ES2636817T3 - Procedimiento de síntesis de una hidracina útil en el tratamiento del virus del papiloma - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** y de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: - G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, - A representa un grupo arilo eventualmente sustituido: - en posición meta o para por: - un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en el que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CO- y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, o - un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, - y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y - B representa un grupo arilo sustituido en posición orto por un heterociclo y eventualmente sustituido en posición orto' por un grupo alquilo, que comprende las etapas siguientes: (1) poner en reacción de una amina de fórmula (II) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, con Cl3CC(O)-N>=C>=O para dar un compuesto de fórmula (IV) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, (2) tratamiento en medio básico del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para dar una urea de fórmula (III) siguiente **(Ver fórmula)** en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, y (3) reorganización de Shestakov de la urea de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de una hidracina útil en el tratamiento del virus del papiloma.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de compuestos útiles para el tratamiento del virus del papiloma descritos en particular en la solicitud WO 2007/135 106. Los compuestos descritos en la solicitud WO 2007/135 106 tienen la estructura siguiente:
10
en la que: -A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo eventualmente sustituido,
15
-B representa un arilo o un heterociclo eventualmente sustituido,
-R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o diversos sustituyentes, 20 -R3 representa una función ácida o un radical profármaco o un bioisóstero de esta función,
-G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, y
-G2 representa un grupo
25
representando R un átomo de hidrógeno o diversos sustituyentes, representando W O, S o NH y representando G un enlace o una cadena hidrocarbonada.
El procedimiento de síntesis de estos compuestos, descrito en la solicitud WO 2007/135 106, pasa por una hidracina, como producto intermedio de síntesis, de estructura siguiente:
que se prepara, por su parte, a partir de la amina de estructura siguiente:
40 La preparación de la hidracina a partir de la amina correspondiente se realiza por nitrosación de la amina en presencia de NaNO2 para dar el compuesto N-nitroso correspondiente que se reduce a continuación para dar la hidracina. Sin embargo, al ser los compuestos nitrosos peligrosos de utilizar, una vía de síntesis de este tipo no es la más adecuada desde un punto de vista industrial. Además, unas normas bastante estrictas que se refieren a los contenidos residuales aceptables de compuesto nitroso en un producto farmacéutico conducen a considerar
otra vía de síntesis.
Los inventores han descubierto así que era posible preparar la hidracina deseada a partir de la amina correspondiente pasando por una urea intermedia y no por un compuesto N-nitroso.
La presente invención tiene por lo tanto por objeto un procedimiento de preparación de una hidracina de fórmula general (I):
10 y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
15 ▪ G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,
▪ A representa un grupo arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido:
20 -en posición meta o para por:
• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en el que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo,
25 eventualmente sustituido cada uno por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como átomo de halógeno, grupo alcoxi o acilo, o
• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, sustituido cada uno eventualmente por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi,
30 -y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y
▪ B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterociclo,
preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en 35 posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo,
a partir de una amina de fórmula (II):
- 40
- en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente,
- 45
- caracterizado por que dicho procedimiento pasa por una urea de fórmula (III) como producto intermedio de síntesis:
en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente.
5 En la presente invención, se entiende por "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera indeseable y que es aceptable para una utilización veterinaria así como farmacéutica humana.
Por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, se entiende designar en la presente invención unas 10 sales que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales comprenden:
(1) los hidratos y los solvatos,
15 (2) las sales de adición de ácido formadas con unos ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formadas con unos ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2
20 hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tártrico, el ácido tártrico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trimetilacético, el ácido trifluoroacético y similares; y
25 (3) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien es sustituído por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino (Na+, K+ o Li+ por ejemplo), un ion de metal alcalinotérreo (como Ca2+ o Mg2+) o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden la dietanolamina, la etanolamina, la Nmetilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables
30 comprenden el hidróxido de aluminio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio.
Por "insaturado" se entiende, en el sentido de la presente invención, que el grupo comprende una o varias insaturaciones. 35 Por "insaturación" se entiende, en el sentido de la presente invención, un doble enlace o un triple enlace.
Por "halógeno" se entiende, en el sentido de la presente invención, un átomo de flúor, de bromo, de cloro o de yodo. Ventajosamente, se trata de un átomo de flúor, de bromo o de cloro.
40 Por grupo "alquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, en particular los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo o también n-hexilo. Ventajosamente, se trata del metilo.
45 Por grupo "cicloalquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, un sistema monocíclico o policíclico, preferentemente mono-, bi-o tri-cíclico, saturado, que comprende de 3 a 12 átomos de carbono, pudiendo los ciclos estar de dos en dos fusionados o puenteados, tal como los grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decalinilo o también norbornilo.
50 Por grupo "N-cicloalquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, para el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno, realizándose el enlace con la molécula por este átomo de nitrógeno. Se trata ventajosamente de un grupo piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
55 Por grupo "acilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo de fórmula -C(O)-Z, en la que Z representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente o un fenilo. Puede tratarse ventajosamente de un grupo acetilo, etilcarbonilo o también benzoilo.
de sodio o de potasio y preferentemente, en presencia de hidróxido de potasio.
Por otro lado, la urea de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente se puede preparar a partir de la amina de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente según las etapas siguientes:
(1) puesta en reacción de la amina de fórmula (II) con el isocianato de tricloroacetilo (Cl3CC(O)-N=C=O) para dar el compuesto de fórmula (IV):
10 en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, y
(2) tratamiento en medio básico del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para dar una urea de fórmula (III).
15 La etapa (1) se podrá realizar en un disolvente tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, el diclorometano o también el dioxano y preferentemente en el acetonitrilo.
La etapa (1) se puede realizar a temperatura ambiente, es decir a unas temperaturas que varían entre 20 y 40ºC, 20 y preferentemente a aproximadamente 25ºC.
El hidróxido de potasio o de sodio, y preferentemente KOH, se podrá utilizar como base en la etapa (2).
El disolvente utilizado en esta etapa (2) será un alcohol tal como se ha definido anteriormente y preferentemente 25 será el metanol, siendo la etapa (2) realizada en particular a reflujo de este disolvente.
Así, según un modo de realización particular del procedimiento de la invención, la hidracina de fórmula (I) anterior se podrá preparar según las etapas sucesivas siguientes:
30 (1) puesta en reacción de una amina de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente con Cl3CC(O)-N=C=O para dar un compuesto de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente,
(2) tratamiento en medio básico del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para dar una
urea de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente, 35
- (3)
- reacción de Shestakov a partir de la urea de fórmula (III) obtenida en la etapa anterior para dar una hidracina de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y
- (4)
- aislamiento del medio de reacción de la hidracina de fórmula (I) obtenida en la etapa anterior.
40 El aislamiento del producto final se podrá realizar mediante unas técnicas bien conocidas por el experto en la materia, como por ejemplo por extracción, evaporación del disolvente o también por precipitación y filtración.
La hidracina así obtenida podrá, por otro lado, ser purificada si fuese necesario mediante unos métodos bien 45 conocidos por el experto en la materia, como por recristalización si el compuesto es cristalino, o también por destilación.
Ventajosamente, G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada lineal y saturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente representa un enlace.
50 De manera ventajosa, el radical A definido anteriormente es un arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en meta o en para, preferentemente en para, por un grupo alcoxi, tal como metoxi, o por un grupo arilo o arilalquilo, tal como fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi.
55 Ventajosamente, B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo.
En particular, la hidracina de fórmula (I) es la N-(4-bencil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina (hidracina (Ia)).
En consecuencia, la hidracina (Ia) anterior se prepara a partir de 1-(4-bencil-fenil)-1-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)5 urea (compuesto (IIIa)), preparada a su vez a partir de (4-bencil-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina (compuesto (IIa)).
La presente invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
(V) siguiente: 10
y de sus sales farmacéuticamente aceptables, 15 en la que:
▪ R1 representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, preferentemente en posición orto con respecto a R3,
- ▪
- R2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como 20 metilo, preferentemente en posición meta con respecto a R3,
▪ R3 representa un grupo ácido o éster, y preferentemente ácido,
- ▪
- n es un número entero comprendido entre 1 y 4, preferentemente entre 1 y 2, y aún más preferentemente 25 es 1,
▪ G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,
30
▪ A representa un grupo arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido:
- en posición meta o para por:
35 • un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en la que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como el átomo de halógeno, un grupo alcoxi o acilo, o
40 • un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi,
- y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y
45 ▪ B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo,
caracterizado por que comprende un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se 50 ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) corresponden a unos compuestos útiles para el tratamiento del virus del papiloma descritos en la solicitud WO 2007/135 106. Esta solicitud de patente describe, por otro lado, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (V) a partir de la hidracina de fórmula (I), así como
55 el procedimiento de preparación de las aminas de fórmula (II).
Por "ácido" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo COOH.
Por "éster" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo -CO-O-Alk, en el que Alk representa un
grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente.
Ventajosamente, R2 representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, preferentemente en posición meta con respecto a R3.
5 Ventajosamente, G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada lineal y saturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente representa un enlace.
De manera ventajosa, el radical A definido anteriormente es un arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en
10 meta o en para, preferentemente en para, por un grupo alcoxi, tal como metoxi, o por un grupo arilo o arilalquilo, tal como fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi.
Ventajosamente, B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un 15 heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (V) responde a las características siguientes:
20 -A representa un grupo fenilo sustituido en posición para por un grupo bencilo,
-B representa un grupo fenilo sustituido en posición orto por un grupo piperidin-1-ilo y en posición orto’ por un grupo metilo,
25 -G1 representa un enlace, y
- R1, R2, R3 y n son tal como se han definido anteriormente.
En particular, el compuesto de fórmula (V) es el clorhidrato del ácido 4-[N'-(4-bencil-fenil)-N'-(2-metil-6-pipéridin30 1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico (compuesto (Va))
En consecuencia, el compuesto (Va) se podrá preparar a partir de los productos intermedios (Ia), (IIa) y (IIIa) citados anteriormente.
35 La presente invención tiene asimismo por objeto un compuesto de fórmula general (III):
en la que: 40
▪ G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,
45 ▪ A representa un grupo arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido:
- en posición meta o para por:
• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en el que X
50 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como átomo de halógeno, grupo alcoxi o acilo, o
• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos 55 sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi,
- y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y
▪ B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterocíclico,
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55
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preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo.
Ventajosamente, G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada lineal y saturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente representa un enlace.
De manera ventajosa, el radical A definido anteriormente es un arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en meta o en para, preferentemente en para, por un grupo alcoxi, tal como metoxi, o por un grupo arilo o arilalquilo, tal como fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi.
Ventajosamente, B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo.
En particular, el compuesto (III) será la 1-(4-bencil-fenil)-1-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-urea (compuesto (IIIa))
La presente invención se entenderá mejor a la luz de los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplo
Abreviaturas utilizadas en los modos de realización:
CCM Cromatografía sobre capa fina
Eq. Equivalente molar
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
RMN Resonancia magnética nuclear
SM Espectrometría de masa
Ejemplo: síntesis del compuesto (Va)
Fase 1: Síntesis de la amina (IIa)
Este compuesto se sintetiza según el modo de realización descrito en la solicitud WO 2007/135 106. Corresponde al compuesto obtenido en la fase 3 del ejemplo 27 de esta solicitud (páginas 90-91).
Fase 2: Síntesis de la urea (IIIa)
Etapa (1)
A una suspensión de la amina (Ia) (4,00 g, 11,23 mmoles, 1,0 eq.) en acetonitrilo anhidro (100 ml), bajo argón y bajo agitación, se añade isocianato de tricloroacetilo (2,53 g, 13,48 mmoles, 1,2 eq.) gota a gota, a 18ºC, durante 10 minutos. La solución amarilla límpida resultante se agita durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Después del consumo completo de la amina (IIa) (seguido por CCM y HPLC), el disolvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto intermedio bruto marrón claro así obtenido (6,2 g, rendimiento cuantitativo) se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación suplementaria.
Rendimiento: cuantitativo
HPLC: 92,24%
RMN 1H (CDCl3, 200 MHz) δ (ppm): 8,80 (s ancho, 1H), 6,95-7,31 (m, 12H), 3,92 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (m, 6H)
Etapa (2)
A una solución del producto intermedio bruto obtenido en la etapa (1) anterior (6,13 g, 11,2 mmoles, 1,0 eq.) en metanol (120 ml), se añade una solución acuosa de KOH (12,73 g de KOH, 224,0 mmoles, 20 eq., en 25 ml de agua) bajo agitación. Se calienta entonces la mezcla de reacción a 75°C bajo agitación durante 1h30 a la misma temperatura. Después del consumo completo del producto intermedio (seguido por CCM), la mezcla de reacción se concentra en seco. La mezcla en bruto resultante se recoge entonces en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar la urea deseada (IIIa) (4,43 g, 11,1 mmoles, 99% de rendimiento) en forma de una goma incolora con una pureza del 83% determinada por HPLC. Esta urea se utiliza entonces tal cual en la etapa siguiente.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I):
imagen1 5 y de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: 10- ▪
- G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo,
- ▪
- A representa un grupo arilo eventualmente sustituido:
15 -en posición meta o para por:• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en el que Xrepresenta -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, 20 cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, o• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes,25 -y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y▪ B representa un grupo arilo sustituido en posición orto por un heterociclo y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo,30 que comprende las etapas siguientes:(1) poner en reacción de una amina de fórmula (II) siguiente:imagen2 en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, con Cl3CC(O)-N=C=O para dar un compuesto de fórmula (IV) siguiente:imagen3 en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente,11(2) tratamiento en medio básico del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para dar una urea de fórmula (III) siguiente:imagen4 5 en la que G1, A y B son tal como se han definido anteriormente, y(3) reorganización de Shestakov de la urea de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (I).10 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que la reorganización de Shestakov se realiza en presencia de un agente inductor de reorganización seleccionado de entre NaOCl y KOCl, y siendo preferentemente NaOCl. - 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que el agente inductor de 15 reorganización se introduce de manera escalonada en el tiempo.
- 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:▪ A representa un grupo fenilo eventualmente sustituido:20 -en posición meta o para por:• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en el que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo,25 cada uno sustituido eventualmente por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo acilo, o• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un grupo acilo y un grupo alcoxi,30 -y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y▪ B representa un grupo fenilo sustituido en posición orto por un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin1-ilo, y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo alquilo. 35
- 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que B representa un grupo fenilo sustituido en posición orto por un grupo piperidin-1-ilo y eventualmente sustituido en posición orto’ por un grupo metilo.
- 40 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que A representa un arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en meta o en para, preferentemente en para, por un grupo alcoxi tal como metoxi o por un grupo arilo o arilalquilo eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi.
- 45 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el compuesto de fórmula
(I) es la N-(4-bencil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina. - 8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (V) siguiente:
imagen5 12y de sus sales farmacéuticamente aceptables,en la que:5 ▪ R1 representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, preferentemente en posición orto con respecto a R3,▪ R2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, preferentemente en posición meta con respecto a R3,10 ▪ R3 representa un grupo ácido o éster, y preferentemente ácido,▪ n es un número entero comprendido entre 1 y 4, preferentemente entre 1 y 2, y aún más preferentemente es 1,15 ▪ G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,▪ A representa un grupo arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido:20 -en posición meta o para por:• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR en la que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-o -CO-y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo,25 cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como átomo de halógeno, grupo alcoxi o acilo, o• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi,30 -y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y▪ B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en posición orto por un heterociclo,preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidin-1-ilo, y eventualmente sustituido en 35 posición orto’ por un grupo alquilo, tal como un metilo,caracterizado por que el compuesto de fórmula (V) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y el compuesto de fórmula (I) se prepara mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.40 - 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por que A representa un arilo, preferentemente un fenilo, sustituido en meta o en para, preferentemente en para, por un grupo alcoxi tal como metoxi o por un grupo arilo o arilalquilo eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi.45
- 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado por que el compuesto de fórmula(V) es el clorhidrato del ácido 4-[N'-(4-bencil-fenil)-N'-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5bromo-2-metoxi-benzoico.50 11. Compuesto de fórmula general (III):
imagen6 en la que:- ▪
- G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo,
- ▪
- A representa un grupo arilo eventualmente sustituido:
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