ES2496465T3 - Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib - Google Patents

Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib Download PDF

Info

Publication number
ES2496465T3
ES2496465T3 ES12162558.6T ES12162558T ES2496465T3 ES 2496465 T3 ES2496465 T3 ES 2496465T3 ES 12162558 T ES12162558 T ES 12162558T ES 2496465 T3 ES2496465 T3 ES 2496465T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
etoricoxib
reaction mixture
added
chloro
trimetinium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12162558.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Bipin Pandey
Mayank Ghanshyambhai Dave
Mitesh Shah
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2496465T3 publication Critical patent/ES2496465T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la purificación de Etoricoxib que comprenden las etapas de; (a) tratar Etoricoxib con una solución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado; (b) aislar el Etoricoxib con un disolvente adecuado; (c) recristalizar el sólido obtenido en la etapa (b), a partir del disolvente para obtener Etoricoxib de alta pureza.

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib.
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la purificación de Etoricoxib.
Antecedentes de la invención
10
El Etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 que se ha demostrado que es tan eficaz como los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos no selectivos en el tratamiento del dolor crónico en la artritis reumatoide, la osteoartritis y otros trastornos mediados por la COX-2. El Etoricoxib es 5-cloro-6'-metil-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2,3'-bipiridina que tiene la fórmula estructural (I).
15
Etoricoxib [Fórmula (I)]
El Etoricoxib pertenece a una clase de fármacos conocidos como inhibidores de COX-2 que se utilizan en el tratamiento de trastornos mediados por COX-2. La aplicación terapéutica de Etoricoxib como inhibidor de la COX-2 20 se describe en el documento WO 9610012 y el documento WO 9616934.
Los compuestos de fórmula general (X), que incluye Etoricoxib se describen en el documento WO 9803484 (US 5861419). El procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (X) implica la bromación de un derivado de 2-aminopiridina con bromo en ácido acético para proporcionar el bromuro del derivado de 2-aminopiridina. El 25 acoplamiento de este derivado bromuro con ácido 4-(metiltio)fenil-borónico se realiza en presencia de una base adecuada, que se oxida a continuación para proporcionar la sulfona correspondiente. A continuación el grupo amino de la sulfona se convierte en el haluro correspondiente. Un segundo acoplamiento catalizado por paladio de un derivado de sulfona-haluro con un metal apropiadamente sustituido que contiene un grupo aromático proporciona el compuesto de fórmula (X). 30
La solicitud WO 9803484 también describe un segundo método para la preparación del compuesto de fórmula (X), que es como el del esquema II.
El documento US 6812346 describe un método para la preparación de Etoricoxib que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula B, en donde X es Br o Cl, con un compuesto de fórmula C, en donde M es B(OH)2 o SnMe3, en presencia de un catalizador de paladio para producir Etoricoxib. 5
Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib como el descrito en el esquema III, se describe en el documento US 6040319, en donde X representa fosfatos, sulfatos, acetatos, perclorato, boratos, antimoniatos, haluros, 10 benzoato, napsilato, concretamente, hexafluorofosfato, sulfato, mesilato, tosilato, triflato, acetato, trifluoroacetato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato, hexafluoroantimoniato, cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, benzolato y napsilato. La base utilizada es hidróxido de Na y K; carbonato de Cs; alcóxido C1-C6 de Li, Na y K; amiduros de Li, Na y K e hidruros de Li, Na y K.
15
El documento WO 0137833 describe diferentes formas polimorfas de Etoricoxib, se escriben específicamente las formas II, III y IV, el hemihidrato de la forma IV y el sesquihidrato de la forma I. El documento WO 0192230 describe la forma polimórfica V de Etoricoxib y un procedimiento para su preparación. El documento WO 0296877 describe una composición farmacéutica que comprende 10-50% de la forma polimorfa V y resto del compuesto que 20 comprende al menos una forma polimorfa seleccionada entre las formas I, II, III y IV.
El documento WO 2005085199 describe otras formas polimorfas diferentes de Etoricoxib, específicamente las formas descritas IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV y XVI. El documento US 6252116 (divisional de US 6040319) describe el procedimiento para preparar el compuesto intermedio de fórmula (III), concretamente la sal de CDTH 25 (hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio) con hexafluorofosfato, tetrafenilborato,
hexafluoroantimoniato en forma de su contraión (X).
De acuerdo con la fórmula (III) R2 a R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, arilo o aralquilo 5 C1-C6.
Ciertas sales de β-clorovinamidinio sustituido con cicloalquilo que contienen heteroátomos se describen en J. Org. Chem., Vol. 66, Núm. 1, págs. 251-255, 2001. Pero también se informó de un gran número de limitaciones. El método descrito para la preparación de la sal de β-clorovinamidinio sustituido comprende, la adición de ácido 10 cloroacético al compuesto de N-formilo que contiene un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente un heteroátomo y la mezcla se calentó a 70°C y a continuación se añadió a esto oxicloruro de fósforo, que después del tratamiento adecuado produjo la sal de β-clorovinamidinio sustituido. Este documento también indica que la sal de β-clorovinamidinio que utiliza N-formilmorfolina se obtuvo con un rendimiento muy bajo (<10%) y la muestra pura no se pudo obtener mediante el uso de este método. 15
Davies et al en J. Org. Chem., Vol. 65, Enero de 2000, páginas 8415 a 8420 describen la síntesis de un inhibidor específico de COX-2 a través de una cetosulfona intermedia.
La invención proporciona un procedimiento para la purificación de Etoricoxib. 20
Breve descripción de los dibujos
La FIG.1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de Etoricoxib.
25
Objetos de la invención
El objeto principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para purificar Etoricoxib.
Descripción detallada 30
Según se utiliza en la presente memoria, el término "THF" se refiere a tetrahidrofurano, el término "DMF" se refiere a dimetilformamida, el término "DIPE" se refiere a éter di-isopropílico, el término "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, el término "MTBE" se refiere a metil t-butil éter, el término, "MEK" se refiere a metil etil cetona, el término 'LHMDS' se refiere a bis(trimetilsilil)amiduro de litio, el término "KHMDS 'se refiere a bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. 35
El Etoricoxib se puede preparar haciendo reaccionar sal de β-clorovinamidinio sustituido de fórmula (IIIb) y un compuesto de cetosulfona de fórmula (II).
40
en donde
representa un grupo cíclico, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S y 'X' representa el contraión adecuado.
Preferiblemente, los grupos que comprenden
5
se pueden seleccionar entre un grupo morfolidinilo, peridinilo y pirrolidinilo.
El procedimiento de preparación de Etoricoxib no forma parte de la presente invención. 10
El Etoricoxib, se puede preparar mediante un procedimiento que utiliza la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb). Este procedimiento no forma parte de la presente invención. El procedimiento comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un haluro de cloroacetilo adecuado o ácido cloroacético y 15 oxicloruro de fósforo para obtener el compuesto de fórmula (IIId) y convertir adicionalmente el compuesto de fórmula (IIId) en su sal adecuada para obtener el compuesto de formula (IIIb), como se ha descrito anteriormente; y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado para obtener un compuesto de fórmula (I).
20
El procedimiento anterior se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema IV:
Preferiblemente, los grupos que comprenden
25
se pueden seleccionar entre un grupo morfolidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
Preferiblemente, la etapa (a) comprende adicionalmente la preparación de un compuesto de fórmula (IIIb) como se 30 ha descrito anteriormente.
Preferiblemente, la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) es la descrita anteriormente. Preferiblemente, la etapa (a) comprende combinar en primer lugar cloruro de cloroacetilo y oxicloruro de fósforo, y después de eso combinar el compuesto de N-formilo de fórmula (IV), para obtener la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb), mediante los 35 procedimientos descritos anteriormente. Preferiblemente, la temperatura en la etapa (a) es la descrita anteriormente.
Preferiblemente, la mezcla de reacción se mantiene en la etapa (a) como se ha descrito anteriormente. Antes de la
etapa (b), se separa la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) obtenida en la etapa (a). Preferiblemente, la separación se realiza mediante filtración como se ha descrito antes en la memoria descriptiva.
El disolvente orgánico de la etapa (b) se puede seleccionar del grupo que comprende hidrocarburos adecuados tales como benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, trimetilbenceno y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados 5 adecuados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y similares o mezclas de los mismos; alcoholes tales como metanol, etanol, t-butanol y similares o mezclas de los mismos; cetonas tales como acetona; disolventes apróticos tales como DMF, dimetilacetamida; éteres como éter dietílico, 1,4-dioxano, DIPE, MTBE, THF y similares, disolventes polares apróticos tales como DMF, DMSO, DMA; nitrilos como acetonitrilo o sus mezclas adecuadas.
10
La base adecuada utilizada en la etapa (b) se puede seleccionar entre las bases orgánicas o inorgánicas adecuadas tales como hidróxidos seleccionados entre NaOH, KOH y similares, carbonatos tales como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, hidruros tales como NaH y LHMDS, KHMDS y similares; alcóxidos de metales alcalinos tales como t-butóxido de sodio, potasio, litio y similares; isopropóxido de sodio, potasio, litio y similares.
15
La invención proporciona un procedimiento para la purificación de Etoricoxib (fórmula (I)).
Opcionalmente, una vez completada la etapa (b) el compuesto de fórmula (I) se puede aislar o someter a purificación in situ. La purificación del compuesto de fórmula (I) se realiza utilizando una disolución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado. La mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada y el producto se 20 aísla utilizando un disolvente adecuado. A continuación se lleva a cabo la recristalización utilizando un disolvente adecuado para obtener Etoricoxib puro.
El disolvente adecuado utilizado para la purificación de Etoricoxib se puede seleccionar a partir de un alcohol C1-C5 ; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; éteres tales como THF y dioxano o sus mezclas adecuadas. 25
El disolvente adecuado utilizado para el aislamiento de Etoricoxib se puede seleccionar entre alcoholes o ésteres adecuados. El disolvente preferido es alcohol isopropílico.
El disolvente adecuado utilizado para la recristalización de Etoricoxib se puede seleccionar entre alcoholes, ésteres, 30 éteres adecuados o sus mezclas adecuadas. El disolvente preferido para la recristalización es el alcohol isopropílico.
En una realización de la invención, se describe Etoricoxib con al menos 99,9% de pureza mediante HPLC.
El Etoricoxib obtenido de acuerdo con la presente invención se caracteriza por un patrón de XPRD sustancialmente 35 de acuerdo con el patrón de la Fig. 1.
El Etoricoxib obtenido de acuerdo con la presente invención también se caracteriza por picos de XPRD en aproximadamente de 7,00, 8,50, 9,67, 11,72, 12,35, 12,96, 13,24, 15,04, 15,44, 16,51, 17,06, 17,70, 18,07, 18,76, 19,34, 20,00, 20,24, 21,14, 21,50, 22,20, 22,70, 23,28, 24,02, 24,76, 25,73, 26,20, 26,90, 27,37, 28,44, 29,24, 29,83, 40 30,41, 30,66, 31,22, 33,04, 34,63, 35,76, 37,62, 39,16, 39,65° ± 0,2° grados (20) (Fig.1) y tiene un punto de fusión en el intervalo de 135-137°C.
La invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan solo como ilustración y no se debe interpretar que limitan el alcance de la invención. 45
Ejemplo de Preparación 1
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio
50
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,6 g) a N-formilmorfolina (5 g) de -5 a 10°C y con posterioridad se añadió cloruro de cloroacetilo (5 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó. Adicionalmente, se añadió N-formilmorfolina (5 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la masa de reacción se calentó a 55-110°C durante 3 a 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente para obtener una masa semisólida, que se disolvió en diclorometano y con posterioridad se añadió una solución de Napf6 a 0-10°C a 55 lo largo de un período de una hora. A continuación se añadieron 50 ml de agua, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a menos de 50°C, para proporcionar hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio. Rendimiento = (4 g). Pureza mediante HPLC = 44,63%.
Ejemplo de Preparación 2 60
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (1,4 g) en THF y la solución se mantuvo a 5-25°C durante 10 minutos. Con
posterioridad, se añadió una solución que contenía la 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (3 g) en THF y se mantuvo a 25-30°C durante 1 hr. El hexafluoro fosfato de 2-cloro-1,3-bis(morfolinil)trimetinio (fórmula III) (4 g) en THF, obtenido anteriormente, se añadió a la solución previamente preparada de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona y la mezcla de reacción se calentó a 30-55°C durante 2-24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido trifluoroacético (0,6 g), ácido acético (4,4 g) y THF y se calentó adicionalmente a 5 55-60°C durante 6-20 horas después de la adición de una solución acuosa de amoniaco (30 ml) y acetato de amonio (0,8 g). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a temperatura inferior a 50°C para obtener Etoricoxib. Rendimiento = (3,1 g),
% de pureza mediante HPLC = 15,36% (Etoricoxib), 64,15% (compuesto de cetosulfona sin reaccionar de fórmula II 10
Ejemplo de preparación 3
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
15
Se añadió ácido cloroacético (4,75 g, 0,05 moles) a N-formilpiperidina (13,5 g, 0,119 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 70-75°C para proporcionar una solución clara. Con posterioridad, se añadió oxicloruro de fósforo (9,5 ml, 0,1 moles) a lo largo de un período de 1-2 horas y se mantuvo a 70-75°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con alcohol absoluto (10 ml) y esta masa de reacción se añadió a la solución de Napf6. La masa de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-10°C, se filtró y se lavó con agua, para 20 obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (2 g), rendimiento = 10,42%, pureza mediante HPLC 83,63%.
Ejemplo de Preparación 4
25
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
La solución de cloruro de cloroacetilo (20 g) se enfrió y se añadió a la misma oxicloruro de fósforo (27,2 g) de -10 a 0°C. Con posterioridad, se añadió N-formilpiperidina (40 g) a lo largo de un período de 1 h, se mantuvo la masa de reacción a 55-110°C durante 6-20 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y 30 se diluyó con DMF (40 ml). Esta masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 a lo largo de un período de 1 hora y la mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio bruto (37,2 g), pureza mediante HPLC = 83,24%.
35
La masa bruta se purificó utilizando tratamiento mediante metanol:agua para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (18,8 g), rendimiento = 27,48%, pureza mediante HPLC = 99,19%.
Ejemplo de Preparación 5
40
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (2,1 g) en THF (20 ml) y la solución se mantuvo a 5-25°C durante 10 minutos. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (5 g) en THF y la mezcla se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. La sal de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio de 45 fórmula (IIIc) (8 g), obtenida en el Ejemplo 4 anterior, en THF, se añadió a la solución previamente preparada de cetosulfona y la mezcla de reacción se calentó a 30-55°C durante 2-24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido trifloroacético (1 g), ácido acético (7,5 g) y THF. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 55-60°C durante 6-20 horas, después de añadir una solución de amoniaco (125 ml). A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se 50 extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y se concentró hasta sequedad a menos de 50°C para proporcionar 8,6 g de Etoricoxib.
HPLC pureza- 91.28% (Etoricoxib).
La masa bruta se purificó para obtener Etoricoxib (4,7 g), rendimiento = 75,9%; Pureza mediante HPLC = 96,31%.
55
Ejemplo de Preparación 6
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,6 g) a N-formilmorfolina (5 g) a una temperatura de -5 a 5°C. Con posterioridad, se 60 añadió cloruro de cloroacetilo (5 g) a una temperatura de 25-30°C seguido de la adición de N-formilmorfolina (5 g) a una temperatura de 55 a 60°C, después de eso la masa de reacción se mantuvo a temperatura de 80-90°C durante 5 horas, y después se enfrió a 25-30°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano 50 ml y se añadió la solución de Napf6 a 0-10°C a lo largo de un período de una hora. Se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de
reacción y la capa orgánica se separó, se secó, y se concentró hasta sequedad a <50°C para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio.
% de Rendimiento = 23,13%, (4 g), pureza mediante HPLC = 44,63%.
Ejemplo de Preparación 7 5
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (1,4 g) en THF (7 ml) y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y después se enfrió a 10°C. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4 10 (metilsulfonil)fenil]etanona (5 g) en THF y se mantuvo la mezcla durante 1 hora a 25-30°C. Con posterioridad, se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio (4 g), seguido de THF (20 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a 25-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en la mezcla de ácido trifluoroacético (0,6 g), ácido acético (4,4 g) y THF (10 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a 25-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a 55-60°C durante 3 horas y se añadió una solución ac. de amoníaco (30 ml), y acetato de amonio 15 (0,8 g) y se agitó adicionalmente a 55-60°C durante 20 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C, después de eso se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 10%, se secó y se concentró hasta sequedad a <50°C para obtener Etoricoxib.
Rendimiento = 3,1 g, (12,82%), pureza mediante HPLC = 15,36.% (Etoricoxib), (compuesto sulfona sin reaccionar 64,15%). 20
Ejemplo de Preparación 8
Preparación de sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispirrolidinil)trimetinio
25
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (5 g) de -10 a 0°C y se añadió oxicloruro de fósforo (6,8 g) en una porción de 0 a 10°C. Con posterioridad, se añadió gota a gota N-formilpirrolidina (8,76 g) de 0 a 5°C y la mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF (10 ml). Con posterioridad, se añadió la masa de reacción a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó mediante precipitación, se filtró y se lavó con 30 agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispirrolidinil)trimetinio. Rendimiento = 8,7 g, pureza mediante HPLC = 93,09%. La masa bruta se purificó utilizando metanol:agua. Rendimiento = 5,2 g, (32,9%), pureza mediante HPLC = 98,87%.
Ejemplo de Preparación 9 35
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (0,426 g) en THF (40 ml) y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y después se enfrió a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-40 (metilsulfonil)fenil]etanona (1 g) en THF y se mantuvo la mezcla durante 1 hora a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispirrolidinil)trimetinio (1,3 g), en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 25-30°C. La mezcla de reacción se vertió en la mezcla de ácido trifloroacético (0,2 g), ácido acético (1,5 g) y THF (10 ml) y se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. Adicionalmente, la mezcla de reacción se calentó a 60-70°C durante 15 horas después de añadir una solución ac. de amoníaco (25 ml) y la mezcla de 45 reacción se enfrió a 25-30°C. Después de eso se añadieron acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a <50°C para proporcionar Etoricoxib bruto.
Rendimiento = 0,9 g (40,84%), % de pureza mediante HPLC = 55,82% (Etoricoxib), (compuesto sulfona sin reaccionar = 34,44%). 50
Ejemplo de Preparación 10
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
55
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (5 g) de -10 a 0°C y se añadió en una porción oxicloruro de fósforo (6,8 g) a de 0 a -10°C. Con posterioridad, se añadió N-formilpiperidina (10 g) gota a gota a 0 a 5°C y la mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 16 hrs. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, se añadió la masa de reacción a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó mediante precipitación, se filtró y se lavó con agua para 60 obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
% de Rendimiento = 15,4 g (61,23%), pureza mediante HPLC = 68,84%.
Ejemplo de Preparación 11
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,6 g) a N-formilpiperidina (6,1 g) a temperatura de 15 a 17°C. Con posterioridad, se 5 añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (4,7 g) a una temperatura de 0-10°C, seguido de adición de N-formilpiperidina (6,1 g) en una porción a una temperatura de 5 a 10°C, a continuación, después de mantener la masa de reacción a una temperatura de 70-75°C durante 3 horas, se enfrió a 25-30°C. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se añadió la solución de Napf6 a 0-10°C a lo largo de un período de una hora. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0-10°C, se filtró y se lavó con agua, se secó para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-10 1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 3 g, (18,75%), pureza mediante HPLC = 96,95%
Ejemplo de Preparación 12
15
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se enfrió N-formilpiperidina (30 g) de 0 a 10°C y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (30 g) de 0 a 10°C. Con posterioridad, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (6,5 g) a 0 a 10°C. Adicionalmente, se añadió N-formilpiperidina (30 g) gota a gota a 0-10°C y la mezcla de reacción se mantuvo a 80-90°C durante 16 hrs. A 20 continuación la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó por precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 55,3 g, (54%), pureza mediante HPLC = 72,74%. 25
Ejemplo de Preparación 13-
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
30
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (10 g) de 0 a 5°C y se añadió gota a gota N-formilpiperidina (10 g) de 5 a 10°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Con posterioridad, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (13,6 g) de 0 a 10°C y adicionalmente se añadió N-formilpiperidina (10 g) de 0 a 10°C, se agitó durante 1 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 75-80°C durante 19 hrs. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 en el plazo de 60 35 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó por precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 7,6 g, (22,22%), pureza mediante HPLC = 80,33%
Ejemplo de Preparación 14 40
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (4,9 g) de -5 a 0°C y se añadió oxicloruro de fósforo (6,7 g) en una porción de 0 a 5°C y se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió N-formilpiperidina (8 g) gota a gota de 0 a 5°C y se 45 agitó adicionalmente durante 10 minutos a 25-30°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó mediante precipitación, se filtró y se lavó con metanol frío:agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio. 50
Rendimiento = 10,5 g, (51,19%), pureza mediante HPLC = 83,87%.
Ejemplo de Preparación 15
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio 55
Se enfrió N-formilpiperidina (20 g) de 0 a 5°C y se añadió de forma simultánea cloruro de cloroacetilo (10 g), se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (13,4 g) de -5 a 5°C y la mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 en el 60 plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó mediante precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 20 g, (47,39%), pureza mediante HPLC = 81,05%.
Ejemplo de Preparación 16
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se añadió ácido cloroacético (4,75 g, 0,05 moles) en N-formilpiperidina (13,5 g, 0,119 moles) a 25-30°C y calentar la 5 mezcla de reacción a 70-75°C. Con posterioridad se añadió oxicloruro de fósforo (9,5 ml, 0,1 moles) a lo largo de un período de 2 horas a 70-75°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 70-80°C durante 3 horas. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con alcohol absoluto (10 ml). Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó mediante precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-10 cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 2 g, (10,42%), pureza mediante HPLC = 83,63%.
Ejemplo de Preparación 17-
15
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (20 g) de -10 a 0°C y se añadió oxicloruro de fósforo (27,2 g) en una porción de -10 a -15°C y, simultáneamente, se añadió gota a gota N-formilpiperidina (40 g) de -8 a -10°C a lo largo de un período de 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. Después de eso la mezcla de reacción se 20 enfrió a 25-30°C y se diluyó con alcohol absoluto (10 ml). Con posterioridad, se añadió la masa de reacción a la solución de Napf6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó por precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = (45,27%), 37,2 g, pureza mediante HPLC = 83,24%. 25
Ejemplo de Preparación 18
1a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
30
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidil)trimetinio (37 g) en (185 ml) metanol (18,5 ml) y agua (5:0,5) a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 70-75°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0-10°C y se agitó adicionalmente durante 1 h, la masa de reacción se filtró y se lavó con metanol: agua (1:1).
Rendimiento = 23 g, (74,67%), pureza mediante HPLC = 97,25%.
35
Ejemplo de Preparación 19
2a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidil)trimetinio (11,2 g) en (55 ml) de metanol y una solución 40 acuosa de bisulfato a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante 1 h, la masa de reacción se filtró y se lavó con agua para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio de alta pureza. Rendimiento = 9,4 g, (83,92%), pureza mediante HPLC = 99,19%.
Ejemplo de Preparación 20 45
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (2,1 g) en THF (20 ml) y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y después se enfrió a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-50 (metilsulfonil)fenil]etanona (5 g) en THF y la mezcla se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. Con posterioridad, se añadió sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (8 g), en THF (40 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 25-30°C. La mezcla de reacción se vertió en la mezcla de ácido trifloroacético (1 g), ácido acético (7,5 g) y THF (100 ml) y se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. Adicionalmente, la mezcla de reacción se calentó a 55-65°C durante 17 horas después de añadir una solución ac. de amoniaco (125 ml) y la mezcla de 55 reacción se enfrió a 25-30°C. Después de añadir acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a menos de 50°C para proporcionar Etoricoxib bruto.
Rendimiento = 8,6 g, pureza mediante HPLC = 91,28% (Etoricoxib) (compuesto de sulfona sin reaccionar <5%).
60
Ejemplo de Preparación 21
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (11,6 g) en THF (90 ml) y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y después se enfrió a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il) -2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (27,5 g) en THF y la mezcla se mantuvo durante 1 hora a 15-25°C. Con posterioridad, se añadió sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (44 g), en THF (220 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 3,5 horas a 25-30°C. La mezcla de reacción se vertió en la mezcla de ácido trifluoroacético (5,5 5 g), ácido acético (41,2 g), y THF (65 ml) y se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. Adicionalmente, la mezcla de reacción se calentó a 55-65°C durante 17 horas después de añadir una solución ac. de amoniaco (190 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C. Después se añadió acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a <50°C para proporcionar el Etoricoxib bruto. 10
Rendimiento = 48,7 g, pureza mediante HPLC = 94,45% (Etoricoxib), (compuesto de sulfona sin reaccionar <5%).
Ejemplo 22
1a Purificación de Etoricoxib 15
Se disolvió el Etoricoxib bruto (48,5 g) (pureza = 94,45%, compuesto sulfona <5%) obtenido anteriormente en 200 ml de metanol y, con posterioridad, se añadieron la solución de formalina (37%) (27,5 g) y una solución ac. de amoniaco (27,5 ml) a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 45-55°C durante 2 horas y a continuación se eliminó el disolvente a presión reducida a <55°C. Se añadieron 250 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se 20 agitó. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se sometió a tratamiento con carbón vegetal (2,7 g), se filtró y se concentró a <55°C, se formó el azeotropo con 50 ml de alcohol isopropílico hasta sequedad.
Rendimiento = 34,5 g (97,9%), pureza mediante HPLC = 96,49% (Etoricoxib), (compuesto de sulfona sin reaccionar <1%).
25
Ejemplo 23
2a Purificación de Etoricoxib
Se agitó Etoricoxib bruto (pureza = 96,49%) (34,4 g) en alcohol isopropílico a 60-65°C durante 1 hora. La mezcla de 30 reacción se enfrió a 25-30°C y se agitó adicionalmente durante 17 horas. Adicionalmente se añadió alcohol isopropílico (27,5 ml) y se agitó durante 10 minutos a 25-30°C, se filtró y se lavó con alcohol isopropílico, el material se secó a 50-55°C.
Rendimiento = 23,3 g (69,28%), pureza mediante HPLC > 98% de Etoricoxib.
35
Ejemplo de preparación 24
Preparación de Etoricoxib
Se disolvió terc-butóxido de potasio (0,4 g) en DMF (4 ml) y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y 40 después se enfrió a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió una solución de 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (1 g) en DMF y la mezcla se mantuvo durante 1 hora a 15-25°C. Con posterioridad, se añadió sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (1,6 g), en DMF (16 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 25-30°C. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido trifloroacético (0,2 g), ácido acético (1,5 g), y DMF (12 ml) y se mantuvo durante 1 hora a 25-30°C. Adicionalmente, la mezcla de 45 reacción se calentó a 55-65°C durante 18 horas después de añadir la solución de amoníaco (25 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C. Después de eso se añadieron acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a <50°C para proporcionar Etoricoxib bruto.
Rendimiento = (55,12%) 1 g, pureza mediante HPLC = 67,8% (Etoricoxib), (compuesto sulfona sin reaccionar <5%). 50
Ejemplo 25
Preparación de Etoricoxib
55
Se disolvió 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (9 g) en THF y la solución se mantuvo a 25-30°C durante 10 minutos y a continuación se enfrió a 10-15°C. Con posterioridad, se añadió terc-butóxido de potasio (4,1 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a 10-15°C durante 60 minutos. Después de eso se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (14,8 g), seguido de THF. La mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 10-15°C y la mezcla de reacción se vertió en ácido acético (13 g) a 10-15°C, se lavó con THF. Con posterioridad, 60 la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 10-15°C, adicionalmente la mezcla de reacción se mantuvo a 60-65°C durante 16 horas después de añadir una solución acuosa de amoniaco y 25 ml de acetato de amonio (2,5 g). La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C, la capa orgánica se separó y se añadieron 25 g de una solución acuosa de amoníaco y una solución de 2 g de formaldehído a 25-30°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 60-
65°C durante 1 h, se enfrió a 40°C y se añadieron a la misma 2,7 g de cloruro de sodio y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se destiló hasta la eliminación completa del disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se lavó con agua a 70-75°C, la capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno seguido de tolueno a 70-75°C. Se combinaron todas las capas orgánicas y se lavaron con una solución de bicarbonato sódico al 7,5% seguido de agua. Adicionalmente la capa orgánica se separó y se sometió a 5 tratamiento con 0,3 g de carbón vegetal a 60-65°C, y la capa orgánica separada se destiló a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con IPA a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 75-80°C durante 30 minutos, se enfrió a 25-30°C, se añadió IPA adicional a 25-30°C, se enfrió a 10-15°C, se agitó durante 2 horas a 10-15°C, se filtró y se lavó con IPA frío.
Rendimiento = 6,8 g (61%), pureza mediante HPLC = 99,34% (Etoricoxib), (compuesto sulfona sin reaccionar <5%). 10
Ejemplo 26
Purificación de Etoricoxib
15
Se disolvió Etoricoxib (5 g) (obtenido en el ejemplo 25) en alcohol isopropílico y se agitó a 60-65°C durante 1 h después de la adición de 0,17 g de carbón vegetal, se filtró a través de Hyflow, y se lavó con 2 ml de IPA caliente. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se agitó durante 2 horas, se filtró y se lavó con alcohol isopropílico, el material se secó a 60-65°C para obtener Etoricoxib puro.
Rendimiento = 3,6 g (72,87%), pureza mediante HPLC 99,83% Etoricoxib. 20
El Etoricoxib obtenido se caracteriza también por picos de XPRD a aproximadamente 7,00, 8,50, 9,67, 11,72, 12,35, 12,96, 13,24, 15,04, 15,44, 16,51, 17,06, 17,70, 18,07, 18,76, 19,34, 20,00, 20,24, 21,14, 21,50, 22,20 , 22,70, 23,28, 24,02, 24,76, 25,73, 26,20, 26,90, 27,37, 28,44, 29,24, 29,83, 30,41, 30,66, 31,22, 33,04, 34,63, 35,76, 37,62, 39,16, 39,65 + 0,2 grados (2θ) (Fig.1) y tiene un punto de fusión en el intervalo de 135-137°C.
25
Ejemplo de preparación 27
Preparación de 2-cloro 1,3-(bispiperidinil) fosfato hexafluoro trimetinio
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (200 g) de -10 a 0°C y se añadió oxicloruro de fósforo (271,5 g) en una porción de 0 30 a -10°C y, simultáneamente, se añadió gota a gota N-formilpiperidina (400 g) de 0 a 10°C a lo largo de un período de 1 hr. La mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, la masa de reacción se añadió a la solución de NaPF6 en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó por precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio. 35
Rendimiento = 581,3 g (78,7%), pureza mediante HPLC = 92,81%.
Ejemplo de preparación 28
1a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio 40
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (580 g) (según se obtuvo en el Ejemplo 27) en una mezcla de metanol y agua (5:0,5) a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 60-70°C durante 1,5 horas, se enfrió a 0-10°C. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se filtró y se lavó con metanol:agua (1:1) para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio puro. Rendimiento = 340,5 g (63,28%), 45 pureza mediante HPLC = 99,57%.
Ejemplo de preparación 29
2a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio 50
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio (340,5 g) en metanol y una solución acuosa de bisulfato a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante 1 hora, la masa de reacción se filtró y se lavó con agua para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio de alta pureza.
Rendimiento = 305 g (90,15%), pureza mediante HPLC = 99,65%. 55
El hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio obtenido también se caracteriza por picos de XPRD a aproximadamente 9,061, 11,60, 12,06, 12,89, 13,64, 14,38, 16,022, 16,98, 17,56, 18,16, 19,43, 20,16, 20,46, 21,04, 21,48, 21,98, 22,25, 22,68, 23,35, 23,76, 24,24, 24,64, 25,92, 26,75, 27,42, 28,03, 28,55, 29,04, 29,68, 30,06, 30,52, 31,25, 31,96, 32,36, 33,31, 33,94, 34,30, 35,16, 35,80, 38,14, 39,47 + 0,2° (2θ) (Fig. 2, Forma I) y tiene el punto de fusión en el intervalo de 185-200°C. (Descomp.). 60
Ejemplo de preparación 30
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se enfrió cloruro de cloroacetilo (100 g) a 0°C y se añadió oxicloruro de fósforo (135,7 g) en una porción de 0 a -10°C y, simultáneamente, se añadió gota a gota N-formilpiperidina (200 g) de 0 a 10°C a lo largo de un período de 1 hr. La mezcla de reacción se mantuvo a 90-100°C durante 6 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y se diluyó con DMF. Con posterioridad, se añadió la masa de reacción a la solución de NaPF6 (preparado 5 mediante la adición de una solución acuosa 5N de NaOH a una solución acuosa de HPF6) en el plazo de 60 minutos a 0-10°C y se agitó durante 60 minutos a 0-10°C. El sólido se separó por precipitación, se filtró y se lavó con agua para obtener sal hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio.
Rendimiento = 189,3 g (45,95), pureza mediante HPLC: 82,41%.
10
Ejemplo de preparación 31
1a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidil)trimetinio (180 g) (obtenido en el Ejemplo 30) en una mezcla 15 de metanol y agua (5:0,5) a 25-30°C . La mezcla de reacción se agitó a 60-70°C durante 1,5 horas, se enfrió a 0-10°C. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se filtró y se lavó con metanol:agua (1:1) para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio puro.
Rendimiento = 110 g (73,36%), pureza mediante HPLC: 99,06%
20
Ejemplo de preparación 32
2a Purificación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio
Se disolvió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidil)trimetinio (109,6 g; obtenido en el Ejemplo 31) en metanol y 25 una solución acuosa de bisulfato (29,5 g de bisulfito sódico disueltos en 109,6 ml de agua) a 25-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante 1 hora, la masa de reacción se filtró y se lavó con agua para obtener hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bispiperidinil)trimetinio de alta pureza.
Rendimiento = 91,9 g (84,65%), pureza mediante HPLC: 99,51%.
El hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3(bispiperidinil)trimetinio obtenido se caracteriza también por picos de XPRD a 30 aproximadamente 9,14, 10,142, 12,12, 12,96, 13,71, 17,06, 17,64, 18,24, 19,49, 20,520, 21,10, 21,56, 22,32, 22,74, 23,42, 24,32, 24,72, 26,05, 27,48, 28,10, 29,14, 29,79, 30,12, 30,61, 31,30, 32,06, 32,43, 33,36, 34,02, 34,38 ° ± 0,2 grados (2θ) (Fig. 3, Forma II) y tiene un punto de fusión en el intervalo de 190-197°C.
35

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la purificación de Etoricoxib que comprenden las etapas de;
    (a) tratar Etoricoxib con una solución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado;
    (b) aislar el Etoricoxib con un disolvente adecuado; 5
    (c) recristalizar el sólido obtenido en la etapa (b), a partir del disolvente para obtener Etoricoxib de alta pureza.
  2. 2. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho disolvente adecuado utilizado en la etapa (a) se selecciona entre alcoholes C1-C5, cetonas, éteres cíclicos o sus mezclas adecuadas.
    10
  3. 3. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el disolvente adecuado utilizado para el aislamiento en la etapa (b) se selecciona entre alcoholes C1-C5.
  4. 4. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el disolvente adecuado utilizado para la recristalización en la etapa (c) se selecciona entre alcoholes adecuados. 15
  5. 5. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el Etoricoxib obtenido tiene una pureza de al menos 99% mediante HPLC.
ES12162558.6T 2009-02-27 2010-01-25 Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib Active ES2496465T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INMU04412009 2009-02-27
IN441MU2009 2009-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2496465T3 true ES2496465T3 (es) 2014-09-19

Family

ID=42290121

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10719784.0T Active ES2562981T3 (es) 2009-02-27 2010-01-25 Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
ES12162558.6T Active ES2496465T3 (es) 2009-02-27 2010-01-25 Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10719784.0T Active ES2562981T3 (es) 2009-02-27 2010-01-25 Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib

Country Status (10)

Country Link
EP (2) EP2401253B1 (es)
AR (1) AR075441A1 (es)
BR (1) BRPI1006374A2 (es)
DK (2) DK2401253T3 (es)
ES (2) ES2562981T3 (es)
HU (1) HUE028730T2 (es)
MY (1) MY163020A (es)
PL (2) PL2401253T3 (es)
PT (1) PT2479166E (es)
WO (1) WO2010097802A2 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2817939A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Virdev Intermediates Pvt. Ltd. A process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor
EP2714676B1 (en) * 2011-05-27 2019-04-24 Farma GRS, d.o.o. A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
WO2013105106A1 (en) 2011-11-03 2013-07-18 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
GR1007973B (el) * 2012-06-26 2013-09-12 Φαρματεν Αβεε, Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων
WO2014114352A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Synthon Bv Process for making etoricoxib

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
CZ292843B6 (cs) 1996-07-18 2003-12-17 Merck Frosst Canada & Co. Derivát pyridinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
BR9909844B1 (pt) 1998-04-24 2010-10-19 processo de preparação de compostos inibidores de cox-2.
CA2391650C (en) 1999-11-29 2011-01-25 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PH12001001175B1 (en) 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JP2003160563A (ja) * 2001-11-29 2003-06-03 Sankio Chemical Co Ltd 新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩
WO2005085199A1 (en) 2004-01-14 2005-09-15 Cadila Healthcare Limited Novel polymorphs of etoricoxib

Also Published As

Publication number Publication date
PL2401253T3 (pl) 2016-05-31
EP2479166A1 (en) 2012-07-25
ES2562981T3 (es) 2016-03-09
MY163020A (en) 2017-07-31
DK2401253T3 (en) 2016-04-18
HUE028730T2 (en) 2017-01-30
WO2010097802A2 (en) 2010-09-02
AR075441A1 (es) 2011-03-30
BRPI1006374A2 (pt) 2019-09-24
WO2010097802A3 (en) 2010-12-23
DK2479166T3 (da) 2014-09-01
EP2401253B1 (en) 2016-01-13
EP2401253A2 (en) 2012-01-04
EP2479166B1 (en) 2014-08-20
PL2479166T3 (pl) 2014-11-28
PT2479166E (pt) 2014-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102807521B1 (ko) 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법
ES2563211T3 (es) Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo
ES2496465T3 (es) Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
ES2462065T3 (es) Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
KR101466245B1 (ko) 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
WO2014191548A1 (en) New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
WO2016180033A1 (zh) 一种前列环素受体激动剂的制备方法
BR112017000135B1 (pt) Processo para a preparação de ácidos 4-alcóxi-3-hidroxipicolínico
ES2879294T3 (es) Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
CN105473544A (zh) 3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其应用
BR112020011040A2 (pt) processo de preparação de roxadustat e seus intermediários
JP2013216655A (ja) ブロナンセリンの改善された調製方法
KR20190044652A (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
Liu et al. Efficient synthesis of unsymmetrical S-(bromodifluoromethyl) diarylsulfonium salts for electrophilic bromodifluoromethylating reagents
EA011555B1 (ru) Способ получения производных [1,4,5]-оксадиазепина
JP6781030B2 (ja) Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法
ES2652151T3 (es) Método para la producción de un compuesto de piridazina
ES2227807T3 (es) Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo.
ES2330890T3 (es) Procedimiento para la produccion de carboxanilidas.
ES2528646T3 (es) Procedimiento para la fabricación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles
JP2006500409A5 (es)
BR122019027818B1 (pt) Processo aprimorado para preparação de (e)-(5,6-di-hidro1,4,2- dioxazina-3-il)(2-hidroxifenil)metanona o-metil oxima
CN105218457A (zh) 一种3,5,5’-三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法