ES2694158T3 - Procedimiento para preparar 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas - Google Patents

Procedimiento para preparar 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (VI)**Fórmula** caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) **Fórmula** por la reacción de un éster de la fórmula (IVa)**Fórmula** en la que T1 representa alquilo (C1-C4) se prepara con formamida y el compuesto de la fórmula (V) se deshidrata para dar el compuesto de la fórmula (VI).

Description

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5
10
15
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25
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35
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45
50
de +20 °C a +100 °C, a presión normal, dentro de por ejemplo 2 a 50 horas, preferentemente en el período de 2 a 20 horas.
Los ácidos son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. Se da preferencia a ácido metanosulfónico y a ácido clorhídrico.
Sales de metales alcalinos son cloruro de sodio o cloruro de litio. Una sal de metal alcalino preferida es cloruro de litio.
Son disolventes inertes, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o iso-propanol, n-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a etanol, éter dimetílico de dietilenglicol o dioxano.
La formación preferida de la amida (IVa) → (V) se efectúa por reacción en un disolvente inerte con formamida en presencia de una base en un intervalo de temperatura de 0 °C a + 150 °C, preferentemente de +20 °C a +130 °C, a presión normal o elevada, en el período de 2 a 24 horas.
Disolventes inertes son por ejemplo alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o iso-propanol. Se da preferencia a etanol. Son bases adecuadas para la etapa preferida de procedimiento (IVa) → (V) los carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrocarbonatos alcalinos tales como hidrocarbonato de sodio o potasio, alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a metanolato de sodio y a etanolato de sodio. La formación de la amida (IVa) → (V) se realiza como alternativa por reacción con amoníaco en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +20 °C a +30 °C, a presión normal o elevada, en el período de 24 a 72 horas.
Disolventes inertes son, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o iso-propanol. Se da preferencia a usar una solución de amoníaco en metanol en una concentración de 5 N a 7 N.
La deshidratación de la amida (V) al nitrilo (VI) se efectúa en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, con un agente de deshidratación adecuado, tal como por ejemplo oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético o anhídrido trifluorometanosulfónico, en un intervalo de temperatura de 0 °C a +150 °C, preferentemente de +50 °C a +110 °C, en el período de 1 a 12 horas.
Se da preferencia al oxicloruro de fósforo.
Son disolventes inertes los éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes, piridina, sulfolano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a sulfolano y acetonitrilo.
Son bases adecuadas, por ejemplo, las aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a piridina.
Los compuestos descritos en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invención también pueden estar en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.
Los compuestos que se han descrito en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invención dependiendo de su estructura también pueden estar en forma de sus tautómeros.
Sales preferidas en el contexto de la invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej. sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invención incluyen también sales de bases usuales, tal como a modo de ejemplo y con preferencia sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina,
imagen15
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N
imagen23NN N
imagen24NO
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imagen29
, ,o , caracterizado porque se hace reaccionar el anhídrido trifluorometanosulfónico con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XIIa) R1 NH
R2
imagen30
5 (XIIa), en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (XIIIa)
R1 imagen31N R2F F
(XIIIa), en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIVa)
F R2 imagen32
N+
F R1 imagen33F F
-
CH3SO3
10 (XIVa), en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de la fórmula (XVa)
F R2 imagen34
N+
imagen35F R1
F
-
CH3SO3
(XVa), en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, 15 y finalmente se transforma en condiciones básicas para dar el compuesto de la fórmula (III). Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (IIIa)
O
imagen36F N
imagen37H
imagen38
imagen39
O
(IIIa),
en el que se hace reaccionar el anhídrido trifluorometanosulfónico de la fórmula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1propanol de la fórmula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de la 20 fórmula (XII) se hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de la fórmula (XIII)
F N
imagen40F
imagen41
imagen42FF
O
(XIII), y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIV) F
imagen43
N+
imagen44F
imagen45FF
O
-
CH3SO3
(XIV),
y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de la fórmula (XV)
F
imagen46N+
imagen47F
O
imagen48F
-
CH3SO3
(XV), y finalmente con la adición de morfolina para dar el compuesto de la fórmula (IIIa). Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I)
imagen49
O
imagen50
H3C
(I),
caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
imagen51
CN
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
imagen52
CN
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
10 Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
imagen53
CN
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii)
15 ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del compuesto (I), caracterizado porque se usa el compuesto de la fórmula (VI), que se prepara de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente, transformándose el compuesto de la fórmula (VI) en el compuesto de la fórmula (VII)
imagen54
H2N x HCl
(VII),
20 haciéndose reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de la fórmula (VIIIa)
imagen55
F
imagen56
imagen57N
imagen58
N
N
F
N
N
imagen59NH2
H2N
NH
O
imagen60
imagen61O H3C
(I),
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 5,9, 6,9, 22,7. Otro objeto de la divulgación es el compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente,
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7, 24,7. Otro objeto de la divulgación es el compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I F
imagen62
imagen63N
imagen64
N
N
F
N
N
imagen65NH2
H2N
NH
O
imagen66
O
imagen67
H3C
(I),
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1707, 1633, 1475 cm-1 .
10 Compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1 .
Otro objeto de la divulgación es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma
cristalina de la modificación I, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) en el presente caso en una o más
modificaciones o como un solvato en un disolvente inerte se agita a una temperatura de 20 °C -120 °C y se aísla el 15 compuesto de la fórmula (I) en la modificación cristalina I. Disolventes preferidos para el procedimiento para la
preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I son una mezcla de acetato de
etilo/etanol/agua, isopropanol, una mezcla de isopropanol/agua, metanol, una mezcla de metanol/agua, acetonitrilo,
acetona, tetrahidrofurano y éster metil-terc-butílico.
Un intervalo de temperatura preferido para el procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I es de 20 °C a 90 °C.
Otro objeto de la divulgación es un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se describe anteriormente 5 para el tratamiento de trastornos.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente y no contiene proporciones mayores de otra forma del compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se describe anteriormente. Medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente en más de 90 por cien en peso respecto de la
10 cantidad total del compuesto contenido de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente. Para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cardiocirculatorios.
Otro objeto de la presente invención es el procedimiento para el tratamiento de trastornos cardiocirculatorios administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito
15 anteriormente.
Otro objeto de la divulgación es el compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido
F
imagen68
imagen69O S
Me
imagen70Me
imagen71
F
NH2 O O
imagen72S Me
imagen73Me O
imagen74
imagen75
H3C
(I),
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 18,8, 20,3, 21,7.
20 Otro objeto de la divulgación es el compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido, caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 12,0, 16,6, 17,8, 18,8, 20,3, 21,7.
Otro objeto de la divulgación es el compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido
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d. Th. del valor teórico (en rendimiento) eq. Equivalente(s) IEN Ionización por electronebulización (en EM) Et Etilo EM/CG Espectrometría de masa acoplada a cromatografía de gases sat. Saturado h Hora(s) HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento, alta presión AV Alto vacío conc. Concentrado EM/CL Espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida Me Metilo Min Minuto(s) EM Espectrometría de masas RMN Resonancia magnética nuclear Rac Racémico/racemato Rf Factor de retención (en cromatografía de capa fina en gel de sílice) TA Temperatura ambiente Rt Tiempo de retención (en HPLC) CFS Cromatografía de fluidos supercríticos THF Tetrahidrofurano UV Espectrometría ultravioleta v/v Relación volumen a volumen (de una solución)
Todos los datos de la difractometría de rayos X en polvo se obtuvieron con los siguientes parámetros de adquisición:
Sistema difractométrico PANalytical XPERT-PRO Eje de escaneo Gonio Material de ánodo Cu K-Alfa1 [Å] 1,54060K-Alfa2 [Å] 1,54443 Relación K-A2 / K-A1 0,50000 Modo de escaneo: transmisión Tipo de escaneo: 2 theta: omega Dato 2 theta: ± 0,2°
Todos los datos de la espectroscopía infrarroja se obtuvieron con los siguientes parámetros de adquisición:
Espectrómetro: Perkin Elmer Spectrum One con unidad ATR diamante Parámetros: 32 escaneos Resolución: 2 cm-1
Ejemplo 1
Trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo
FF
F
Procedimiento A:
Se calentaron 252,5 g (0,895 mol) de anhídrido trifluorometanosulfónico a 40 °C y a esta temperatura se añadieron con enfriamiento 130,0 g (0,984 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol. Después de finalizada la adición medida se calentó la mezcla de reacción a 70°-75 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió a 20 °C y la solución de reacción se usó sin purificación adicional en la reacción para obtener el ejemplo 2.
Procedimiento B:
Se enfriaron 50,0 g (0,379 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol a 0 °C y a 0° -4 °C se añadieron gota a gota 106,8 g (0,379 mol) de anhídrido trifluorometanosulfónico. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 25 °C, se calentó a 70°-75 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió a 20 °C y la solución de reacción se destiló a 116° 118 °C. Esto dio 85,1 g (85,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
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RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  = 4,69 (t, J=11,86 Hz, 2 H) 5,54 -6,23 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 2
4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolina F
imagen78N
imagen79F
imagen80FFO
Procedimiento A:
Se disolvieron 311,9 g (3,58 mol) de morfolina en 290 ml de diclorometano y se enfrió a -15 °C. A -15° -0 °C se añadieron 371,4 g (máx. 0,895 mol) de la solución de reacción del Ejemplo 1 con enfriamiento gota a gota y a continuación se agitó durante 30 min a 0° -5 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4,5 h. Después de enfriar a 20 °C, se añadieron 320 ml de agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con respectivamente 190 ml de agua y se concentró en un rotavapor a 30 °C/30 hPa (30 mbar). El residuo (160,7 g) se destiló a 67° -68 °C/18 hPa (18 mbar). Esto dio 151,7 g (84,3 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  = 2,53 -2,70 (m, 4 H) 2,89 (tt, J=14,03, 1,74 Hz, 2 H) 3,61 -3,78 (m, 4 H) 5,83 6,22 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se enfriaron 158,5 g (1,82 mol) de morfolina a 5 °C. A 5° -10 °C se añadieron gota a gota 189,5 g (máx. 0,455 mol) de la solución de reacción del Ejemplo 1 con enfriamiento y a continuación se agitó durante 30 min a 5° -10 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 h. Después de enfriar a 20 °C se añadieron 160 ml de agua y 160 ml de tolueno y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 160 ml de agua y se concentró en un rotavapor a 50 °C/50 hPa. El residuo (81,0 g) se destiló a 67° -68 °C/18 hPa. Esto dio 77,0 g (84,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
Ejemplo 3
Metanosulfonato de 4-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolin-4-io
F
imagen81
imagen82
imagen83
Procedimiento A:
Se calentaron 143,7 g (1,31 mol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura se añadieron gota a gota 250,0 g (1,243 mol) del compuesto del ejemplo 2. A continuación se agitó durante 22 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 85 °C y se añadieron 375 ml de isopropanol. Después de enfriar a 0° -5 °C se agitó durante 30 min adicionales y el producto se separó por succión. Se lavó tres veces con respectivamente 125 ml de isopropanol y se secó en la cabina de secado al vacío a 45 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 336,8 g (87,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, D2O):  = 2,81 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 3,68 -3,93 (m, 4 H) 4,01 -4,24 (m, 4 H) 4,33 -4,51 (m, 2 H) 6,13 -6,48 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se calentaron 20,0 g (181,3 mmol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura se añadieron gota a gota 35,1 g (172,7 mmol) del compuesto del ejemplo 2. Se agitó durante 3 h a 135 °C y a continuación se añadieron 40 ml de agua. Después de enfriar a 50 °C se usó la solución acuosa del compuesto del título en la fase siguiente (véase Ejemplo 4).
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40
Ejemplo 4
Metanosulfonato de 4-metil-4-[2,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]morfolin-4-io F
imagen84
-
CH3SO3
A la solución acuosa del compuesto del ejemplo 3, Procedimiento B (máx. 172,7 mmol) se añadieron a 50° -55 °C 16,9 g (189,9 mmol) de solución de hidróxido sódico al 45 % y se agitó durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C, se separaron por succión las sales precipitadas y se lavaron con 5 ml de agua. La solución acuosa del producto (102,1 g; máx. 172,7 mmol) se usó en la fase siguiente (véase Ejemplo 5).
Para fines analíticos se concentró y se secó una muestra.
RMN de 1H (400 MHz, D2O):  = 2,81 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 3,76 -3,85 (m, 2 H) 3,97 -4,09 (m, 4 H) 4,12 -4,20 (m, 2 H) 6,39 -6,69 (m, 1 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 5
2-Fluoro-3-(morfolin-4-il)acrilaldehído
imagen85F N
O
imagen86H
imagen87
O
Procedimiento A:
Una solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, (máx. 251,5 mmol) se calentó a 75 °C. A continuación, se añadieron 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina gota a gota. Se agitó durante 2 h a 75 °C, se enfrió a 23 °C y se añadieron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se filtraron, se lavaron con 250 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se añadieron 50 ml de tolueno y se continuó concentrando. Esto dio 34,2 g (81,9 % del valor teórico) del compuesto del título.
Procedimiento B:
Una mezcla de 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina se calentó a 75 °C y se añadió una solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, (máx. 251,5 mmol) en el período de 25 min. A continuación, se agitó a 75 °C durante 2 h, se enfrió a 23 °C y se añadieron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. La mezcla se filtró, se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 250 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se añadieron 50 ml de tolueno y se continuó concentrando. Esto dio 35,3 g (83,4 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3):  = 3,51 -3,60 (m, 4 H) 3,72 -3,83 (m, 4 H) 6,16 (d, J=27,1 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=18,9 Hz, 1 H) ppm.
Procedimiento C:
Una mezcla de 30,2 g (345,3 mmol) de morfolina y 52,5 g (518,0 mmol) de trietilamina se calentó a 75 °C y a 75° 80 °C se añadió gota a gota la solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, Procedimiento B (máx. 172,7 mmol). Se agitó durante 2 h a reflujo, se enfrió a 23 °C y se lavó con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se lavó dos veces con una mezcla de 100 ml de diclorometano y 15 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 85 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 45° -50 °C se concentraron al vacío. Se añadieron 120 ml de tolueno y se separaron por destilación 60 ml de tolueno. La suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente, el producto se separó por succión y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 19,2 g (68,3 % del valor teórico) del compuesto del título.
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35
Ejemplo 6
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo F
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Procedimiento A:
Se dispusieron 22,3 g (84,8 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 59,5 ml de etanol y a TA se añadieron 11,0 ml (169,6 mmol) de ácido metanosulfónico, 9,0 g (212,1 mmol) de cloruro de litio y 15,0 g (84,8 mmol) del compuesto del ejemplo 5. La mezcla se agitó durante 4,5 h a temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se separó por succión, se lavó dos veces con 4,5 ml de etanol y se agitó durante 1 h con 325 ml de agua. Los sólidos se separaron por succión, se lavaron dos veces con 11,5 ml de agua y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 21,8 g (81,0 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 318 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,37 (t, 3H), 4,40 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15 -7,27 (m, 3H), 7,36 -7,41 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (s a., 1H) ppm.
Procedimiento B:
Se dispusieron 27,0 g (635,2 mmol) de cloruro de litio y 42,2 g (254,1 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 75 ml de etanol y se calentaron a temperatura de reflujo. A esta temperatura se añadió una solución de 66,9 g (254,1 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) y 33,0 ml (508,2 mmol) de ácido metanosulfónico en 180 ml de etanol en el período de 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuación se añadieron 120 ml de isopropanol, se enfrió a 62 °C, se inoculó con 0,6 g del compuesto del título y en el período de 4 h se enfrió a 5 °C. El producto se separó por succión, se agitó con 120 ml de isopropanol, se separó por succión, se lavó con 180 ml de agua, se mezcló durante 0,5 h con 300 ml de agua, se separó por succión, se lavó con 300 ml de agua y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 65,1 g (80,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
Procedimiento C:
Se dispusieron 5,42 g (20,6 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 20 ml de etanol y se introdujeron 1,5 g (41,1 mmol) de cloruro de hidrógeno. Esta solución se añadió en el período de 10 min a 3,42 g (20,6 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 50 ml de etanol a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuación se añadieron 10 ml de isopropanol y se enfrió a 5 °C. El producto se separó por succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 4,84 g (74,2 % del valor teórico) del compuesto del título.
Ejemplo 7
5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
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imagen94
(continuación)
Reflexiones
Modificación I [2 theta]
Modificación II [2 theta] Modificación III [2 theta] Modificación IV [2 theta] Modificación V [2 theta]
11,9
15,6 18,1 19,6 11,8
12,2
16,5 18,6 20,2 12,8
14,5
18,1 19,1 20,9 13,2
14,7
18,3 19,6 21,8 15,2
15,1
19,6 20,1 22,3 15,5
16,2
21,0 21,0 23,1 15,7
16,5
21,8 21,9 23,7 16,3
20,0
22,4 22,8 24,2 17,0
21,9
23,1 23,7 26,0 17,7
22,7
23,7 24,5 26,5 17,9
23,5
27,1 25,3 29,2 19,6
24,1
28,1 25,7 31,3 22,1
24,7
26,8 33,8 22,8
25,4
27,5 23,5
25,7
28,2 24,4
26,6
29,6 26,3
28,0
30,9 27,9
30,2
31,3 28,3
31,6
29,3
32,8
30,3
33,8
34,6
Tabla 2: Difractometría de rayos X para modificación de hidratos y solvatos
Reflexiones
Monohidrato [2 theta]
Dihidrato [2 theta] Solvato de DMFagua [2 theta] Solvato de di-DMSO [2 theta] Solvato de ácido acético [2 theta]
6,0
5,9 8,2 6,9 5,3
8,5
7,9 9,2 11,0 7,2
(continuación)
Reflexiones
Monohidrato [2 theta]
Dihidrato [2 theta] Solvato de DMFagua [2 theta] Solvato de di-DMSO [2 theta] Solvato de ácido acético [2 theta]
9,6
8,7 9,7 12,0 9,3
12,1
9,0 11,9 13,8 10,0
13,6
11,8 12,5 14,1 10,7
15,5
13,7 12,7 15,7 11,0
17,3
14,7 13,3 16,1 11,6
18,2
15,8 14,1 16,2 11,9
19,3
16,4 15,6 16,6 12,5
19,7
18,1 16,0 17,1 14,1
20,2
19,3 16,5 17,7 14,4
20,9
19,8 16,8 17,8 14,8
21,5
20,6 17,6 18,8 16,6
22,2
21,7 18,3 19,9 18,0
23,5
21,7 19,3 20,3 18,8
24,1
22,5 19,4 20,7 19,2
25,7
22,7 19,6 21,3 19,4
26,8
22,9 19,8 21,7 19,6
27,5
23,4 20,0 21,9 19,7
29,4
23,7 20,5 22,4 20,1
30,8
24,9 20,6 22,8 20,4
32,2
25,5 20,7 23,6 21,0
26,0
21,0 24,1 21,6
26,8
21,8 24,4 22,9
27,1
22,2 25,2 23,5
27,8
22,4 25,5 24,1
28,9
22,8 25,9 24,4
30,7
23,1 26,6 24,8
31,3
23,6 26,9 25,5
32,0
23,9 28,9 26,5
24,8
29,9 26,8
(continuación)
Reflexiones
Monohidrato [2 theta]
Dihidrato [2 theta] Solvato de DMFagua [2 theta] Solvato de di-DMSO [2 theta] Solvato de ácido acético [2 theta]
25,2
30,9 27,7
25,6
33,2 31,5
25,8
33,4
26,1
33,9
26,7
26,8
27,2
27,6
28,1
28,4
28,6
29,4
29,7
30,3
30,6
31,4
31,5
31,7
32,1
32,4
32,6
32,7
34,1
34,3
34,7
35,6
35,9
36,6
Tabla 3: Espectros IR de la modificación I a V
Valores máximos de banda
Modificación I [cm-1]
Modificación II [cm-1] Modificación III [cm-1] Modificación IV [cm-1] Modificación V [cm-1]
690
691 697 698 691
744
752 744 752 745
761
771 753 773 759
774
779 773 809 773
810
810
808 833 809
845
848 835 873 847
872
871 873 911 873
899
903 913 936 896
960
933 935 955 912
1059
958 954 1058 933
1072
1031 1034 1077 961
1112
1067 1059 1104 1033
1157
1082 1075 1161 1057
1208
1111 1103 1207 1083
1223
1202 1161 1225 1112
1255
1223 1206 1237 1152
1305
1249 1256 1207
1319
1264 1237 1277 1224
1353
1305 1253 1317 1255
1370
1349 1278 1356 1305
1435
1368 1319 1370 1318
1475
1436 1355 1425 1351
1566
1456 1370 1457 1371
1620
1480 1424 1472 1436
1633
1566 1437 1490 1478
1707
1620 1458 1496 1567
2956
1704 1476 1573 1628
3130
2953 1489 1585 1707
3277
3132 1570 1618 2956
3332
3278 1587 1691 3143
3385
3361 1619 3208 3277
(continuación)
Valores máximos de banda
Modificación I [cm-1]
Modificación II [cm-1] Modificación III [cm-1] Modificación IV [cm-1] Modificación V [cm-1]
3490
3488 1695 3290 3319
3503
3203 3376 3452
3315
3482 3492
3379
3479
Tabla 4: Espectros IR de los hidratos y solvatos
Valores máximos de banda
Monohidrato [cm-1]
Dihidrato [cm-1] Solvato de DMFagua [cm-1] Solvato de di-DMSO [cm-1] Solvato de ácido acético [cm-1]
696
745 662 713 709
743
752 724 762 739
761
760 745 778 762
774
774
771 811 777
810
809 812 873 801
834
835 846 902 835
873
874 867 953 872
912
913 896 1017 918
953
937 932 1041 941
1066
955 965 1078 955
1079
1032 1054 1111 1059
1104
1061 1072 1164 1099
1160
1080 1096 1210 1113
1176
1105 1117 1234 1167
1205
1160 1160 1281 1236
1222
1174 1209 1321 1252
1236
1206 1243 1364 1357
1249
1224 1304 1432 1423
1278
1236 1356 1457 1456
1356
1259 1389 1481 1492
1370
1309 1434 1521 1577
(continuación)
Valores máximos de banda
Monohidrato [cm-1]
Dihidrato [cm-1] Solvato de DMFagua [cm-1] Solvato de di-DMSO [cm-1] Solvato de ácido acético [cm-1]
1423
1356 1481 1569 1601
1456
1371 1561 1628 1643
1474
1422 1624 1720 1702
1491
1473 1654 3144 3342
1575
1497 1729 3288
1620
1575 3159 3423
1669
1622 3404
3294
1688 3498
3331
3195
3479
3304
3472
3676
Figura 1: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) en las modificaciones I, II y III Figura 2: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) en las modificaciones IV, V y como el solvato de 5 ácido triacético Figura 3: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de di-DMSO, solvato de DMF-agua y monohidrato Figura 4: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) como el dihidratoFigura 5: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación I10 Figura 6: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación II Figura 7: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación IIIFigura 8: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación IV Figura 9: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación VFigura 10: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de ácido triacético15 Figura 11: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de di-DMSO Figura 12: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de DMF-aguaFigura 13: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el monohidratoFigura 14: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el dihidrato

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023213525A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Moehs Iberica, S.L. 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-YL)-5-NITROSOPYRIMIDIN-4,6-DIAMINE OR A SALT THEREOF, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE SYNTHESIS OF VERICIGUAT

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
MY168412A (en) 2011-11-25 2018-11-09 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
JP7090639B2 (ja) 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用
KR20210031931A (ko) 2018-07-11 2021-03-23 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
TWI830835B (zh) * 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
JP7471306B2 (ja) 2019-01-22 2024-04-19 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）モルホリンを製造する方法
JP2023514532A (ja) * 2020-02-03 2023-04-06 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチル｛４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル｝カルバメートのナノ製剤
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2023034364A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PL332871A1 (en) 1996-10-14 1999-10-25 Bayer Ag Novel heterocyclylmethyl-substituted derivative of pyrazole
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
HUP0105063A2 (hu) * 1998-11-16 2002-04-29 Basf Ag 3-[Benz(ox/ti)azol-7-il]-1H-pirimidin-2,4-dionok
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002042299A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EA005813B1 (ru) 2001-06-22 2005-06-30 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Безводный кристаллический тиотропийбромид, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
JP5588339B2 (ja) 2007-06-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
JP5553751B2 (ja) * 2007-07-31 2014-07-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロセス
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
KR100979460B1 (ko) * 2008-05-13 2010-09-02 한국과학기술연구원 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
SI2504334T1 (sl) 2009-11-27 2014-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Postopek čiščenja (4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo-(3,4-b)piridin-3-il)piri midin-5-il)metilkarbamata
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CA2804470A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Ring-fused pyrimidines and triazines and use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP6054967B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-27 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アネレート化ピリミジンおよびその使用
MY168412A (en) * 2011-11-25 2018-11-09 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023213525A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Moehs Iberica, S.L. 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-YL)-5-NITROSOPYRIMIDIN-4,6-DIAMINE OR A SALT THEREOF, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE SYNTHESIS OF VERICIGUAT

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