BR112019019589A2 - processo para a preparação de um inibidor quinase estruturado por sulfonamida - Google Patents

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Karjalainen Oskari
Pietikäinen Pekka
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Abstract

a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de um inibidor quinase estruturado por sulfonamida, nomeadamente n-(2', 4'-diflúor-5-(5-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-1h-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanossulfonamida (1a) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. composto de fórmula (1a) é um inibidor seletivo das famílias quinase de fgrf/vegfr e é útil no tratamento de câncer.

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR QUINASE ESTRUTURADO POR SULFONAMIDA”.
Campo Técnico [001]A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de inibidor quinase estruturado por sulfonamida, nomeadamente N-(2', 4'diflúor-5-(5~(1 -metil-1 H~pi razol-4~i l)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifeni l]-3il)ciclopropanossulfonamida (1A) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Fundamento da Invenção [002] O composto N-(2', 4'-dif lúor-5-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-i 1)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanossulfonamida de fórmula (1A) e derivados dos mesmos foram descritos no documento WO 2013/053983. Composto de Fórmula (1A) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são inibidores seletivos de famílias quinase de FGRF/VEGFR e são úteis no tratamento de câncer.
Os ZO nA H (1A) [003] O documento WO 2013/053983 descreve um processo para a preparação do composto de fórmula (1 A) de acordo com o Esquema 1:
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2/21
Figure BR112019019589A2_D0001
ESQUEMA 1 [004] 0 processo do Esquema 1 tem vários inconvenientes. A primeira etapa de reação com 4-bromo-1-flúor-2-nitrobenzeno envolve condições adversas, a liberação de fluoreto de hidrogênio prejudicial, a necessidade de purificar o produto por cromatografia e fraco rendimento (45%). A subsequente conversão do composto (2') para o composto (4'), por redução do grupo nitro com NhUCI/Zn seguido por fecho de anel com HCOOH requer o isolamento do composto intermediário (3’). A adição do anel 1 -metil-1 H-pirazol-4-il para o composto (4') para obter o composto (5') exige grande quantidade de catalisador de paládio dispendioso, enquanto o rendimento ainda continua a ser baixo. Além disso, a reação de hidrólise para o composto (6’) e a última etapa de criação de uma ligação de sulfonamina sofrem de rendimentos baixos.
[005]Assim, existe uma necessidade para um processo mais econômico que é adequado para a fabricação do composto de fórmula (1 A), em larga escala.
Sumário da Invenção
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3/21 [006] Foi agora descoberto que o composto de fórmula (1A) pode ser preparado utilizando um processo que é mais prático e econômico e adequado para uso em larga escala. As desvantagens do método descrito no documento WO
2013/053983 podem ser, em grande parte, evitadas.
[007] Assim, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (1A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BR112019019589A2_D0002
compreendendo as etapas de
a) reagir 2', 4'-diflúor[1, 1 '-bifenil] -3,5-diamina de fórmula (V)
Figure BR112019019589A2_D0003
com 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno, na presença de uma base orgânica e de um organossilano, para obter um composto de fórmula (IV)
Figure BR112019019589A2_D0004
b) tratar o produto obtido a partir da etapa (a) com um ácido orgânico e isolar o sal orgânico formado;
c) liberar o composto de fórmula (IV) a partir da sua forma de sal;
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4/21
d) ou (i) reagir o composto de fórmula (IV) com cloreto de ciclopropanossulfonil para obter um composto de fórmula (III)
Figure BR112019019589A2_D0005
e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (III) com 1 -metil-4-(4,4,5,
5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol;
ou (ii) reagir o composto de fórmula (IV) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol para obter um composto de fórmula (lllb)
Figure BR112019019589A2_D0006
e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (lllb) com cloreto de ciclopropanossulfonil;
para obter um composto de fórmula (II);
Figure BR112019019589A2_D0007
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5/21
e) hidrogenar o composto de fórmula (II) em ácido fórmico na presença de urn catalisador para obter um composto de fórmula (1 A), que é opcionalmente convertido para seu sal farmaceuticamente aceitável.
[008] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (IV)
NU2
NH jL ^NH(iv) compreendendo as etapas de
a) reagir 2', 4'-diflúor-[1, 1 '-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V)
F^Ap (V) com 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno, na presença de uma base orgânica e um organossilano para obter um composto de fórmula (IV) £ NH·
F^^T (iv)
b) tratar o produto obtido a partir da etapa (a) com um ácido orgânico e isolar o sal orgânico formado;
c) liberar o composto de fórmula (IV) a partir da sua forma de sal.
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6/21 [009] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (IV) na preparação do composto de fórmula (1A), em que o composto de fórmula (IV) é preparado de acordo com o método descrito acima.
[010] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (1A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
M N
Os ZO
H (1A) compreendendo a etapa de hidrogenação do composto de fórmula (II)
Os .0 'st N > H _,NO2
NH em ácido fórmico na presença de um catalisador para obter um composto de fórmula (1 A), que é opcionalmente convertido no seu sal farmaceuticamente aceitável.
[011] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona novos intermediários de fórmulas (V), (IV), (III), (lllb) e (II).
[012] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de qualquer um dos intermediários de fórmulas (V), (IV), (III), (lllb) ou (II) na preparação do composto de fórmula (1A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Descrição Detalhada da Invenção
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7/21 [013] De acordo com a presente invenção 2',4'-diflúor-[1,1 '-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V) é primeiro reagido com 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno, na presença de uma base orgânica e um organossilano para obter um composto de fórmula (IV) ΒΓ\^\χΝ°2
NU2 £
NH íl ^NHcom elevado rendimento sem etapas de extração e de destilação e sem necessidade de purificação por cromatografia.
[014]A reação é conduzida em temperatura elevada em um solvente adequado, tal como sulfóxido de dimetil. A base orgânica pode ser qualquer base orgânica adequada conhecida na técnica, por exemplo, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA). Verificou-se que a reação é convenientemente realizada na presença de um composto de organossilano que elimina o fluoreto de hidrogênio prejudicial e altamente corrosivo que é liberado na reação. Qualquer composto de organossilano apropriado pode ser usado, etoxitrimetilsilano sendo preferido. A reação é realizada à temperatura elevada, tal como 80-110°C, por exemplo, 90-100°C, até a reação estar completa, tipicamente por menos de 8 horas, por exemplo, durante 5 h. A mistura de reação pode, em seguida, ser arrefecida, a água e o metanol são adequadamente adicionados, e o produto é deixado a precipitar, por exemplo, a 20°C. O composto obtido de fórmula (IV) pode, em seguida, ser isolado, por exemplo por filtração, lavagem com água e metanol e secagem em pressão reduzida a cerca de 60°C.
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8/21 [015] 0 composto obtido de fórmula (IV) normalmente contém produto de reação excessiva, que é formado quando o composto de fórmula (V) reage duas vezes com 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno. Este produto de reação excessiva é difícil de isolar a partir do composto (IV) e é problemático nas seguintes etapas do processo.
[016] Verificou-se que o produto de reação excessiva pode ser convenientemente removido tratando o composto de fórmula (IV) obtido a partir do anterior com um ácido orgânico e isolando o sal orgânico formado. Os sais orgânicos adequados incluem, por exemplo, os ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido o-toluenossulfônico e ácido etanossulfônico, ou ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico e similares. Os preferidos são ácido metanossulfônico e ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico sendo o mais preferido. A formação de sal é realizada por dissolução do composto (IV) em um solvente orgânico adequado, por exemplo, na mistura de tolueno e 2-butanona, por aquecimento, por exemplo, a cerca de 70 - 80°C. O ácido orgânico, por exemplo, ácido metanossulfônico, pode em seguida, ser adicionado na quantidade de cerca de 1 equivalente em relação ao composto (IV), seguido por agitação, por exemplo, durante cerca de 30 a 60 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a uma temperatura em que o sal orgânico do composto (IV) começa a precipitar. Quando o ácido metanossulfônico é usado, a mistura é adequadamente arrefecida a cerca de 55 - 65°C. O sal precipitado pode, em seguida, ser coletado, por exemplo, por filtração.
[017] O composto (IV) pode, em seguida, ser liberado a partir da sua forma de sal aquecendo o sal em um solvente orgânico adequado, por exemplo, na mistura de tolueno e 2-butanona, por exemplo, a cerca de 70 - 80°C, e adicionando uma base orgânica, tal como trietilamina, à mistura. O composto (IV) pode, em seguida, ser precipitado arrefecendo a mistura, por exemplo, a cerca de 15 - 25°C. O composto precipitado (IV), que é agora substancialmente livre do produto de reação excessiva
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9/21 pode ser isolado, por exemplo por filtração, lavagem com 2-propanol e secagem em um vácuo, por exemplo, a cerca de 60°C.
[018]A conversão do composto (IV) no composto (II) inclui a adição de um grupo 1 -metil-1 H-pirazol e um grupo ciclopropanossulfonil à estrutura do composto (IV). Estas duas etapas podem ser realizadas sequencialmente em qualquer ordem. Desta maneira, a conversão do composto de fórmula (IV) no composto (II) pode ser realizada por ou (i) tratar o composto de fórmula (IV) com cloreto de ciclopropanossulfonil para obter um composto de fórmula (III) s/NU2
Γ
NH n's: H e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (III) com 1-metil-4-(4,4,5,
5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol;
ou (ii) tratar o composto de fórmula (IV) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol para obter um composto de fórmula (Illb)
N:
•N __NO2
F
NH
NH.
e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (lllb) com cloreto de ciclopropanossulfonil.
[019]O composto (III) pode ser obtido com elevado rendimento, sem etapas de extração e de destilação e sem necessidade de purificação por cromatografia por
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10/21 tratamento do composto (IV) com cloreto de ciclopropanossulfonil na presença de uma base, convenientemente piridina, que eventualmente também pode funcionar como solvente, opcionalmente em um solvente adequado tal como, por exemplo, acetato de etil, a temperaturas que variam de cerca de 10°C a cerca de 65°C, para fornecer o composto (III). O composto (III) pode ser adequadamente precipitado a partir da mistura de reação por adição de um ácido, por exemplo, ácido acético, água e etanol ou 2-propanol, aquecimento da mistura, por exemplo, a cerca de 40 - 75°C e, em seguida, arrefecimento, para por exemplo, a cerca de 0 - 25°C. O composto (III) pode ser isolado, por exemplo, por filtração, lavagem com água e etanol ou 2-propanol, e secagem em vácuo à temperatura elevada, por exemplo, a 60°C.
[020]O Composto (II) pode ser obtido com elevado rendimento, sem etapas de extração e de destilação e sem necessidade de purificação por cromatografia por tratamento do composto (III) com 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol em um solvente adequado tal como, por exemplo, uma mistura de água e DMSO, na presença de uma base, um catalisador e carvão ativado. As bases adequadas incluem carbonates, tais como carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de sódio, carbonato de potássio sendo o preferido. Os catalisadores adequados incluem catalisadores de paládio, tais como acetato de paládio (II), o qual pode ser complexado com trifenilfosfina. Tipicamente 0,0050 - 0,01 equivalente de acetato de paládio (II) foi encontrado para ser suficiente. A mistura de reação é, de preferência, aquecida a cerca de 90 - 110°C, durante várias horas, por exemplo 4 horas, após a qual a mistura é arrefecida, por exemplo a cerca de 75 - 85°C, seguido por adição de etanol. A mistura da reação pode, em seguida, ser filtrada. O filtrado é arrefecido, por exemplo, a cerca de 55 - 65°C, seguido por adição de água. A mistura pode, em seguida, ser arrefecida ainda mais, por exemplo a cerca de 0 - 10°C, e o composto precipitado (II) pode ser isolado, por exemplo, por filtração, lavagem com água e etanol, e secagem em vácuo à temperatura elevada, por exemplo, a 60°C.
Petição 870190093995, de 19/09/2019, pág. 19/35
11/21 [021] 0 Composto (lllb) pode ser obtido por tratamento do composto (IV) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol usando o mesmo procedimento como descrito acima para a preparação do composto (II).
[022] O Composto (II) pode ser obtido a partir do composto (lllb) por tratamento do composto (lllb) com cloreto de ciclopropanossulfonil utilizando o mesmo procedimento como descrito acima para a preparação do composto (III).
[023] Finalmente, o composto (II) pode ser convertido diretamente a um composto de fórmula (1A), por hidrogenação do composto (II) em ácido fórmico na presença de um catalisador, sem a necessidade de isolar o composto intermediário tendo grupo nitro reduzido a grupo amina. Catalisador adequado inclui catalisadores de paládio, tal como 5% de paládio sobre carvão. O composto (II), ácido fórmico, e o catalisador são carregados para o reator inerte seguido pela introdução de gás de hidrogênio. O reator é aquecido a cerca de 30°C e a hidrogenação é continuada até que a reação seja completada. O catalisador é filtrado e o filtrado é aquecido, por exemplo, a cerca de 100°C. Algum do ácido fórmico pode ser destilado sob pressão reduzida. Em seguida, adequadamente 2-propanol e a água são adicionados à mistura de reação, mantendo a temperatura superior a cerca de 70°C. Composto (1A) pode ser precipitado, opcionalmente com sementeira, arrefecendo a mistura lentamente, por exemplo durante cerca de 8-10 horas a cerca de 0°C. O composto (IA) pode ser isolado, por exemplo, por filtração, lavagem com 2-propanol, e secagem em vácuo à temperatura elevada, por exemplo, a 60°C.
[024] O composto obtido (1A) é tipicamente na forma de 1:1 solvato com ácido fórmico. O ácido fórmico pode ser removido a partir do composto (1A), por exemplo, por aquecimento do solvato em um solvente orgânico adequado, tais como, por exemplo, 2-butanona, metanol, acetato de etil, tolueno, éter metil-terc-butílico e diclorometano. Por exemplo, aquecendo o solvato em 2-butanona, a cerca de 75°C durante cerca de 2 h seguido por arrefecimento da mistura, isolando o precipitado por
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12/21 filtração, lavagem com 2-butanona e secando em vácuo a cerca de 60°C produziu o composto (1A) livre de ácido fórmico.
[025] Se desejado, o composto (1A) pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por métodos conhecidos na técnica.
[026] O composto de partida (V)
Figure BR112019019589A2_D0008
pode ser preparado, por exemplo, por
a) reagir 1-bromo-3,5-dinitrobenzeno de fórmula (VII)
NO,
Figure BR112019019589A2_D0009
(vii) com ácido 2,4-difluorofenilborônico à temperatura elevada na presença de um catalisador, por exemplo, catalisador de paládio, e uma base, por exemplo, trimetilamina, em um solvente adequado, por exemplo, solvente acetonitrila-água, para obter 2,4-diflúor-3',5'-dinitro-1,1 '-bifenil de fórmula (VI) no2 (VI) .
b) reduzir o composto de fórmula (VI) por hidrogenação com gás de hidrogênio na presença de um catalisador, por exemplo, catalisador de paládio, em solvente adequado, por exemplo, acetato de etil, para obter o composto de fórmula (V).
[027]A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplo 1. Preparação de 1-bromo-3,5-dinitrobenzeno (VII)
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13/21 [028] Para um frasco inerte (N2) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (500 mL) seguido por 1,3-dinitrobenzeno (100 g, 1 equivalente). A massa foi agitada até dissolução completa. A massa foi arrefecida a 15 ± 5°C e ácido acético (200 mL) foi adicionado. A massa foi depois arrefecida a 0 ± 5°C. 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína (130,9 g, 0,77 equivalente) foi adicionado em cinco partes iguais em intervalos de 15 min. A massa foi agitada durante 1 h e, em seguida, aquecida a 25 ± 5°C ao longo de várias horas, seguida por agitação durante 24 h.
[029] Para outro frasco foi adicionado a água (1 L) que foi arrefecida a 5 ± 5°C. A massa de reação foi adicionada à água fria ao longo de 1 -2 h enquanto se mantinha a temperatura < 20°C. A pasta fluida resultante foi agitada durante 1 h a 25 ± 5°C. O produto foi coletado por filtração e lavado com água (500 mL).
[030] Um frasco a 25 ± 5°C, foi carregado com água (1 L), seguido por bicarbonato de sódio (100 g) e agitado até dissolução completa. O bolo úmido obtido acima foi carregado na solução de bicarbonato. A massa foi agitada durante 30-40 min. O produto foi coletado por filtração e lavado com água (500 mL).
[031]O bolo úmido foi carregado de volta para um frasco junto com água (1 L). A massa foi aquecida a 50 ± 5°C e agitada durante 1 h. O material foi filtrado, lavado com água (500 mL) e seco em um forno a vácuo a 45 ± 5°C para fornecer 135 g (91,9%) de material cristalino amarelo em 99,4% de pureza por HPLC.
Exemplo 2. Preparação de 2,4-diflúor-3',5'-dinitro-1,1 '-bifenil (VI) [032]Para um frasco inerte (N2) foram carregados acetonitril (600 mL), água (10 mL) e trietilamina (169,5 mL, 3 equivalentes). Foi adicionado 1-bromo-3,5dinitrobenzeno (VII) (100 g, 1 equivalente) e a massa foi aquecida a 70 ± 5°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada durante 30 min antes de arrefecer a 15 ± 5°C. Ácido 2,4-difluorofenilborônico (76,7 g, 1,2 equivalentes) foi adicionado seguido por acetato de paládio (II) (1,28 g, 0,0047 equivalente). A mistura foi aquecida a refluxo (80-85°C) ao longo de 2 h e mantida durante 5-6 h. A massa foi arrefecida a 25 ± 5°C,
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14/21 seguida por adição de dietanolamina (68,1 g, 1,6 equivalentes) e água (550 mL). A massa foi agitada durante 1 h, após a qual os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (210 mL). O produto bruto foi seco em um forno a vácuo durante 6 h a 45 ± 5°C.
[033] Um frasco inerte foi carregado com acetonitrila (210 mL) e o produto bruto. A massa foi aquecida ao refluxo (85 ± 5°C) e agitada durante 30 min. A massa foi arrefecida ao longo de 3 h a 25 ± 5°C e agitada durante uma hora adicional. A massa foi filtrada e lavada com hexano (100 mL). O material foi seco em um forno a vácuo a 45 ± 5°C para fornecer 86,0 g (75,8%) de amarelo pálido para material cristalino castanho em 98,5% de pureza por HPLC.
Exemplo 3. Preparação de 2',4'-diflúor-[1,1 '-bifenil] -3,5-diamina (V) [034]Acetato de etil (1000 mL), 2,4-diflúor-3',5'-dinitro-1,1'-bifenil (VI) (100 g, 1 equivalente) e Pd/C (5 g, 10% de Pd sobre carvão, 50% de umidade da água) foram carregados em uma autoclave inerte (N2). O sistema foi purgado com nitrogênio, várias vezes, antes da introdução de hidrogênio (5 bar). A massa de reação foi aquecida a 40-45°C e agitada durante 5-7 h. Depois de completada a reação, o sistema foi completamente purgado com nitrogênio e o sistema foi arrefecido a 25 ± 5°C. O catalisador foi filtrado e lavado com acetato de etil (250 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 700 mL). Foi adicionado carvão ativado (5 g, 5% em peso) e a mistura foi agitada durante 1 h. O carvão foi filtrado e lavado com acetato de etil (250 mL). O acetato de etil foi destilado sob vácuo (T < 45°C). Tolueno (200 mL) foi adicionado e destilado sob vácuo (T < 45°C). Tolueno (200 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 ± 5°C. A massa foi agitada durante 10 min antes de arrefecer a 25 ± 5°C ao longo de 2 h. O produto foi coletado por filtração e lavado com tolueno (100 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 45 ± 5°C para fornecer 70,0 g (89,0%) de material cristalino amarelo.
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15/21
Exemplo 4. Preparação de N3-(4-bromo-2-nitrofenil) -2',4'-diflúor-[1,1'-bifenil]-
3,5-diamina (IV) Br\x^\xN°2
TT
NH
II ^NH[035] Um frasco inerte com N2 foi carregado com sulfóxido de dimetil (250 mL), seguido por 2',4'-diflúor-[1 ,T-bifenil]-3,5-diamina (V) (50 g, 1,0 equivalente). Em seguida, N, N-diisopropiletilamina (9,79 mL, 0,3 equivalente), etoxitrimetilsilano (38,7 mL, 1,1 equivalentes) e, finalmente, 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno (1,0 equivalente) foram subsequentemente adicionados. A temperatura do banho foi ajustada a 100°C (temperatura do lote 96-99°C) e a solução vermelha escura foi agitada durante 5 h. Os conteúdos foram arrefecidos a 60 ± 5°C após os quais o metanol (250 mL) foi adicionado. Água (250 mL) foi adicionada ao longo de 40 min enquanto mantinha a temperatura do lote a 60 ± 5°C. Em seguida, a massa foi arrefecida a 20 ± 5°C ao longo de 1 h e, em seguida, agitada a essa temperatura durante 2-3 h. O produto foi coletado por filtração. O bolo foi lavado com água (200 mL) seguido por metanol (200 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 86,2 g (92,5%) de sólido vermelho tijolo a 93,9% de pureza por HPLC.
Exemplo 5. Purificação de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor-[1,1'-bifenil]-
3,5-diamina (IV) através da formação de um intermediário de sal mesilato (IVb) BrX^FX^N02
LI NH (IVb)
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16/21 [036] Um frasco inerte com N2 foi carregado com tolueno (860 mL) e 2butanona (430 mL) seguido por N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor-[1,1 '-bifenil] -3,5diamina (IV) (87,4 g, 1,0 equivalente). A mistura foi aquecida a 75 ± 5°C e agitada até dissolução completa. Ácido metanossulfônico (14,86 mL, 1,1 equivalentes) foi adicionado ao longo de 17 min. A pasta fluida de cor laranja resultante foi agitada durante 40 min seguida por arrefecimento a 60 ± 5°C. Depois da agitação durante 60 min, o sal de mesilato de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor-[1,1'-bifenil]-3,5diamina (IVb) foi coletado por filtração e lavado com tolueno (160 mL).
[037] O bolo úmido do sal de mesilato (IVb) foi carregado para um frasco inerte junto com 2-propanol (570 mL) e tolueno (285 mL). A pasta fluida espessa foi aquecida a 75 ± 5°C. Em seguida, trietilamina (31,9 mL, 1,1 equivalentes) foi adicionada ao longo de 30 min. A massa vermelha agora brilhante foi deixada arrefecer a 20 ± 5°C durante a noite. O produto foi coletado por filtração e o bolo foi lavado, duas vezes, com 2-propanol gelado (85 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 75,4 g (86,3%) de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor-[1,1'-bifenil]-3,5diamina (IV) de 99,95% de pureza por HPLC.
Exemplo 6. Preparação de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil) amino)-2',4'-diflúor-[1 ,Tbifenil]-3-il) ciclopropanossulfonamida (III) n's:
H Br'xYXvyN°2
LI [038]A um frasco inerte com N2 foi adicionada piridina seca (110 mL) seguida por N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor-[1 ,T-bifenil]-3,5-diamina (IV) (36,4 g). A pasta fluida vermelha foi arrefecida a 10 ± 2°C depois da qual cloreto de ciclopropanossulfonil (9,71 mL, 1,1 equivalentes) foi adicionado ao longo de 10 min. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1 h seguida por mais 1 h de agitação a
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17/21 ± 5°C. À solução vermelha escura agora foi adicionada água (7,80 mL, 5 equivalentes) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min.
[039] Para outro frasco foi preparada uma solução que compreende de AcOH (127 mL), 2-propanol (110 mL) e água (145 mL). A solução foi aquecida para 45 ± 5°C e cristais de sementes de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil) amino)-2',4'-diflúor- [1,1 '-bifenil]-
3-il)ciclopropanossulfonamida (III) foram adicionados. A massa de reação foi lentamente adicionada a esta mistura mantendo uma temperatura de 45 ± 5°C. A massa foi, em seguida, aquecida a 70 ± 5°C e agitada durante 1 h antes de se arrefecer a 20 ± 5°C. O produto foi coletado por filtração e lavado com 2 x 100 mL de água e 45 mL de 2-propanol gelado. O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 42,9 g (94,5%) de um sólido cristalino de cor laranja com 98,4% de pureza por HPLC.
Exemplo 7. Preparação de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil) amino)-2',4'-diflúor-[1 ,Tbifenil]-3-il) ciclopropanossulfonamida (III) (método alternado) [040] Para um reator inerte de 1 L com nitrogênio foram carregados acetato de etil (210 mL), piridina (67,1 mL, 5 equivalentes) e N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'diflúor-[1 ,T-bifenil]-3,5-diamina (IV) (70 g, 1 equivalente). A esta massa espessa foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonil (20,37 mL, 1,2 equivalentes) ao longo de 10 min. A mistura resultante foi aquecida a 60 ± 2,5°C. Após a conclusão da reação (cerca de 4 h), ácido acético (glacial, 66,8 mL, 7 equivalentes) foi adicionado seguido por etanol (420 mL). Água (175 mL) foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura a 60 ± 5°C. A solução foi semeada e, em seguida, arrefecida a 40°C ao longo de 2 h. A massa resultante foi arrefecida a 0°C ao longo de 3 h e agitada durante 30 min antes da filtração. O bolo foi lavado com água (210 mL) e etanol (210 mL). Depois da secagem sob vácuo (60°C) 78,2 g de sólido cristalino de cor laranja foram obtidos com 99,8% de pureza por HPLC.
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Exemplo 8. Preparação de 2',4'-diflúor-N3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2nitrofenil)-[1 ,T-bifenil]-3,5-diamina (lllb)
N: •N
NO2 (lllb) [041]A um frasco inerte com N2 foram adicionados dimetilsulfóxido (140 mL) e água (40 mL). A esta solução foi adicionado N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-diflúor[1 ,T-bifenil]-3,5-diamina (IV) (20,0 g, 1 equivalente), seguido por carbonato de potássio (8,55 g, 1,3 equivalentes), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazol (12,38 g, 1,25 equivalentes) e carvão ativado (2 g, CN1). A mistura resultante foi desgaseificada por ajuste da pressão para 100 mbar durante poucos minutos e o enchimento do frasco com nitrogênio. O procedimento foi repetido duas vezes. Finalmente, acetato de paládio (II) (0,08 g, 0,0075 equivalente) e trifenilfosfina (0,281 g, 0,0225 equivalente) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100 ± 5°C ao longo de 4 h. Depois de atingir a 100 ± 5°C, a mistura foi de novo arrefecida a 80 ± 5°C e etanol (60 mL) foi adicionado. A massa foi filtrada e o bolo foi lavado com etanol (20 mL).
[042]A temperatura do filtrado foi ajustada a 80 ± 5°C e água (80 mL) foi adicionada ao longo de 30 min. A massa foi deixada agitar durante 30 min e, em seguida, deixada arrefecer a 20 ± 5°C. O produto foi isolado por filtração e o bolo foi lavado com água (40 mL) e etanol (40 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 20,55 g de sólido vermelho com 99,9% de pureza por HPLC.
Exemplo 9. Preparação de N-(2',4'-diflúor-5-((4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2nitrofenil) amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanossulfonamida (II) a partir do composto (III)
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Figure BR112019019589A2_D0010
[043]A um frasco inerte com N2foram adicionados dimetilsulfóxido (600 mL) e água (170 mL). A esta solução foi adicionado N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil) amino) 2',4'-diflúor-[1,T-bifenil]-3-il) ciclopropanossulfonamida) (III) (85,0 g, 1 equivalente), seguido por carbonato de potássio (29,1 g, 1,3 equivalentes), 1 -metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (42,2 g, 1,25 equivalentes) e carvão ativado (8,5 g, Norit CN1 ou SX Ultra). A mistura resultante foi desgaseificada por ajuste da pressão para 100 mbar durante poucos minutos e o enchimento do frasco com nitrogênio. O procedimento foi repetido duas vezes. Finalmente acetato de paládio (II) (0,27 g, 0,0075 equivalente) e trifenilfosfina (0,96 g, 0,0225 equivalente) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100 ± 5°C ao longo de 4 h. Depois de atingir a 100 ± 5°C, a mistura foi de novo arrefecida a 80 ± 5°C e etanol (255 mL) foi adicionado. A massa foi filtrada e o bolo foi lavado com etanol (85 mL). A temperatura do filtrado foi ajustada a 60 ± 5°C e água (467 mL) foi adicionada ao longo de 1 h. A massa foi deixada agitar durante 1 h e, em seguida, arrefecida a 10°C/min a 5 ± 5°C. O produto foi isolado por filtração e o bolo foi lavado com água (2 x 60 mL) e etanol (2 x 85 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 76,9 g (90,2%) de um sólido vermelho com 98,3% de pureza por HPLC.
Exemplo 10. Preparação de N-(2',4'-diflúor-5-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2nitrofenil) amino)-[1 ,T-bifenil]-3-il)ciclopropanossulfonamida (II) a partir do composto (lllb) [044] Um frasco inerte foi carregado com piridina (20 mL) e 2',4'-diflúor-N3- (4(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (lllb) (5 g, 1 equivalente).
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20/21
A massa gelatinosa foi diluída com 20 mL de piridina. Cloreto de ciclopropano-sulfonil (1,33 mL, 1,1 equivalentes) foi adicionado à mistura ao longo de 1 min. Após 1 h adicionaram-se mais 1,33 mL de cloreto de ciclopropanossulfonil. Após 1 h de agitação mais água (1,07 mL, 5 equivalentes) foi adicionada e a massa foi agitada durante 15 min. Foi adicionado ácido acético (20 mL) e a mistura foi aquecida para 45 ± 5°C. 2-propanol (20 mL) foi adicionado, seguido por água (20 mL). A massa foi deixada arrefecer a 20 ± 5°C. O produto foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 20 mL) e 2-propanol (20 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer N- (2',4'-diflúor-5-((4- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) amino)- [1,1'bifenil]-3-il) ciclopropanossulfonamida (II) (5,65 g, 90,6%) com 99,2% de pureza por HPLC.
Exemplo 11. Preparação de N-(2',4'-diflúor-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hbenzo [d] imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil] -3-il) ciclopropanossulfonamida (1A)
Figure BR112019019589A2_D0011
[045] Um reator inerte com nitrogênio e carregado com ácido fórmico (280 mL), N-(2',4'-diflúor-5-((4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il) ciclopropanossulfonamida (40 g) e 5% de paládio sobre carvão (4,86 g, 50% de umidade da água, 0,015 equivalente de Pd). Foi introduzido hidrogênio (2 bar) após purgação completa com nitrogênio e os conteúdos do reator foram aquecidos a 30 ± 2°C. A pasta fluida vermelha escura dissolvida completamente à medida que a reação progrediu. A reação foi parada através da substituição do hidrogênio com nitrogênio, quando o líquido se virou de vermelho para incolor (4 h). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi aquecido a 100 ± 5°C durante 1 h.
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21/21 [046] 120 mL de ácido fórmico foram destilados sob pressão reduzida (100 mbar, 46°C). 2-propanol (106 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a 80 ± 5°C. Água (240 mL) foi adicionada, mantendo a temperatura > 70°C. A solução foi semeada e a mistura foi arrefecida primeiro a 5°C/h a 50°C e, em seguida, 10°C/h a 20°C. A massa foi depois arrefecida a 0 ± 5°C ao longo de 2 h e, em seguida, o produto foi coletado por filtração. O bolo foi lavado com 2-propanol (50 mL) e seco a 60°C em um forno a vácuo. O rendimento foi de 37,4 g (89,0%) de sólido cristalino de cor bege claro com 99,51% de pureza por HPLC. O composto obtido (1A) estava sob a forma de solvato 1:1 com ácido fórmico.
[047] O ácido fórmico foi removido a partir do solvato de ácido fórmico 1:1 (12,3 g), adicionando-o em um frasco junto com 2-butanona (98,4 mL). A mistura foi aquecida a 75°C e agitada durante 2 h. A massa foi deixada arrefecer à temperatura ambiente após a qual foi filtrada e lavada com 2-butanona (12,3 mL). O produto foi seco em um forno a vácuo a 60°C para fornecer 10,62 g (94,2%) de composto (1A) na forma de um pó esbranquiçado. O composto mostrou-se livre de ácido fórmico por 1H-RMN.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (1 A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
    Figure BR112019019589A2_C0001
    Figure BR112019019589A2_C0002
    (1A)
    CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de
    a) reagir 2', 4'-diflúor-[1, 1'-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V) com 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno, na presença de uma base orgânica e de um organossilano, para obter um composto de fórmula (IV)
    b) tratar o produto obtido a partir da etapa (a) com um ácido orgânico e isolar o sal orgânico formado;
    c) liberar o composto de fórmula (IV) a partir da sua forma de sal;
    d) ou (i) reagir o composto de fórmula (IV) com cloreto de ciclopropanossulfonil para obter um composto de fórmula (III)
    Petição 870190093995, de 19/09/2019, pág. 31/35
  2. 2/4 «γγ*5* yA-À.· * (III) e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (III) com 1 -metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol;
    ou (ii) reagir o composto de fórmula (IV) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol para obter um composto de fórmula (lllb) (lllb) e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (lllb) com cloreto de ciclopropano-sulfonil;
    para obter um composto de fórmula (II);
    Ak * V
    e) hidrogenar o composto de fórmula (II) em ácido fórmico na presença de um catalisador para obter um composto de fórmula (1 A), que é opcionalmente convertido para seu sal farmaceuticamente aceitável.
    2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a base orgânica utilizada na etapa a) é N, N-diisopropiletilamina (DIPEA).
    Petição 870190093995, de 19/09/2019, pág. 32/35
  3. 3/4
    3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o organossilano utilizado na etapa a) é etoxitrimetilsilano.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido orgânico utilizado na etapa b) é um ácido sulfônico.
  5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido orgânico é o ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido o-toluenossulfônico, ácido etanossulfônico ou ácido benzenossulfônico.
  6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido sulfônico é o ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, de preferência, ácido metanossulfônico.
  7. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa c) é realizada por aquecimento do sal em um solvente orgânico na presença de uma base orgânica.
  8. 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa d) é realizada reagindo o composto de fórmula (IV) com cloreto de ciclopropanossulfonil para obter um composto de fórmula (III) e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (III) com 1 -metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obter um composto de fórmula (II).
  9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é reagido com cloreto de ciclopropanossulfonil na presença de uma base, de preferência, piridina.
  10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (III) é reagido com 1 -metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol na presença de uma base e de um catalisador.
    Petição 870190093995, de 19/09/2019, pág. 33/35
    4/4
  11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é um carbonato, de preferência, carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio.
  12. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é um catalisador de paládio, de preferência, acetato de paládio (II) complexado com trifenilfosfina.
  13. 13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa d) é realizada reagindo o composto de fórmula (IV) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obter um composto de fórmula (lllb) e, subsequentemente, reagir o composto de fórmula (lllb) com cloreto de ciclopropanossulfonil para obter um composto de fórmula (II).
  14. 14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é reagido com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
    1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol na presença de uma base e de um catalisador.
  15. 15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é um carbonato, de preferência, carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio.
  16. 16. Processo, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é um catalisador de paládio, de preferência, acetato de paládio (II) complexado com trifenilfosfina.
  17. 17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-16, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (lllb) é reagido com cloreto de ciclopropanossulfonil na presença de uma base, de preferência, piridina.
  18. 18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador utilizado na etapa e) é um catalisador de paládio, de preferência, paládio sobre carvão.
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