ES2562981T3 - Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib de fórmula-(I) que comprende,**Fórmula** (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un haluro de cloroacetilo adecuado o ácido cloroacético y oxicloruro fosforoso para obtener el compuesto de fórmula (IIId) y convertir adicionalmente el compuesto de fórmula (IIId) en su sal adecuada para obtener el compuesto de fórmula-(IIIb),**Fórmula** en donde representa un grupo cíclico, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O S y 'X-' representa un contraión adecuado. (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado para obtener el Etoricoxib de fórmula (I) **Fórmula**
Description
Preferiblemente, los grupos que comprenden
5 se pueden seleccionar entre un grupo morfolidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
Preferiblemente, la etapa (a) comprende adicionalmente la preparación de un compuesto de fórmula (IIIb) como se ha descrito anteriormente.
10 Preferiblemente, la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) es la descrita anteriormente. Preferiblemente, la etapa (a) comprende combinar en primer lugar cloruro de cloroacetilo y oxicloruro de fósforo, y después de eso combinar el compuesto de N-formilo de fórmula (IV), para obtener la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb), mediante los procedimientos descritos anteriormente. Preferiblemente, la temperatura en la etapa (a) es la
15 descrita anteriormente.
Preferiblemente, la mezcla de reacción se mantiene en la etapa (a) como se ha descrito anteriormente. Antes de la etapa (b), se separa la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) obtenida en la etapa (a). Preferiblemente, la separación se realiza mediante filtración como se ha descrito antes en la memoria descriptiva.
20 El disolvente orgánico de la etapa (b) se puede seleccionar del grupo que comprende hidrocarburos adecuados tales como benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, trimetilbenceno y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados adecuados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y similares o mezclas de los mismos; alcoholes tales como metanol, etanol, t-butanol y similares o mezclas de los mismos; cetonas tales
25 como acetona; disolventes apróticos tales como DMF, dimetilacetamida; éteres como éter dietílico, 1,4-dioxano, DIPE, MTBE, THF y similares, disolventes polares apróticos tales como DMF, DMSO, DMA; nitrilos como acetonitrilo o sus mezclas adecuadas.
La base adecuada utilizada en la etapa (b) se puede seleccionar entre las bases orgánicas o inorgánicas
30 adecuadas tales como hidróxidos seleccionados entre NaOH, KOH y similares, carbonatos tales como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, hidruros tales como NaH y LHMDS, KHMDS y similares; alcóxidos de metales alcalinos tales como t-butóxido de sodio, potasio, litio y similares; isopropóxido de sodio, potasio, litio y similares.
Opcionalmente, una vez completada la etapa (b) el compuesto de fórmula (I) se puede aislar o someter a
35 purificación en situ. La purificación del compuesto de fórmula (I) se puede realizar utilizando una disolución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado. La mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada y el producto se aísla utilizando un disolvente adecuado. A continuación se lleva a cabo la recristalización utilizando un disolvente adecuado para obtener Etoricoxib puro.
10
El disolvente adecuado utilizado para la purificación de Etoricoxib se puede seleccionar a partir de un alcohol C1-C5 ; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; éteres tales como THF y dioxano o sus mezclas adecuadas.
El disolvente adecuado utilizado para el aislamiento de Etoricoxib se puede seleccionar entre alcoholes o ésteres 5 adecuados. El disolvente preferido es alcohol isopropílico.
El disolvente adecuado utilizado para la recristalización de Etoricoxib se puede seleccionar entre alcoholes, ésteres, éteres adecuados o sus mezclas adecuadas. El disolvente preferido para la recristalización es el alcohol isopropílico.
10 [0069] En una de las realizaciones de la invención se describe Etoricoxib obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención con una pureza de al menos 99,9 % mediante HPLC.
El Etoricoxib obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se caracteriza por un patrón de 15 XPRD sustancialmente de acuerdo con el patrón de la Fig. 1.
El Etoricoxib obtenido de acuerdo con la presente invención también se caracteriza por picos de XPRD en aproximadamente de 7,00, 8,50, 9,67, 11,72, 12,35, 12,96, 13,24, 15,04, 15,44, 16,51, 17,06, 17,70, 18,07, 18,76, 19,34, 20,00, 20,24, 21,14, 21,50, 22,20, 22,70, 23,28, 24,02, 24,76, 25,73, 26,20, 26,90, 27,37, 28,44,
[0072] En una de las realizaciones de la presente invención se describe un intermedio novedoso de fórmula (IIIc), y el uso de este intermedio en el procedimiento de preparación de Etoricoxib. 25
[0073] La sal hexafluorofosfato de 2-cloro 1,3-(bis pirolidinil) trimetinio se aisló y se caracterizó mediante los siguientes datos:
30 RMN H1 (300MHz, DMSO-D6) (ppm): 1,82 -1,95 (8 H, dd), 3,73 (4H, s), 4,01 (4H, s), 7,98 (2H, s); RMN C13 (75MHz, DMSO-D6) (ppm): 23,14, 25,50, 49,51, 56,73, 92,70, 156,53 ESI MS = 212,9 m/z (pico base).
35 [0074] En una realización adicional de la invención se describe una composición farmacéutica de Etoricoxib con un portador líquido o sólido, excipientes como es conocido en la técnica en donde el Etoricoxib es producido mediante el procedimiento descrito anteriormente. La invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan solo como ilustración y no se debe interpretar que limitan el alcance de la invención.
40 Ejemplo 1
Preparación de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio
45 Se añadió oxicloruro de fósforo (6,6 g) a N-formilmorfolina (5 g) de -5 a 10°C y con posterioridad se añadió cloruro de cloroacetilo (5 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó. Adicionalmente, se añadió N-formilmorfolina (5 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la masa de reacción se calentó a 55110°C durante 3 a 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente para obtener una masa semisólida, que se disolvió en diclorometano y con posterioridad se añadió una solución de
50 Napf6 a 0-10°C a lo largo de un período de una hora. A continuación se añadieron 50 ml de agua, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad a menos de 50°C, para proporcionar hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-(bismorfolinil)trimetinio. Rendimiento = (4 g). Pureza mediante HPLC = 44,63%.
11
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