BR102022018672A2 - Processo aprimorado para preparar um composto de éster antranílico - Google Patents

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Jigar Kantilal Desai
Digish Manubhai Panchal
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Upl Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A presente invenção revela um processo para a preparação de um composto de Fórmula (T).

Description

PROCESSO APRIMORADO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE ÉSTER ANTRANÍLICO CAMPO DA INVENÇAO
[0001] A presente invenção se refere a um processo melhorado para a preparação de um composto de éster antranílico da Fórmula (I).
Figure img0002
ANTECEDENTES DA INVENÇAO
[0002] Os ésteres antranílicos são materiais de partida ou materiais intermediários versáteis e de baixo custo para a preparação de muitos produtos farmacêuticos e agrícolas.
[0003] Os ésteres antranílicos são conhecidos por seu uso na preparação de uma importante classe sintético de inseticidas, isto é, diamidas. As moléculas do inseticida diamida compartilham o mesmo sítio-alvo, o receptor de rianodina, e são agrupadas sob o grupo 28, os moduladores do receptor de rianodina, da classificação do modo de ação de acordo com o Comitê de Ação de Resistência a Inseticidas (IRAC -"Insecticide Resistance Action Committee"). Os inseticidas diamida como clorantraniliprole, ciantraniliprrle, ciclaniliprole, tetraclorantraniliprole e tetraniliprole são bem conhecidos e são altamente potentes.
[0004] As técnicas anteriores existentes reveralaram várias rotas de síntese para preparar inseticidas diamida, com muitos processos usando o composto de éster antranílico da Fórmula (I).
Figure img0003
[0005] Processos para preparar o composto intermediário, isto é, o éster antranilico da Fórmula (I), são conhecidos na técnica. Entretanto, a sequência de reações revelada na técnica anterior é de execução tediosa e menos adequada para produção comercial. Alguns desses processos envolvem o uso de agentes de cloração caros, como solução de sódio hipocloroso, n-clorossuccinimida e similares. O uso de tais reagentes caros em grande escala não é economicamente viável.
[0006] O documento WO2006062978 revela um processo para a preparação de composto de éster antranílico da Fórmula (I) por meio da cloração de metil-2-amino-3-metilbenzoato com o uso de cloreto de sulfurila em acetonitrila. O dito processo envolve a adição de uma pequena quantidade de cloreto de sulfurila ao longo de 3 a 3,5 horas mantendo a temperatura em 50 a 55 °C e, a seguir, o resfriamento imediato até 5°C e, então, o procedimento de desenvolvimento é executado. Para mencionar uma limitação do processo, o processo exigiu a adição muito lenta de cloreto de sulfurila e então o resfriamento imediato até 5°C. Além disso, o solvente usado para a reação é acetonitrila que é higroscópica por natureza e pode causar o aumento do teor de umidade na mistura de reação. É amplamente sabido que o cloreto de sulfurila reage prontamente com a água, criando assim a possibilidade de formação de subprodutos gasosos sob a forma de óxidos de enxofre e essa formação de subprodutos gasosos pode continuar quando a reação prossegue. Na produção em grande escala, a evolução do gás é muito abundante e, a qualquer momento imprevisível, ela pode ter um aumento repentino levando a uma situação de reação descontrolada e causando a expulsão de reagentes do reator. Essas limitações e os problemas associados ao processo tornam esse processo pouco prático, ineficientt e arriscado em escala comercial.
[0007] Portanto, é necessário descobrir uma forma segura de conduzir essa reação em escala comercial e sobrepujar um ou mais problemas associados à técnica anterior.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
[0008] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I).
[0009] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo aprimorado, de custo aceitável e industrialmente viável para a preparação de um composto de éster antranilico de Fórmula (I).
[0010] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de um composto de éster antranllico de Fórmula (I) que não exija condições extremas de temperatura nem etapas de trabalho complicadas.
SUMÁRTO DA INVENÇÃO
[0011] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para o preparo de um composto de Fórmula (I) sem isolar o composto de Fórmula (IV)
Figure img0004
[0012] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0005
compreendendo:
  • a) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
Figure img0006
  • b) extrair o composto de Fórmula (IV) com um solvente clorado e tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I).
Figure img0007
[0013] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0008
compreendendo:
  • a) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV)
Figure img0009
  • b) tratar o composto de Fórmula (IV) com solvente clorado e tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0010
- sendo que o composto de Fórmula (III) usado na etapa a) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II).
Figure img0011
[0014] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto de éster antranílico de Fórmula (I)
Figure img0012
compreendendo:
  • a) fazer a metilação do composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
Figure img0013
  • b) extrair o composto de Fórmula (IV) com um solvente clorado e tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0014
- sendo que o composto de Fórmula (III) usado na etapa a) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II) na presença de um catalisador de platina.
Figure img0015
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0015] A descrição a seguir é fornecida para ajudar o entendimento abrangente das modalidades exemplificadoras da invenção. Ela inclui vários detalhes específicos para ajuda essa compreensão, mas estes devem ser considerados meramente exemplificadores. A invenção inclui também todas as etapas, características, composições e métodos mencionados ou indicados neste relatório descritivo, individual ou coletivamente, e todas e quaisquer combinações de quaisquer duas ou mais das ditas etapas ou características.
Definições
[0016] Por conveniência, antes de descrever com mais detalhes a presente invenção, certos termos utilizados no relatório descritivo e nos exemplos serão descritos aqui. Estas definições devem ser lidas levando em consideração o restante da revelação e entendidas sob a perspectiva de uma pessoa versada na técnica. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o significado comumente compreendido por uma pessoa versada na técnica. Os termos usados ao longo deste relatório descritivo são definidos como se segue, a menos que sejam limitados de outro modo em ocorrências específicas,
[0017] O termo ”temperatura ambiente”, salvo indicação em contrário, significa temperatura essencialmente a faixa de 20 a 35°C.
[0018] O termo ”pureza” significa pureza conforme determinado por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC - ”High Pressure Liquid Chromatography”).
[0019] O termo ”cerca de” ou ”aproximadamente”, como usado aqui inclui o valor declarado e significa dentro de uma faixa aceitável de desvio para um valor específico, conforme determinado por um versado na técnica, considerando a medição em questão e o erro associado à medição da quantidade específica (ou seja, as limitações do sistema de medição). Por exemplo, ”cerca de” pode significar dentro de um ou mais desvios padrão ou dentro de ± 10% ou ± 5% do valor declarado. A citação de faixas de valores tem por objetivo servir meramente como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa, exceto onde indicado em contrário na presente invenção, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente citado na presente invenção. Os pontos finais do teste de todas as faixas estão incluídos na faixa e combináveis independentemente. Entende-se que, quando uma faixa de parâmetros é fornecida, todos os números inteiros dentro dessa faixa, e décimos dos mesmos, também são fornecidos. Por exemplo, ”0,1 a 80%" inclui 0,1%, 0,2%, 0,3%, etc. até 80%. Como usado aqui, os termos "compreendendo", "incluindo", "tendo", "contendo", "envolvendo" e similares devem ser entendidos como abertos, isto é, indicando que eles incluem, mas não se limitam a.
[0020] Os termos "preferencial" e "de preferência" referem-se às modalidades da invenção que podem proporcionar certos benefícios, sob certas circunstâncias ٠ Em uma modalidade, os aspectos e modalidades aqui descritos também devem ser interpretados como substituindo a cláusula "que compreende" por "que consiste em", ou por "que consiste essencialmente em", ou por "que consiste substancialmente em".
[0021] A presente invenção descreve um processo aprimorado para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I). O processo da presente invenção é baseado em uma nova sequência de reações que pode ser facilmente implementada em grandes lotes de produção para fornecer o composto desejado em alto rendimento sem envolver qualquer risco de liberação de subprodutos gasosos violentos causada pelo uso de cloreto de sulfurila. Portanto, o processo fornecido na presente invenção é econômico, ambientalmente amigável e seguro.
[0022] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I) que não exige o isolamento do composto de Fórmula (IV)
Figure img0016
[0023] Em uma modalidade, é fornecido um processo para a preparação de um éster antranílico de Fórmula (I) .
Figure img0017
compreendendo:
  • i) fazer a metilação do composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV); e
  • ii) tratar o composto obtido de Fórmula (IV) com cloreto de sulfurila para obter um éster antranílico de Fórmula (I).
Figure img0018
- sendo que o processo é executado sem isolar o composto de Fórmula (IV).
[0024] Em uma modalidade, o agente de metilação usado é selecionado dentre iodometano, carbonato de dimetila, sulfato de dimetila, diazometano, dimetoxipropano, dimetilzinco, metil fluorossulfonato, triflato de metila e similares; de preferência é usado sulfato de dimetila.
[0025] A quantidade de agente de metilação usada em relação ao composto de Fórmula (III) está na faixa de 1 a 3 mols.
[0026] Em uma modalidade, a dita metilação é feita na presença de um solvente.
[0027] O solvente usado é selecionado dentre solventes orgânicos como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dimetil formamida, dimetilacetamida, N-metil pirrolidona e mistura dos mesmos.
[0028] Em uma modalidade, a reação de metilação é executada na presença de dimetil formamida como solvente.
[0029] Em uma modalidade, a reação de metilação é executada na presença de dimetilacetamida como solvente.
[0030] A quantidade do solvente usado em relação ao composto de Fórmula (III) é de cerca de 4 a 10 vezes.
[0031] Em uma modalidade, a reação de metilação é executada na presença de uma base.
[0032] Tipicamente, a base usada é selecionada dentre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares.
[0033] A quantidade da base usada em relação ao composto de Fórmula (III) está na faixa de 1 a 1,5 mol.
[0034] Em uma modalidade, a reação de metilação é executada a uma temperatura na faixa de 20 a 100 °C.
[0035] Em uma modalidade, a reação de metilação é executada ao longo de um período de tempo na faixa de 0,5 a 6 horas.
[0036] Em uma modalidade, a etapa i) do processo compreende adicionalmente isolar o composto de Fórmula (IV) com um solvente clorado e reduzir o teor de umidade da camada orgânica para menos de 0,5% em peso/peso.
[0037] Em uma modalidade, o solvente clorado usado é selecionado do grupo de dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, 1,1,2-tricloroetano, clorobenzeno, o- diclorobenzeno e similares.
[0038] Em uma modalidade, o solvente clorado usado é dicloreto de etileno.
[0039] A quantidade do solvente clorado usada em relação ao composto de Fórmula (III) é de cerca de 3 a 10 vezes.
[0040] Em uma modalidade, o teor de umidade da camada orgânica é reduzido para menos de 0,5% em peso.
[0041] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (IV) obtido na etapa i) não é isolado e a camada orgânica obtida na etapa i) é usada diretamente na etapa ii) para tratamento adicional.
[0042] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (IV) obtido na etapa i) pode ser isolado por processos convencionalmente conhecidos, como destilação, precipitação etc., e então usado na etapa ii).
[0043] Em uma modalidade, na etapa ii) a quantidade de cloreto de sulfurila usada em relação ao composto de Fórmula (III) está na faixa de 0,5 a 1,5 mol.
[0044] Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito a uma temperatura na faixa de 20 a 100 °C. Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C.
[0045] Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito ao longo de um período de tempo na faixa de 10 minutos a 3 horas.
[0046] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0019
compreendendo:
  • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
Figure img0020
  • ii) isolar o composto de Fórmula (IV) por meio de tratamento com um solvente orgânico clorado e adicionalmente tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I).
Figure img0021
[0047] Em uma modalidade, o solvente clorado usado é selecionado do grupo de dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, 1,1,2-tricloroetano, clorobenzeno, o- diclorobenzeno e similares.
[0048] Em uma modalidade, o solvente clorado usado é dicloreto de etileno.
[0049] A quantidade do solvente clorado usada em relação ao composto de Fórmula (III) é de cerca de 3 a 10 vezes.
[0050] Em uma modalidade, a etapa ii) do processo compreende adicionalmente reduzir o teor de umidade da camada orgânica para menos de 0,5%, em peso, antes do tratamento com cloreto de sulfurila.
[0051] Em uma modalidade, o teor de umidade da camada orgânica é reduzido por destilação azeotrópica.
[0052] Em uma modalidade, o teor de umidade é reduzido para menos de 0,5%, em peso.
[0053] De preferência, o teor de umidade da camada orgânica é ajustado para menos que 0,1%, em peso.
[0054] Em uma modalidade, a quantidade de cloreto de sulfurila usada em relação ao composto de Fórmula (III) está na faixa de 0,5 a 1,5 mol.
[0055] Em uma modalidade, a etapa ii) é executada na presença de um catalisador. De preferência, o catalisador usado é dimetil formamida.
[0056] Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito a uma temperatura na faixa de 20 a 100 °C. Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C.
[0057] Em uma modalidade, o tratamento com cloreto de sulfurila é feito ao longo de um período de tempo na faixa de 10 minutos a 3 horas.
[0058] Os inventores da presente invenção criaram habilidosamente o processo da presente invenção por seleção cuidadosa de um solvente naturalmente não higroscópico para o processo. O uso desse solvente possibilita o ajuste amplo do teor de umidade.
[0059] Além disso, evita-se também o uso de múltiplos solventes no processo por meio do uso de um solvente orgânico clorado para extrair o composto de Fórmula (IV). Tipicamente, a camada orgânica após o ajuste do teor de umidade pode ser diretamente usada para reação de cloração sem exigir isolamento do composto de Fórmula (IV), o que torna o processo eficiente, ambientalmente amigável e econômico para produção em larga escala.
[0060] Além disso, como o composto de Fórmula (IV) não precisa ser isolado, a possibilidade de perda de rendimento devida a etapas de manuseio de sólidos, como cristalização ou precipitação ou filtração, é reduzida.
[0061] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula (III) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II).
Figure img0022
[0062] Em uma modalidade, a etapa de redução do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é executada na presença de um catalisador e de um solvente.
[0063] Tipicamente, o catalisador usado é selecionado dentre catalisador de paládio, um catalisador de platina ou níquel de Raney. O catalisador de paládio ou de platina, como paládio em carbono ou platina em carbono, pode ser usado. De preferência, é usado um catalisador de platina.
[0064] Em uma modalidade, o catalisador de platina usado na etapa de redução do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) pode ser reciclado e reutilizado para a mesma reação mais de 20 vezes, tornando o processo de custo aceitável e economicamente viável em escala industrial.
[0065] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa de redução do composto de Fórmula (II) para o composto da Fórmula (III) é selecionado do grupo que consiste em nitrilas, por exemplo acetonitrila ou C1-C5 álcool, por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, butanol, ter-butanol e similares.
[0066] Em uma modalidade, a etapa de redução do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é executada a uma temperatura na faixa de 20 a 80 °C.
[0067] Em uma modalidade, a etapa de reduzir o composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é executada ao longo de um período de tempo na faixa de 1 a 10 horas.
[0068] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0023
compreendendo:
  • i) fazer a metilaçãó de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para produzir um composto de Fórmula (IV)
Figure img0024
ii) extrair o composto de Fórmula (IV) em um solvente orgânico clorado e tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0025
- sendo que o composto de Fórmula (III) usado na etapa i) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II).
Figure img0026
[0069] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto de éster antranílico de Fórmula (I)
Figure img0027
compreendendo:
  • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
Figure img0028
  • ii) extrair o composto de Fórmula (IV) com um solvente orgânico clorado e tratar a camada orgânica separada com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0029
- sendo que o composto de Fórmula (III) usado na etapa i) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II) na presença de um catalisador de platina.
Figure img0030
[0070] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0031
compreendendo:
  • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
Figure img0032
  • ii) extrair o composto de Fórmula (IV) em um solvente orgânico clorado e reduzir o teor de umidade na camada orgânica para menos de 0,5%, em peso;
  • iii) tratar a camada orgânica com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0033
- sendo que o composto de Fórmula (III) usado na etapa i) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II).
Figure img0034
[0071] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto de éster antranílico de Fórmula (I)
Figure img0035
compreendendo:
  • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para produzir um éster de Fórmula (IV);
Figure img0036
  • ii) extrair o éster da Fórmula (IV) em um solvente clorado para obter uma camada orgânica;
  • iii) reduzir o teor de umidade da camada orgânica até menos que 0,5%, em peso;
  • iv) tratar a camada orgânica da etapa c) com cloreto de sulfurila para obter um composto de éster antranílico de Fórmula (I),
Figure img0037
sendo que o composto de Fórmula (III) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II) na presença de um catalisador de platina.
Figure img0038
[0072] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) pode ser usado para preparar os compostos de inseticida diamida, por exemplo clorantraniliprole, ciantraniliprrle, ciclanillprrle, tetraclorantraniliprole e tetraniliprole. De preferência, o composto de Fórmula (I) é usado para a preparação de clorantraniliprole.
Vantagens da presente invenção
  • 1. Um processo simples, de custo aceitável e industrialmente viável para a preparação de um composto de éster antranílico
  • de Fórmula (I).
  • 2. O dito processo não exige o isolamento do composto da Fórmula (IV), reduzindo assim a geração de efluente e o número de etapas das operações.
  • 3. Envolve o uso de reagentes de custo aceitável, como cloreto de sulfurila.
  • 4. O catalisador de platina usado para a redução do composto de Fórmula (II) pode ser reciclado e reutilizado múltiplas vezes.
Exemplos
[0073] O processo para a preparação de um composto de éster antranílico de Fórmula (I) de acordo com a invenção é estabelecido pelos experimentos exemplificados abaixo. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitadores do escopo da invenção de forma alguma. De fato, várias modificações da invenção em adição àquelas aqui mostradas e descritas ficarão evidentes aos versados na técnica a partir dos exemplos a seguir e da descrição supracitada.
Detalhes do método analítico:
[0074] As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho com detecção de UV usando a coluna COSMOSIL -5C18-MS-II
Exemplo 1: Preparação de ácido 2-nitro-3-metilbenzoicc -composto de fórmula (II)
[0075] 6.147 g de ácido nítrico fumegante foram carregados em um vaso de reação e foram resfriados até -15 a -10°C; foram então adicionados 1.639 g de ácido m-toluico e a mistura de reação foi mantida por 2 horas à mesma temperatura. Após a conclusão da reação, o ácido 2-nitro-3-metilbenzoico bruto foi isolado e foram adicionados 1.180 g de etanol a 50%. A mistura foi aquecida até 75 a 80°C por 1 hora e, então, resfriada até a temperatura ambiente; o produto foi filtrado e seco para obter 1.000 g de ácido 2-nitro-3-metilbenzoicc.
Exemplo 2: Preparação de ácido 2-amin0-3-metilbenz0ic0 -composto de fórmula (III)
[0076] 1.032 g de ácido 2-nitro-3-metilbenzoico, 51 g de catalisador de platina a 3%, em peso, em carbono ativado (Pt/C) e 6.640 g de metanol foram adicionados a um vaso de reação. A mistura foi hidrogenada a 4 a 6 kg/cm2 a 30 °C e então a temperatura da mistura de reação foi aumentada para 50 a 55 °C e mantida por 6 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada para recuperar o catalisador e o filtrado foi destilado para recuperar cerca de 70% do solvente usado e para obter uma massa de reação. Em seguida, foram adicionados 1.674 g de água e a mistura foi mantida por 1 hora a 20 a 25 °C para precipitar o produto. O produto foi filtrado e seco para obter-se 806 g de ácido 2-amino-3-metilbenzoico.
Exemplo 3: Preparação de metil-3-metl-2-amino benzoato -composto de fórmula (IV)
[0077] A uma mistura de 5.250 g de dimetilformamida e 806 g de ácido ácido 2-amino-3-metilbenzoicc, foram adicionados 850 g de carbonato de potássio e a mistura de reação foi aquecida até 50 a 55°C. Mantendo a temperatura em 50 a 55 °C, 1.380 g de sulfato de dimetila foram adicionados dentro de 2 a 3 horas e a temperatura foi aumentada para 65 a 70 °C. A mistura foi mantida a essa temperatura por 3 a 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente usado foi removido por destilação e 4.050 g de dicloreto de etileno foram adicionados ao residuo assim obtido. Foram então adicionados 4.850 g de água e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Após 1 hora, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi submetida a destilação azeotrópica a 50 a 55 °C sob vácuo de 550 a 650 mmHg. O teor de umidade da camada orgânica foi reduzido para menos de 0,1% e essa camada orgânica compreendendo metil-3-metil-2-amino benzoato foi usada no Exemplo 4.
Exemplo 4: Preparação de metil-3-metil-2-amin0---cl0or benzoato - composto de fórmula (I)
[0078] À camada orgânica obtida no Exemplo 3 foram adicionados 660 g de cloreto de sulfurila dentro de 2 a 3 horas a -0 a 55 °C e essa temperatura de reação foi mantida por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados 1.200 g de água e em seguida adicionados 920 g de hidróxido de sódio para ajustar o pH para 5,5 a 6. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi removida por destilação para se obter 1.000 g de metil-3-metil-2-amin0---cl0or benzoato.
Exemplo 5: Preparação de metil-3-metil-2-amin0---cl0or benzoato - composto de fórmula (I) Etapa 1: Preparação de ácido 2-nitro-3-metilbenzoicc
[0079] Foram carregados 73- g de ácido nítrico fumegante em um vaso de reação que foi então resfriado até -1- a -10 °C. Foi então feita uma adição em porções de 2-0 g de ácido m-toluico e a mistura de reação foi mantida à mesma temperatura por 2 horas. Após a conclusão da reação, o ácido 2-nitro-3-metilbenzoico bruto foi isolado e 22- g de etanol a -0% foram adicionados a ele. A mistura foi aquecida até 7- a 80°C por 1 hora e, então, resfriada até a temperatura ambiente, o produto foi filtrado e seco para obter 161 g de ácido 2-nitro-3-metilbenzoico.
Etapa 2: Preparação de ácido 2-amino-3-metilbenzoicc
[0080] 1-9 g de ácido 2-nitro-3-metilbenzoico, 7g de catalisador de platina a 3%, em peso, em carbono ativado (Pt/C) e 1.000 g de metanol foram adicionados a um vaso de reação. A mistura foi hidrogenada a 4 a 6 kg/cm2 a 30 °C, então a temperatura da mistura de reação foi aumentada para 50 a 55°C e mantida por 6 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada para recuperar o catalisador e o filtrado foi destilado para recuperar cerca de 70% do solvente usado e para obter uma massa de reação. 525 g de água foram adicionados à massa de reação e a mistura foi mantida a 20 a 25 °C por 1 hora para precipitar o produto. O produto foi filtrado e seco para obter 120 g de ácido 2-amino-3-metilbenzoico.
Etapa 3: Preparação de metil-3-metil-2-amin0 benzoato
[0081] A uma mistura de 650 g de dimetilformamida e 100 g do ácido 2-amino-3-metilbenzoico da Etapa 2 foram adicionados 106 g de carbonato de potássio e a mistura de reação obtida foi aquecida até 50 a 55°C. Mantendo a temperatura entre 50 e 55 °C, 170 g de sulfato de dimetila foram adicionados dentro de 2 a 3 horas e a temperatura foi aumentada para 65 a 70 °C. A mistura foi mantida a essa temperatura por 3 a 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente usado foi removido por destilação e 600 g de água foram adicionados. Foram então adicionados 500 g de dicloreto de etileno e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Após 1 hora, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi submetida a destilação azeotrópica a 50 a 55 °C sob vácuo de 500 a 650 mmHg. O teor de umidade da camada orgânica foi reduzido para menos de 0,1% e essa camada orgânica compreendendo metil-3-metil-2-amin0 benzoato foi usada na Etapa 4.
Etapa 4: Preparação de metil-3-metil-2-amino.-5-cloro benzoato
[0082] À camada orgânica obtida na Etapa 3 foram adicionados 82 g de cloreto de sulfurila dentro de 2 a 3 horas a 50 a 55 °C e essa temperatura de reação foi mantida por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados 150 g de água e em seguida adicionados 114 g de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 5,5 a 6. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi removida por destilação para se obter 124 g de metil-3-metil-2-amino-5-cloro benzoato.
Exemplo 6: Preparação de metil-3-metil-2-amin0-5-clor benzoato - composto de Fórmula (I)
[0083] A Etapa 1 e a Etapa 2 foram executadas de modo similar às do Exemplo 5.
Etapa 3: Preparação de metil-3-metil-2-amino benzoato
[0084] A uma mistura de 650 g de dimetilacetamida e 100 g de ácido 2-amino-3-metilbenzoico foram adicionados 106 g de carbonato de potássio e a mistura de reação obtida foi aquecida até 50 a 55°C. 170 g de sulfato de dimetila foram adicionados à mistura dentro de 2 a 3 horas e a temperatura foi aumentada para 65 a 75 °C. A mistura foi mantida a essa temperatura por 3 a 4 horas. Fórmula a conclusão da reação, o solvente usado foi removido por destilação e, em seguida, foram adicionados 580 g de dicloreto de etileno e 580 g de água. A mistura foi agitada e aquecida até 40 a 45 °C. Fórmula isso, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi submetida a destilação azeotrópica a 50 a 55 °C sob vácuo de 500 a 650 mmHg. O teor de umidade da camada orgânica foi reduzido para menos de 0,1% e essa camada orgânica compreendendo metil-3-metil_2_amino benzoato foi usada na Etapa 4.
Etapa 4: Preparação de metil-3-metil-2-amino-5-cloro benzoato
[0085] À camada orgânica obtida na Etapa 3 foram adicionados 82 g de cloreto de sulfurila e 1 g de dimetil formamida dentro de 2 a 3 horas a 50 a 55°C. A mistura de reação foi, então, mantida à mesma temperatura por mais 1 a 2 horas. Fórmula a conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados 150 g de água e em seguida foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% para ajustar o pH em 5,5 a 6. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi removida por destilação para se obter 124 g de metil-3-metil-2-amino-5-cloro benzoato com pureza HPLC de 99.21%.

Claims (14)

  1. Processo para a preparação do composto de Fórmula (I), caracterizado por compreender:
    Figure img0039
    • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV); e
    • ii) reagir o composto obtido de Fórmula (IV) com cloreto de sulfurila para obter um composto de Fórmula (I):
    Figure img0040
  2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, sendo o processo caracterizado por ser executado sem o isolamento do composto de Fórmula IV.
  3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de metilação ser selecionado dentre iodometano, carbonato de dimetila, sulfato de dimetila, diazometano, dimetoxipropano, dimetilzinco, metil fluorossulfonato e triflato de metila.
  4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a metilação ser executada na presença de um solvente.
  5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente ser selecionado dentre diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dimetil formamida, dimetilacetamida, n-metil pirrolidona e misturas dos mesmos.
  6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a metilação ser executada na presença de uma base.
  7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a base ser selecionada dentre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.
  8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a Etapa i) compreender adicionalmente isolar o composto de Fórmula (IV) em um solvente clorado e reduzir o teor de umidade da camada orgânica para menos de 0,5%, em peso.
  9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o solvente clorado ser selecionado do grupo que consiste em dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, 1,1,2-tricloroetano, clorobenzeno e o-diclorobenzeno.
  10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula (III) ser preparado pela redução do composto de Fórmula (II) :
    Figure img0041
    • - sendo que a dita redução da Fórmula (II) é feita na presença de um catalisador e de um solvente.
  11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o catalisador ser um catalisador de metal selecionado dentre paládio, platina e níquel de Raney.
  12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o catalisador ser platina.
  13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o solvente ser selecionado do grupo que consiste em nitrilas ou C1-C5 álcool.
  14. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I):
    Figure img0042
    - caracterizado por compreender:
    • i) fazer a metilação de um composto de Fórmula (III) com um agente de metilação para obter um composto de Fórmula (IV);
    Figure img0043
    • ii) tratar o composto de Fórmula (IV) com um solvente clorado para obter uma camada orgânica;
    • iii) reduzir o teor de umidade da camada orgânica até menos que 0,5%, em peso;
    • iv) reagir o composto de Fórmula (IV) com cloreto de sulfurila para obter um composto de Fórmula (I):
    Figure img0044
    - sendo que o composto de Fórmula (III) é preparado por meio da redução do composto de Fórmula (II) na presença de um catalisador de platina.
    Figure img0045
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