacetato, metilacetato, dietilcarbonato, acetonitrile, benzonitrile, nitro metano, ciclopentanone, 3-pentanone e acetone, à ̈ stato ottenuto un solido cristallino che à ̈ risultato essere la forma II.
Esempio 6
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina II
1,0 g di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I, preparati come descritto nell’esempio 3, sono stati introdotti in un essiccatore da laboratorio nella cui parte inferiore à ̈ stata preparata una soluzione satura di K2CO3. Si à ̈ termostatato a 20°C per ottenere all’interno dell’essiccatore un’umidità relativa di circa il 43%. Dopo 24 ore à ̈ stato estratto un campione e se ne analizzata la forma cristallina mediante diffrazione ai raggi X. I PXRD hanno dimostrato che la forma cristallina del prodotto ottenuto risultava essere la forma II. Il contenuto di acqua del campione à ̈ passato da un valore iniziale di 0,3% ad uno finale di 0,42%.
Esempio 7
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina II
1,0 g di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I, preparati come descritto nell’esempio 3, sono stati introdotti in un essiccatore da laboratorio nella cui parte inferiore à ̈ stata preparata una soluzione satura di NaCl. Si à ̈ termostatato a 20°C per ottenere all’interno dell’essiccatore un’umidità relativa di circa il 75%. Dopo 24 ore si à ̈ estratto un campione e se ne analizzata la forma cristallina mediante diffrazione ai raggi X. I PXRD hanno dimostrato che la forma cristallina del prodotto ottenuto risultava essere la forma II. Il contenuto di acqua del campione à ̈ passato da un valore iniziale di 0,3% ad uno finale di 0,49%.
Esempio 8
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina III
50 mg di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I, preparati come descritto nell’esempio 3, sono stati disciolti in 4 ml di isopropanolo, filtrati su filtro Whatman da 0,45 micron e la soluzione ottenuta à ̈ stata fatta evaporare spontaneamente a 4°C per 7 giorni. Al termine il solido che si à ̈ ottenuto à ̈ stato analizzato. I PXRD hanno dimostrato che la forma cristallina del prodotto ottenuto à ̈ risultata essere la forma III.
Esempio 9
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina III
Operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 8, ma utilizzando come mezzo solvente, per ogni singolo esperimento, un solvente scelto tra acetone e isobutanolo, à ̈ stato ottenuto un solido cristallino che à ̈ risultato essere la forma III.
Esempio 10
Preparazione dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma amorfa
50 mg di acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato in forma cristallina I, preparati come descritto nell’esempio 3, sono stati disciolti in 4 ml di diclorometano, filtrati su filtro Whatman da 0,45 micron e la soluzione ottenuta à ̈ stata fatta evaporare spontaneamente a temperatura ambiente (25°C) per 3 giorni. Al termine il solido che si à ̈ ottenuto à ̈ stato analizzato. I PXRD hanno dimostrato che la forma cristallina del prodotto ottenuto risultava essere amorfa.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Un processo per la sintesi dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico che comprende i seguenti passaggi: a) l’acilazione dell’acido 5-nitrosalicilico per reazione con un derivato reattivo dell’acido butirrico, eventualmente in presenza di un catalizzatore acido; b) la riduzione del nitro gruppo; c) l’eventuale cristallizzazione del prodotto così ottenuto.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il derivato reattivo dell’acido butirrico à ̈ scelto tra anidride butirrica e un alogenuro di butirroile.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il derivato reattivo dell’acido butirrico à ̈ anidride butirrica.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore acido à ̈ scelto tra acido metansolfonico, acido p.toluensolfonico, acido solforico e alogenuri di idrogeno.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui il catalizzatore acido à ̈ acido metansolfonico.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il nitro gruppo viene ridotto per idrogenazione catalitica.
- 7) Forma cristallina I dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato caratterizzata da un PXRD con picchi a 4,7; 8,2; 9,5; 11,0; 11,7; 14,2; 16,5; 17,1; 20,7; 22,6; 24,5; 25,0; 29,0 ± 0,202theta.
- 8) Forma cristallina II dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato caratterizzata da un PXRD con picchi a 10,9; 11,6; 15,2; 16,1; 18,2; 20,8; 21,4; 21,9; 22,5; 23,3; 23,7; 24,5; 25,0; 26,7; 27,2 ± 0,20 2theta.
- 9) Forma cristallina III dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato caratterizzata da un PXRD con picchi a 3,6; 7,1; 10,6; 14,2 ± 0,20 2theta.
- 10) Forma amorfa dell’acido 2-butanoilossi-5-ammino-benzoico cloridrato.
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