ES2836201T3 - Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos - Google Patents

Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A **(Ver fórmula)** que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B **(Ver fórmula)** b) combinar un agente de bromación con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Campo
La presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furfural.
Antecedentes
La patente de EE. UU. N° 6.521.622 B1 y solicitud de EE. UU. de números de serie 61/747.723 y 14/142.183, cuyas divulgaciones se incorporan por este documento como referencia en su totalidad, describen, entre otras cosas, ciertos compuestos de amida aromática heterocíclica de fórmula general y su uso como fungicidas.
Figure imgf000002_0001
Estas divulgaciones también describen la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos como productos intermedios clave en la preparación de estos compuestos de amida aromática heterocíclica. Sería útil tener una vía de proceso eficiente y escalable a ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de materiales de partida económicos.
Sumario
La presente divulgación se refiere a procesos para la preparación del compuesto de fórmula A que es un producto intermedio muy útil en la preparación de los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos.
Figure imgf000002_0002
El compuesto de fórmula A se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000002_0003
b) aislar un compuesto de la fórmula C de la primera mezcla;
Figure imgf000002_0004
c) añadir un ácido mineral al compuesto de la fórmula C para formar una segunda mezcla; d) aislar un compuesto de la fórmula D de la segunda mezcla
Figure imgf000002_0005
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; e) añadir un agente de bromación y agua al compuesto de la fórmula D para formar una tercera mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la tercera mezcla. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido bromhídrico. En algunas realizaciones, X es Br. En algunas realizaciones, el agente de bromación es bromo.
El compuesto de la fórmula A también se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y el compuesto de la fórmula D
NH3+ X
(V D"cn
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; y b) aislar el compuesto de la fórmula A de la mezcla.
El compuesto de la fórmula A también se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000003_0001
b) combinar un agente de bromación con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla. En algunas realizaciones el agente de bromación es bromo.
El compuesto de la fórmula A también se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y el compuesto de la fórmula D
Figure imgf000003_0002
en donde X se selecciona del grupo que consiste en: Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; b) aislar el compuesto de la fórmula J de la primera mezcla
Figure imgf000003_0003
c) crear una segunda mezcla combinando juntos un agente de bromación y el compuesto de la fórmula J; y d) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla.
El compuesto de la fórmula J se puede preparar en un proceso bifásico que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos un sistema bifásico de agua-disolvente orgánico, una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000003_0004
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula C como una disolución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000003_0005
c) añadir una disolución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla; d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que contiene el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000004_0001
en donde X se selecciona del grupo que consiste en: Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; e) añadir un agente de bromación a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula J de la quinta mezcla. Como se muestra anteriormente, el compuesto de la fórmula J se puede convertir en el compuesto de la fórmula A.
Algunos aspectos de la invención incluyen un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones este proceso puede comprender las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000004_0003
b) combinar un agente de bromación con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla. En algunas realizaciones, el agente de bromación es bromo.
En algunas realizaciones, el proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000004_0004
comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000004_0005
b) aislar un compuesto de la fórmula C de la primera mezcla;
Figure imgf000004_0006
c) añadir un ácido mineral al compuesto de la fórmula C para formar una segunda mezcla; d) aislar un compuesto de la fórmula D de la segunda mezcla;
Figure imgf000004_0007
en donde X se selecciona del grupo que consiste en: Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; e) añadir un agente de bromación y agua al compuesto de la fórmula D para formar una tercera mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la tercera mezcla. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido bromhídrico. En alguna realización, X es Br. En algunas realizaciones, el agente de bromación es bromo.
Algunos aspectos de la invención incluyen un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula A
Figure imgf000005_0001
comprende las siguientes etapas: a) crear una mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y un compuesto de la fórmula D
Figure imgf000005_0002
en donde X se selecciona del grupo que consiste en: Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; y b) aislar el compuesto de la fórmula A de la mezcla. En algunas realizaciones X es Br. En algunas realizaciones el agente de bromación es bromo.
Todavía otros aspectos de la invención incluyen un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000005_0003
comprende las etapas de: a) crear una primera mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y el compuesto de la fórmula D
Figure imgf000005_0004
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; b) aislar el compuesto de la fórmula J de la primera mezcla
Figure imgf000005_0005
c) crear una segunda mezcla combinando un agente de bromación y el compuesto de la fórmula J; y d) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla. En algunas realizaciones, X es Br. En algunas realizaciones, el agente de bromación es bromo.
Algunos aspectos de la invención incluyen un proceso bifásico para la preparación del compuesto de la fórmula J, que se puede convertir en un compuesto de la fórmula A,
Figure imgf000005_0006
que comprende las etapas de: a) crear una primera mezcla combinando juntos un sistema bifásico de agua-disolvente orgánico, una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000005_0007
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula C como una disolución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000006_0001
c) añadir una disolución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla; d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que contiene el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000006_0002
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2PO4 ; e) añadir un agente de bromación a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula J de la quinta mezcla. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que incluye dietil éter, metil t-butil éter, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno y xileno. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido bromhídrico. En algunas realizaciones, X es Br. En algunas realizaciones, el agente de bromación es bromo.
Descripción detallada
Los términos "aislar", "aislando" o "aislamiento", como se usan en el presente documento, significar retirar parcialmente o completamente el producto deseado de los otros componentes de una mezcla de proceso químico terminado usando métodos convencionales tales como, pero no se limitan a, filtración, extracción, destilación, cristalización, centrifugación, trituración, separación de fase líquida-líquida u otros métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica. El producto aislado puede tener una pureza que varía desde <50 % hasta > 50 %, y se pueden purificar a un nivel de pureza más alto usando métodos de purificación convencionales. El producto aislado también se puede usar en una etapa de proceso posterior con o sin purificación.
En los procesos descritos en el presente documento, se preparan ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furfural en una serie de etapas químicas que implican ciano-aminación, formación de sales de amonio, bromación/transposición, sustitución de bromo por un grupo alcóxido, hidrólisis de nitrilos y reducción de halógenos. Se pueden realizar algunas de las etapas individuales en secuencias de orden diferentes.
Se han preparado y usado sales de cloruro de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula 1a como productos intermedios en la preparación de 3-hidroxipicolinonitrilos y 3-hidroxi-picolinoamidas de la fórmula 1b como se describe en Acta Chem. Scand. 19 (1965) pg. 1147-1152,
Figure imgf000006_0003
en donde R2 es H o metilo, R3 es H o 2-propilo, y R4 es CN o C(O)NH2.
A. Preparación del compuesto de la fórmula A
En el proceso descrito en el presente documento, se realizan las etapas químicas a, b y c como se representa en el Esquema I para preparar dibromohidroxipicolinonitrilo A.
Figure imgf000006_0004
Se prepara la sal de haluro de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D haciendo reaccionar en primer lugar furfural (fórmula B) con al menos un equivalente de cada uno de una fuente de amoniaco y
Figure imgf000007_0001
una fuente de cianuro (Etapa a) en una reacción conocida en la técnica como la síntesis de Strecker de aminonitrilos que se describe en Organic Synthesis, Coll. Vol. I, página 21 y Coll. Vol. III, páginas 84 y 88 para proporcionar el amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen: sales de amonio tales como, pero no se limitan a, acetato de amonio, bromuro de amonio, cloruro de amonio, formiato de amonio, sulfato de amonio y cianuro de amonio; amoniaco disuelto en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, amoniaco en metanol, amoniaco en etanol y amoniaco en dioxano; amoniaco en agua (es decir, hidróxido de amonio); y amoniaco anhidro líquido o amoniaco gaseoso. Las fuentes de cianuro adecuadas incluyen: sales de cianuro tales como, pero no se limitan a, cianuro de sodio, cianuro de potasio y cianuro de amonio; y cianuro de hidrógeno que se puede añadir en un modo de adición continuo con amoniaco al furfural. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción tal como agua o un alcohol, o mezclas de agua y un alcohol tal como, por ejemplo, agua-metanol o agua-etanol, o mezclas de agua con un disolvente orgánico polar soluble en agua tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, DMSO, dioxano y acetonitrilo, o mezclas de los mismos. Alternativamente, esta reacción (Etapa a) se puede llevar a cabo en un sistema bifásico de disolventes que consiste en agua y al menos un disolvente inmiscible en agua seleccionado de, pero no se limitan a, dietil éter, metil tbutil éter (MTBE), acetato de etilo, cloruro de metileno, 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), tolueno y xileno. Dicha reacción se ha descrito en la solicitud del documento de patente WO 2000049008, página 55. La presente reacción se realiza normalmente con agitación suficiente para mantener una mezcla esencialmente uniforme de los reactantes. Una reacción típica, en general, puede requerir desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 horas en proceder a su finalización. Dicha reacción se puede realizar a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C, o preferentemente a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. Después de finalizar la reacción, el amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C se puede recuperar empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación o se puede convertir directamente en el compuesto de la fórmula D sin aislamiento discreto del producto de la fórmula C. Puede ser preferible convertir directamente el producto de la fórmula C en la sal de la fórmula D en vez de conservarlo durante periodos prolongados.
En la etapa b de la secuencia de reacciones para preparar el compuesto de la fórmula D, se añade al menos un equivalente de un ácido mineral al producto de amino(furan-2-il)acetonitrilo intermedio de la fórmula C disuelto en un disolvente inmiscible en agua tal como, por ejemplo, dietil éter, MTBE, acetato de etilo, 2-MeTHF, tolueno, xileno, o mezclas de los mismos, para proporcionar la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio deseada de la fórmula D. Los ácidos minerales adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ácido bromhídrico (HBr), ácido nítrico (HNO3), ácido sulfúrico (H2SO4) y ácido fosfórico (H3PO4). La presente reacción se puede realizar a temperaturas de desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. Después de finalizar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
En la reacción de bromación/transposición (Esquema I, Etapa c), la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D se hace reaccionar con un agente de bromación para proporcionar el producto bromado/de transposición de la fórmula A. El material de partida de la fórmula D como la sal de bromuro, por ejemplo, se puede tratar con un agente de bromación adecuado tal como bromo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o N-bromosuccinimida. Se pueden usar desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 equivalentes molares del agente de bromación. La reacción se realiza preferentemente usando aproximadamente 3-5 equivalentes molares de bromo y la sal de bromuro del compuesto de la fórmula D (X = Br). Es frecuentemente conveniente usar un exceso del agente de bromación tal como un exceso molar del 5 %, 10 % o 15 %, para asegurar que la reacción procesa a su finalización. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente prótico o medio de reacción tal como agua, o mezclas de agua y un disolvente orgánico soluble en agua tal como, por ejemplo, metanol,
Figure imgf000007_0002
etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que se realiza la reacción es entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C y preferentemente entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. Después de finalizar la adición del agente de bromación, se puede dejar que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 10-48 horas. Opcionalmente, el tiempo de reacción puede ser acortado añadiendo una base tal como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato sódico, a la reacción. Opcionalmente, después de finalizar la adición del agente de bromación, la reacción se puede calentar a 30-60 °C para finalizar la conversión en el producto de la fórmula A. Después de finalizar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
Una realización de la presente divulgación implica la preparación del compuesto de la fórmula A en un proceso de una "sola etapa" a partir de furfural. En dicho proceso, todas las etapas de reacción se pueden realizar en un único recipiente por el cual los reactantes y los reactivos se añaden uno detrás de otro al recipiente y entonces, después de finalizar las etapas químicas a y c, se realiza una operación de aislamiento para aislar el producto de la fórmula A. Usando los reactantes y reactivos químicos descritos en el presente documento, una fuente de cianuro, una fuente de amonio y furfural se combinan juntos en un recipiente de reacción con un disolvente y se agitan suficientemente a una temperatura adecuada y
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durante un tiempo adecuado para producir el producto de amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C. La mezcla de reacción resultante que contiene el producto de la fórmula C se trata entonces con un agente de bromación, tal como bromo, opcionalmente usando una base, y utilizando condiciones de reacción adecuadas (tiempo, temperatura y/o disolvente) como se describe en el presente documento para proporcionar el producto de la fórmula A. El producto de la fórmula A se recupera entonces de la mezcla de reacción y se purifica según se necesite empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
Otra realización de la presente divulgación implica la preparación del compuesto de la fórmula A por un proceso denominado en el presente documento el proceso bifásico. "Proceso bifásico", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso que emplea un sistema bifásico de disolventes. Como tal, se usó un sistema bifásico de disolventes para la síntesis de Strecker del aminoacetonitrilo de la fórmula C empleando las condiciones, reactantes químicos y reactivos descritos en el presente documento. El uso del sistema bifásico de disolventes, que incluye agua y un disolvente orgánico miscible en agua, permite la fácil separación de sales solubles en agua presentes después de la reacción de Strecker (es decir, sales de cianuro y de acetato). El producto de aminoacetonitrilo que queda en el disolvente orgánico se extrae entonces en una disolución acuosa de ácido bromhídrico (HBr) por formación de la sal de HBr soluble en agua correspondiente (compuesto de la fórmula D; X = Br). El tratamiento de la disolución acuosa resultante de la sal de HBr del aminoacetonitrilo con el bromo proporciona el producto de la fórmula A. El producto de la fórmula A se recupera entonces de la mezcla de reacción final y se purifica según se necesite empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación. El proceso bifásico se puede realizar a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C o preferentemente entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C.
Otra realización de la presente divulgación implica la preparación del compuesto de la fórmula A en un proceso que comprende dos etapas químicas (es decir, el proceso de dos etapas) a partir de la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D, en donde X es como se describe en el presente documento. En dicho proceso, el compuesto de la fórmula D se hace reaccionar primero con desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes molares de un agente de bromación para proporcionar el producto de 3-hidroxipicolinonitrilo de la fórmula J. El producto de la fórmula J se recupera entonces empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación y luego se trata con desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 equivalentes molares del agente de bromación proporcionando el producto de la fórmula A.
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El proceso de dos etapas se puede realizar usando bromo y la sal de bromuro del compuesto de la fórmula D (X = Br). Es frecuentemente conveniente usar un exceso del agente de bromación tal como un exceso molar del 5 %, 10 % o 15 %, para asegurar que las reacciones individuales procedan a su finalización. Puede haber pequeñas cantidades de los productos mono-bromados intermedios (es decir, 4-bromo- y/o 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo) presentes en el producto aislado de la fórmula A. Las reacciones para el proceso de 2 etapas se pueden llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción tal como agua, o mezclas de agua un disolvente orgánico soluble en agua, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que se pueden realizar las reacciones es entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 75 °C. Después de finalizar la adición del agente de bromación, se puede permitir que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 0-48 horas. Opcionalmente, la conversión del compuesto de la fórmula J en el compuesto de la fórmula A con un agente de bromación se puede realizar con una base añadida, tal como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato sódico. Después de finalizar las reacciones, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
B. Preparación del compuesto de la fórmula H
Las etapas químicas d, e y f se pueden realizar como se representa en el Esquema II en dos secuencias diferentes para preparar el ácido 4-alcoxi-3-hidroxipicolínico de la fórmula H. En la reacción de sustitución para sustituir el grupo 4-bromo del compuesto de la fórmula A con un grupo alcoxi (Etapa d), el uso de un alcóxido de metal alcalino de la fórmula MOR1 (M es un metal alcalino; R1 es un alquilo C1-C3) produce el 4-alcoxi-6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo de la fórmula F. Se usan al menos 2 equivalentes, y preferentemente 2-5 equivalentes, del alcóxido de metal alcalino en esta reacción. Alcóxidos de metal alcalino típicos útiles en esta reacción incluyen metóxido, etóxido, 1-propóxido o 2-propóxido de sodio
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o potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción tal como metanol (para metóxido), etanol (para
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etóxido), 1-propanol (para 1-propóxido) o 2-propanol (para 2-propóxido), o mezclas de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol con un codisolvente aprótico polar tal como DMSO, DMF, sulfolano o NMP. La reacción también se puede realizar con un alcóxido de metal alcalino en uno o más de los disolventes apróticos polares, en ausencia de un codisolvente de alcohol. La temperatura a la que se realiza la reacción es entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C, preferentemente entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. La reacción de sustitución requiere, en general, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas para proceder a su finalización y se puede realizar a presión en un recipiente cerrado para prevenir la pérdida de disolventes volátiles. Después de finalizar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
En algunas realizaciones, la preparación del compuesto de la fórmula F a partir del compuesto de la fórmula A se puede realizar empleando mezclas de disolventes que incluyen al menos uno de un disolvente prótico y un disolvente aprótico polar por el cual la relación de porcentaje de volumen (% vol) entre el disolvente prótico y el disolvente aprótico polar en la mezcla total de disolventes varía desde aproximadamente 100:0 hasta aproximadamente 0:100. En algunas realizaciones, la relación de porcentaje de volumen (% vol) entre el disolvente prótico y el disolvente aprótico polar en la mezcla total de disolventes es entre 80-100 % vol de disolvente prótico y 0-20 % vol de disolvente aprótico polar, 60-80 % vol de disolvente prótico y 20-40 % vol de disolvente aprótico polar, 40-60 % vol de disolvente prótico y 40-60 % vol de disolvente aprótico polar, 20-40 % vol de disolvente prótico y 60-80 % vol de disolvente aprótico polar, o 0-20 % vol de disolvente prótico y 80-100 % vol de disolvente aprótico polar. Las relaciones en porcentaje en volumen preferible (% vol) entre el disolvente prótico y el disolvente aprótico polar son entre aproximadamente 0,01-10 % vol de disolvente prótico y aproximadamente 90-99,99 % vol de disolvente aprótico polar. En algunas realizaciones, las mezclas de disolventes usadas para preparar el compuesto de la fórmula F (R1 = CH3) a partir del el compuesto de la fórmula A son metanol y DMSO, metanol y DMF, metanol y sulfolano, o metanol y NMP.
En la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolino-nitrilos de las fórmulas F y I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de las fórmulas G y H, respectivamente (Etapas e en el Esquema II), los picolinonitrilos de partida se suspenden normalmente en un medio de reacción de ácido mineral acuoso fuerte y se calienta durante un periodo de tiempo a temperatura elevada con buena mezcla. Los fuertes ácidos minerales útiles en la reacción de hidrólisis incluyen ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. Los medios de reacción de ácido mineral fuerte preferido incluyen mezclas acuosas de ácido sulfúrico tales como aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 % o aproximadamente 80 % ácido sulfúrico en agua en una base en peso. Lo más preferentemente, se puede usar desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 70 % de ácido sulfúrico en agua. La temperatura a la que se puede realizar la reacción de hidrólisis es normalmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y preferentemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis requiere, en general, desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 48 horas, preferentemente desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 36 horas, para llegar a la finalización. Después de finalizar la reacción, el producto deseado
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se recupera por enfriamiento y se vierte lentamente la mezcla de reacción en agua fría y se emplean técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
En algunas realizaciones, la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolinonitrilos de las fórmulas F y I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de las fórmulas G y H, respectivamente (Etapas e en el Esquema II), los picolinonitrilos de partida se suspenden en un medio de reacción acuoso que contiene una base fuerte, tal como un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, y se calienta durante un periodo de tiempo a temperatura elevada con buena mezcla. Las bases fuertes para su uso en la hidrólisis del picolinonitrilos incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico. La concentración de la base fuerte usada en la hidrólisis del picolinonitrilos puede variar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 por ciento en peso (% peso), desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 40 % peso, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % peso, desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40 % peso, o desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25 % en peso. La relación molar equivalente entre base fuerte y el de material de partida de nitrilo para la reacción de hidrólisis puede variar desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 10:1, preferentemente desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 7:1. La temperatura a la que se puede realizar la reacción de hidrólisis con base fuerte es normalmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y preferentemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis con base fuerte requiere, en general, desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 48 horas, preferentemente desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 36 horas, para llegar a la finalización. Después de finalizar la reacción de hidrólisis, el producto deseado se puede aislar acidificando la mezcla de reacción y empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
La retirada del grupo bromo de la posición 6 del compuesto de la fórmula F o el compuesto de la fórmula G, para producir los productos reducidos de las fórmulas I y H, respectivamente (Etapas f en el Esquema II), se puede lograr por: (1) reducción catalítica usando una fuente de hidrógeno y un catalizador de metal de transición, o (2) reducción con un metal tal como cinc y una base tal como hidróxido potásico o hidróxido sódico.
En la reducción catalítica con hidrógeno, fuentes de hidrógeno adecuadas incluyen gas hidrógeno o reactivos de transferencia de hidrógeno tales como formiato de amonio, potasio o sodio. Los catalizadores adecuados de metal de transición incluyen, pero no se limitan a, paladio sobre carbono (Pd/C) y níquel Raney (Ra/Ni). Estos catalizadores se pueden usar en niveles desde aproximadamente 0,01 % hasta aproximadamente 10 % en una base en peso del metal con respecto al sustrato de bromopiridina. Los disolventes a modo de ejemplo para su uso en esta reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y ácido acético. Normalmente se usa una soluble base tal como, por ejemplo, trietilamina en la reducción catalítica con hidrógeno.
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Se usan normalmente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 equivalentes molares de la base soluble. Cuando se usa gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, la reacción de reducción se puede realizar bajo una presión atmosférica de gas hidrógeno, o a presiones elevadas de gas hidrógeno tales como 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 libras por pulgada cuadrada (psi) (69, 138, 207, 276, 345, 414, 483, 552, 621, 689 kPa) o más por encima de la presión atmosférica, o presiones de gas hidrógeno graduales entre estos valores. Es preferible usar la química de reducción catalítica para la reducción del ácido 6-bromopicolínico de la fórmula G para producir el ácido picolínico de la fórmula H.
Después de finalizar la reacción de reducción catalítica, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
En la reducción de los compuestos de las fórmulas F y G usando un metal tal como cinc, el sustrato de bromopiridina (F, G) se disuelve en un medio de disolvente básico acuoso y luego se trata con metal cinc. Se pueden usar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 equivalentes molares de metal cinc (es decir, Zn en polvo, polvo de Zn o un sólido de Zn de alta área superficial), preferentemente 1-3 equivalentes molares. La reducción se realiza normalmente en un medio de disolvente acuoso de agua que contiene un hidróxido metálico tal como hidróxido potásico o sódico, donde la concentración del hidróxido metálico en agua puede variar desde aproximadamente 10 % en peso hasta aproximadamente 30 % en peso. La reacción se puede realizar a una temperatura desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 60 °C, preferentemente desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 55 °C, durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 36 horas. Se prefiere usar la química de reducción de metales (es decir, Zn/hidróxido metálico) para la reducción del 6-bromopicolinonitrilo de la fórmula F para producir el picolinonitrilo de la fórmula I. Después de finalizar la reacción de reducción de metales, el producto deseado se recupera usando un procesamiento con ácido mineral u orgánico y luego se emplea técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
En una realización, la retirada reductora del grupo bromo y la hidrólisis del grupo nitrilo del compuesto de la fórmula F para producir el compuesto de la fórmula H se pueden realizar en un proceso de una etapa usando cinc metálico (es decir, Zn en polvo, polvo de Zn o un Zn sólido de alta área superficial) e hidróxido potásico a temperatura elevada. La temperatura a la que se puede realizar el proceso de una sola etapa es normalmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 125 °C y preferentemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Después de completarse la reacción, el producto deseado se puede aislar acidificando la mezcla de reacción y empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
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Los productos obtenidos por cualquiera de estos procesos se pueden recuperar mediante medios convencionales, tales como evaporación, filtración o extracción, y se pueden purificar mediante procedimientos convencionales, tales como por recristalización o cromatografía.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1a. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
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.
A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro de potasio (29,3 g, 450 mmoles) y acetato de amonio (116 g, 1500 mmoles) en metanol (200 mL) se añadió furano-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmoles) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 40-50 horas. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (300 mL) y 5 % de NaHCÜ3 (300 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2G 2 adicional (4 x 150 mL). Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron a vacío con EtOAc. Se disolvió la resultante residual disolución en EtOAc adicional (600 mL) y se enfrió hasta 5 °C. Se cargó lentamente una disolución de 33 % de HBr (66,1 g, 270 mmoles) en ácido acético hasta la disolución de EtOAc para precipitar un sólido. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. El sólido recogido se secó en aire a temperatura ambiente dando bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (47 g) en 77 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,39 (s, 3H), 7,94 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-de) 5145,60, 142,13, 114,28, 112,43, 111,53, 37,54; sal de HBr HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H6N2O]+, 122,048 hallado, 123,055 [M+H]+; p.f. descompuesto >120 °C.
Ejemplo 1b. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
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A una suspensión magnéticamente agitada de cloruro de amonio (25,03 g, 468 mmoles) en MTBE (250 mL) se añadió furano-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmoles) y una disolución de cianuro de sodio (17,20 g, 351 mmoles) en agua (80 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de completarse la reacción, se retiró la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de NaHCO3 (2x100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante se enfrió hasta 5 °C y se cargó lentamente una disolución de 33 % de HBr (57,4 g, 234 mmoles) en ácido acético en la disolución para precipitar un sólido. Se filtró el sólido y se lavó con MTBE. El sólido recogido se secó en aire a temperatura ambiente dando bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (29 g) en 54 % de rendimiento. Esta muestra presentó propiedades espectrales similares a la muestra preparada en el Ejemplo 1 a.
Ejemplo 1c.4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo
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A una disolución mecánicamente agitada de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (143 g, 704 mmoles) en agua (1408 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (225 g, 1409 mmoles) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <15 °C. Después de 10-15 minutos adicionales (después de completarse la adición de bromo), se añadieron acetato sódico (144 g, 1761 mmoles) y metanol (281 mL) a la mezcla de reacción, seguido por la adición gota a gota de una segunda porción de Br2 (109 mL, 338 g, 2113 mmoles) mientras se mantenía la temperatura en <20 °C. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C, y se cargó lentamente con una disolución acuosa de 20 % de NaHSO3 (704 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas y luego se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche dando 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (137 g) como un sólido amarillo claro en 70 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28 (s, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5155,55, 135,72, 129,81, 125,96, 121,61, 114,58; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C e ^ B ^ O ]* , 275,8534; encontrado, 275,851; PF 183-185 °C.
Ejemplo 1d. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso de 1 etapa)
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A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro de potasio (7,16 g, 110 mmoles) y acetato de amonio (10,02 g, 130 mmoles) en metanol (50 mL) se añadió furano-2-carbaldehído (9,61 g, 100 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se enfrió hasta 5 °C. Se cargó lentamente bromo (80 g, 500 mmoles) a la reacción mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se calentó la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C, y se cargó lentamente una disolución acuosa de 10 % de NaHSO3 (100 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas y luego se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche dando 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8 g) como un sólido marrón en 28 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31,115,99.
Ejemplo 1e. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso de dos etapas)
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A una disolución mecánicamente agitada de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (10,15 g, 50 mmoles) en agua (100 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (15,98 g, 100 mmoles) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <15 °C. Después de 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se cargó lentamente con una disolución acuosa de 20 % de NaHSO3 (50 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas y luego se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche dando 3-hidroxipicolinonitrilo (2,4 g) como un sólido marrón en 40 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31, 115,99; PF 203 °C.
A una disolución mecánicamente agitada de 3-hidroxipicolinonitrilo (12,01 g, 100 mmoles) y acetato sódico (16,4 g, 200 mmoles) en agua (150 mL) y metanol (50 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (47,9 g, 300 mmoles) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C, y se cargó lentamente con una disolución acuosa de 20 % de NaHSÜ3 (100 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas y luego se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche dando 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (27 g) como un sólido amarillo claro en 97 % de rendimiento. La muestra presentó propiedades espectrales similares a otras muestras de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo preparadas en el presente documento.
Ejemplo 1f. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
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A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro de potasio (103 g, 1575 mmoles) y acetato de amonio (347 g, 4500 mmoles) en acetato de etilo (1500 mL) y agua (375 mL) se añadió furano-2-carbaldehído (144 g, 1500 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción como se indica por análisis de RMN 1H, la mezcla de reacción se diluyó con 20 % de Na2CÜ3 (750 mL). Después de la separación de fases, se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl acuoso (375 mL). Se extrajo la fase orgánica que contenía 2-amino-2-(furan-2-il)acetonitrilo con 1953 mL de 3,7 % disolución acuosa de ácido bromhídrico (HBr). Se extrajo la fase orgánica con agua adicional (2 x 200 mL). Se enfriaron las fases acuosas combinadas hasta 5 °C y se cargó lentamente bromo (959 g, 6000 mmoles) usando una bomba peristáltica y tubería de teflón hacia la disolución de HBr mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Entonces se calentó la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a 25 °C. Después de completarse la reacción, como se indica por análisis de RMN 1H, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C, y luego se cargó lentamente una disolución acuosa de 40 % de NaHSÜ3 (400 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas y luego se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua (2 x 200 mL), y se secó a temperatura ambiente en el aire dando 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (251 g) como un sólido de color tostado en 60 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 (s, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5155,57, 135,72, 129,77, 125,97, 121,60, 114,59. HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H2Br2N2Ü]+, 275,8534; encontrado, 275,8510. Se encontró que el sólido de color tostado contenía aproximadamente 94,5 % de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo y menos de aproximadamente 6 % de un producto intermedio mono-bromado que se asignó provisionalmente como o 4-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo o 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo como se ha determinado por análisis de EM.
Ejemplo 1g. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
Figure imgf000013_0002
Se cargó un reactor de vidrio encamisado de 30 L con acetato de amonio (3371 g, 43,73 moles), acetato de etilo (13.144 g), cianuro de potasio (1.000 g, 15,38 moles) y luego agua (1819 g). Se encendió la agitación hasta 150 rpm, y luego se alimentó furfural (1.398 g, 14,56 moles) al reactor por una bomba a temperatura ambiente. La reacción se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente, momento en el que la reacción se completó >97 % como se ha determinado por análisis de RMN 1H. Se añadió una disolución de 16 % de carbonato sódico en agua (7300 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 1 h. Después de sedimentar, se retiró la fase acuosa, y entonces se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (5677 g, 23 %). Después de retirar la salmuera, se transfirió la disolución orgánica por bomba a un reactor de vidrio encamisado de 50 L que contenía agua DI (8896 g). Se diluyó 48 % de HBr acuoso (2466 g, 14,6 moles) con agua DI (5668 gramos) y la disolución de HBr resultante se bombeó entonces en el reactor de 50 L con la agitación a 150 rpm a temperatura ambiente. Después de dejar que la mezcla se agitara durante 1 hora, se dejó que las fases se separaran durante 45 minutos. Se drenó la fase acuosa en dos garrafones de 5 galones (18,9 L). Entonces se lavó 2 veces la fase orgánica con aproximadamente 2.000 gramos de agua DI. Se dispusieron los lavados de agua DI en los garrafones. Se desechó la fase orgánica y entonces se lavó el reactor de 50 L con 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua DI. La fase acuosa (24,536 gramos) en los dos garrafones se transfirió de nuevo al reactor de 50 L, y entonces se lavó en el reactor la sal de HBr residual en los garrafones con un total de 1945 gramos de agua DI. Entonces se enfrió la fase acuosa en el reactor a aproximadamente 0 °C y se dejó que se mezclara durante la noche. Entonces se añadió bromo (9311 gramos, 56,1 moles) a la reacción durante 45 minutos (temperatura inicial de aproximadamente 0 °C), que produjo un aumento de temperatura hasta 25 °C. Durante la adición de bromo, precipitó un material de la disolución y luego se redisolvió. Aproximadamente 1 h después de completarse la alimentación de bromo, empezaron a volver a formarse sólidos en la disolución. La reacción se calentó entonces a 35 °C durante aproximadamente 24 h. La reacción se enfrió entonces hasta <10 °C, y luego se añadió 40 % de bisulfito de sodio acuoso (3757 g) para extinguir el exceso de bromo. Se recogieron por filtración los sólidos y se lavaron con agua DI (5L) hasta que el líquido de lavado fue incoloro. Se dejó secar la torta húmeda resultante en bandejas de vidrio hasta que no se observó pérdida de peso adicional, que resultó en 2590 gramos de un polvo de color tostado fluido. El ensayo de RMN 1H indicó que el sólido era 97,8 % en peso de 4,6-dibromo-3-hidroxi-picolinonitrilo. El rendimiento basado en el ensayo fue 62,6 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 0,03H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 0,03H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5155,47, 135,68, 129,86, 125,88, 125,88, 121,63, 114,50. HRMS (m/z) Modo ion positivo [M+1] calculado para [C6H3Br2N2O]+ 276,8607; hallado 276,8609.
Ejemplo 1h. 3-Hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
Figure imgf000014_0001
A un reactor encamisado de paredes rectas de 6 L inertizado se añadieron 346 gramos de acetato de amonio (4500 mmoles), 1500 mL de acetato de etilo (EtOAc), 300 mL de agua DI y 102,5 gramos de cianuro de potasio (KCN, 1574 mmoles). Entonces se aclararon el frasco de KCN y el embudo de adición con aproximadamente 75 mL de agua para lavar cualquier KCN residual en el reactor. Se cerró el recipiente de reacción, se enfrió hasta 15 °C y la agitación se estableció entonces a 260 rpm. Entonces se añadió furfural (144 g, 1500 mmoles) al reactor por una jeringa durante 5 minutos. La temperatura en el reactor aumentó desde aproximadamente 15 °C hasta 22 °C. Se dejó la reacción con agitación durante la noche (22 °C). Se apagó la agitación para permitir que se separaran las fases. Entonces se muestreó la fase orgánica para análisis de RMN 1H. Se mostró que la reacción se convirtió >99 % en el producto deseado. Con agitación (250 rpm), se añadió 750 mL de 20 % de carbonato sódico acuoso al reactor y se dejó que se agitara durante 10 minutos. Se retiró la fase acuosa que contenía el carbonato sódico y luego se lavó la fase orgánica restante con 400 mL de salmuera saturada. Se añadieron 170 mL de HBr acuoso al 48 % de HBr (1 equiv., 1345 mmoles) diluido en aproximadamente 1300 mL de agua DI al reactor que contenía la fase orgánica. Se mezcló el reactor que contiene la HBr acuoso-fase orgánica (250 rpm) durante 15 minutos. Después de sedimentar, se drenó la fase acuosa en un recipiente receptor de 5 L. Entonces se lavó la fase orgánica con 250 mL adicionales de agua DI que también se drenó en el recipiente de 5 L. Entonces se vació el reactor y se aclaró con 300 mL de EtOAc. Entonces se transfirió de nuevo a vacío la fase acuosa en el recipiente de 5 L al reactor de paredes rectas de 5 L. Se lavó el recipiente receptor de 5 L con 200 mL de agua que también se añadió al reactor. Entonces se agitó el contenido del reactor, se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió bromo (240 g, 1500 mmoles) por una línea de teflón mediante una bomba peristáltica durante 30 minutos, que condujo a un aumento de temperatura de hasta 19 °C y la formación de un precipitado. Se dejó la reacción con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se añadió lentamente 40 % de bisulfito de sodio acuoso (250 mL) a la reacción para mantener una temperatura < 40 °C. Después de inactivar el bromo, los sólidos se recogieron sobre una frita y se lavaron con agua y se secaron dando 3-hidroxipicolinonitrilo en 47 % de rendimiento (85 g) como un sólido cristalino rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,67 (s, 1 H), 8,21 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1 H) 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5157,66, 141,92, 128,72, 124,35, 120,34, 115,97. HREM (m/z) Modo de ion positivo [M+1] calculado para [C6H5N2O]+ 121,0397; hallado 121,0400
Los Ejemplos 2a a 2n no ilustran los procesos según las reivindicaciones adjuntas, sino las formas de reacción adicional de los compuestos obtenidos en dichos procesos.
Ejemplo 2a. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000014_0002
A una disolución magnéticamente agitada de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (152 g, 547 mmoles) en DMSO (820 mL) se añadió una disolución al 30 % de NaOMe en MeOH (492 g, 2,73 moles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 50-55 °C y se agitó durante la noche. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 15-20 °C, se extinguió por la adición lenta de HCl 1,5 N (1500 mL) para ajustar el pH a aproximadamente 2-3, y luego se extrajo con CH2G 2 (2 x 1000 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 0,1 N (1000 mL) y se concentraron hasta aproximadamente 500 mL de volumen, se cargaron con 100 mL de acetonitrilo (ACN) y finalmente se concentraron a sequedad. Se lavó el producto en bruto obtenido con HCl 0,1 N (1000 mL) y se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche dando 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (83 g) en 66 % de rendimiento como un sólido marrón: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91,114,57, 57,20; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C7H5BrN2O2]+, 227,9533; encontrado, 227,9534; P.F. 168 °C. Se extrajo el filtrado acuoso con CH2Cl2 (dos veces). Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron con ACN como se describe en el presente documento. El sólido en bruto se disolvió en ACN (50 mL) y se añadió lentamente en HCl 0,1 N (400 mL) a temperatura ambiente. El sólido precipitado se agitó durante 1 h y se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua y se secó dando 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo adicional (13 g) en 10 % de rendimiento.
Ejemplo 2b. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000015_0001
Se disolvió 4,6-dibromo-hidroxipicolinonitrilo (500 gramos, 1806 mmoles) en una mezcla de 500 mL de DMSO anhidro y 20 mL de MeOH anhidro a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Entonces se cargó metóxido de sodio (250 gramos, 4606 mmoles) y 500 mL de DMSO anhidro a un matraz de reacción de 4 bocas de 5 L que se había purgado con nitrógeno. Se equipó el matraz de reacción con un condensador (con línea de N2), termopozo, agitador mecánico y un tapón (con una línea de alimentación de 1/8" (0,32 cm)). Entonces se alimentó la disolución del 4,6-dibromohidroxipicolinonitrilo en DMSO-MeOH al matraz de reacción a una tasa de 15-20 g por minuto por una bomba peristáltica a través del tubo de teflón de 1/8" (0,32 cm). Cuando la temperatura de reacción llegó a 55 °C, se puso un baño de agua fría alrededor del matraz. La reacción se mantuvo entre 50 y 55 °C durante la alimentación. Entonces se mantuvo la reacción a alrededor 54 °C durante 1,5 h después de que se completara la adición. Después de determinar que la reacción estaba completa por análisis de RMN 1H, se enfrió la mezcla de reacción hasta < 30 °C con un baño de hielo. A 30 °C, se añadieron 2 L de agua a la mezcla de reacción que causó que la disolución se calentara a >40 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 30 °C, y luego se añadió ácido sulfúrico 10 N por un embudo de adición hasta que el pH fuera alrededor de 2,5, que produjo la precipitación de un sólido blanco. A pH 2,5, se dejó la reacción con agitación durante 30-60 minutos, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se enfrió hasta 15 °C. Se filtró el sólido y luego se lavó con agua hasta que el filtrado fue incoloro. El sólido se secó en una estufa de vacío a 50 °C hasta que el peso permaneció constante. El sólido fue un polvo de color ligeramente tostado (344 g, 83 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91,114,57, 57,20.
Ejemplo 2c. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000015_0002
Se cargaron 25,1 kg de sulfóxido de dimetilo (DMSO) en un reactor de acero revestido de vidrio (GLS) y se calentó bajo el punto de consigna de control de la temperatura de la camisa de 100 °C con una purga de nitrógeno a 4 litro/min a presión atmosférica durante 18 horas. Se redujo la temperatura de la camisa hasta 35 °C y se dejó enfriar el DMSO. Se cargó el 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8,0 kg, 28,8 moles) en el reactor con la ventilación abierta y una purga de nitrógeno de 1 litro/min. Se estableció el reactor para controlar la presión a 25 mmHg (presión real controlada a una presión nominal de 35 - 60 mmHg), se agitó a 90 rpm y se puso bajo el control de temperatura maestro, que utilizó la mezcla de reacción real, de 30 °C. El intercambiador de calor sobrecalentado, usado para condensar el metanol, funcionó a -5 a -10 °C. Se bombeó un 25 % en peso de mezcla de metóxido de sodio en metanol (16,51 Kg, 76,4 moles) en el reactor durante aproximadamente 30 - 45 minutos. El metanol se arrastró continuamente de la mezcla de reacción y condensó. Después de añadirse el metóxido, la temperatura de reacción aumentó hasta 53 °C durante 1,5 horas. Aproximadamente 5,5 horas después de llegar a 52 - 53 °C, se muestreó la reacción y se determinó que estaba completa por RMN 1H. Se enfrió la mezcla de reacción a una temperatura de control de la camisa de 35 °C y se lavó el metanol a través de líneas de muestra de proceso y la bomba de adición de alimentación de metóxido de sodio. Se añadieron 25 kg de agua desionizada (DI) a la mezcla de reacción y todo el contenido se transfirió a un reactor de acero inoxidable (SS). Se cargaron 25 kg adicionales de agua DI en el reactor de GLS y el contenido se transfirió al reactor SS. Se añadió 26,6 kg de una mezcla acuosa de 20 % de ácido sulfúrico al producto de reacción acuoso básico (pH 13), 6-bromo-2-ciano-4-metoxipiridin-3-olato de sodio, dando como resultado un pH < 2. Se aisló el 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo neutralizado usando una centrifugadora. Se lavó la torta húmeda usando 5 galones (18,9 L) de agua DI que se cargaron en el reactor SS para lavar los sólidos residuales hacia la centrifugadora. Se centrifugaron a sequedad los sólidos bajo nitrógeno en la centrifugadora y la torta húmeda se secó adicionalmente bajo una purga de nitrógeno seco hasta que no se observó pérdida de peso adicional. Se obtuvieron 5,011 kg de 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo secado como un sólido blanquecino (76 % de rendimiento). El ensayo de RMN 1H del material indicó que el producto era >99,5 % puro.
Ejemplo 2d. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0001
A una suspensión de metóxido de sodio (15,2 g, 282 mmoles) en 35 mL de sulfóxido de dimetilo anhidro (DMSO) se añadió una disolución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (30 g, 108 mmoles) en DMSO anhidro (30 mL). La disolución se añadió durante 30 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 55 °C durante la adición. Se calentó la disolución de reacción durante 1,5 horas adicionales después de completarse la alimentación. Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta <30 °C, y luego se añadieron 120 mL de agua DI. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 25 °C. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 2 con 40 % de ácido sulfúrico, que produjo la precipitación de un sólido. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con 75 mL de ácido sulfúrico a pH 1,5 seguido por 25 mL de agua DI. Entonces se dejó secar el sólido dando 20,7 g (83,7 % de rendimiento) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H), 3,98 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5156,52, 149,35, 130,99, 118,55, 114,89, 114,52, 57,18.
Ejemplo 2e. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0002
A una disolución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (1,11 g, 4,0 mmoles) en metanol (7,5 mL) en un tubo de microondas de 40 mL se añadió una disolución al 25 % en peso de NaOMe en MeOH (2,59 g, 12 mmoles). La disolución se calentó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 15­ 20 °C, se extinguió por adición lenta de HCl 2 M para ajustar el pH a aproximadamente 4-5. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación rotatoria. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/CH2Cl2 dando 0,53 g (58 % de rendimiento) de sólido (p.f. = 177-180 °C). 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 57,33 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, Metanol-a4) 5 157,96, 150,91 , 132,58, 119,91 , 115,50, 115,09, 57,66.
Ejemplo 2f. 6-Bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0003
A una disolución magnéticamente agitada de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (5,40 g, 19,4 mmoles) en DMSO (30 mL) se añadió una disolución al 21 % de NaOEt de EtOH (31,5 g, 97 moles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 55 °C durante 18 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 15-20 °C y se vertió en una mezcla de 25 mL de HCl concentrado y 80 g de hielo. Se formó un precipitado de color tostado. Se extrajo la mezcla en EtOAc (4 x 75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (5 x 100 mL) y luego salmuera. Los extractos se secaron (MgSO4) y se evaporaron en un evaporador rotatorio dando un sólido de color tostado. El sólido se trituró con 1:1 de hexano-éter (3 x 20 mL) y luego se secó al aire dando un sólido de color tostado claro (4,39 g, 93 % de rendimiento, p.f. = 175-177 °C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5 155,81, 149,32, 131,15, 118,63, 114,94, 114,87, 65,74, 13,94. HRMS-ESI (m/z) calculado para [CsH7BrN2O2]+, 241,9691; encontrado, 241,9690.
Ejemplo 2g. Ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000016_0004
A una muestra sólida magnéticamente agitada de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (88 g, 384 mmoles) se añadió 66 % de H2SO4 (384 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó y se agitó durante la noche a 90-95 °C. Después de que la HPLC indicara que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta 30-40 °C y se transfirió lentamente a un matraz cargado con agua (3072 g) para precipitar el producto. Se agitó la suspensión resultante durante 0,5 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en aire durante la noche dando ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico (95 g) como un sólido blanquecino en 100 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5170,12, 156,58, 149,09, 130,19, 129,86, 114,46, 56,79; HRMS-eSi (m/z) [M+H]+ calculado para C7H6BrNO4, 246,948; encontrado, 246,948; P.F. 167-170 °C.
Ejemplo 2h. Ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico
Figure imgf000017_0001
Se añadió 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo (906 mg, 3,73 mmoles) a 66 % de H2SO4 (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó magnéticamente y se calentó a 90 °C durante 17 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió en 12 g de hielo. Se añadió una disolución de 50 % de NaOH hasta que precipitó un sólido de color tostado. Se extrajo el sólido en EtOAc (3 x 25 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporó en un evaporador rotatorio dando 923 mg de sólido cristalino blanco (94 % de rendimiento, p.f. = 152 - 155 °C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,5 (a, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para CsH8BrNO4, 260,9637; encontrado, 260,964.
Ejemplo 2i. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000017_0002
Lote 1: A un ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) y EtOH (576 mL) en un frasco agitador de Parr (2 L) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmoles). Entonces bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 5 % de Pd/C (20 g, 9,6 mmoles; 5 % en moles) al frasco. Se dispuso la suspensión de reacción en un agitador de Parr y el frasco se dispuso bajo gas hidrógeno (40-45 psi (276-310 kPa)) y se agitó. Después de finalizar la reacción como se indica por análisis de HPLC, se retiró a vacío el gas hidrógeno y se sustituyó con gas nitrógeno. Se filtró la suspensión de reacción a través de una almohadilla de Celite y se lavó la almohadilla de Celite con etanol nuevo.
Lote 2 : A ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) y EtOH (576 mL) en un frasco agitador de Parr (2 L) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmoles). Entonces bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 5 % de Pd/C (10 g, 4,8 mmoles; 2,5 % en moles). La 2a reacción finalizó como se describe para el 1° lote. Se combinaron los filtrados etanólicos para los 2 lotes y se concentraron dando un sólido. El sólido se diluyó con HCl 0,2 N (400 mL) para ajustar el pH a aproximadamente 1-2 y la suspensión resultante se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente. Entonces se recogió por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó al aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C dando ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (55 g) como un sólido blanquecino en 85 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7H7NO4 , 169,0379; encontrado, 169,0375; P.F. 219 °C.
Ejemplo 2j. Ácido 3-hidroxi-4-etoxipicolínico
Figure imgf000017_0003
A ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico (739 mg) y EtOH (20 mL) en un frasco agitador de Parr (0,5 L) se añadió trietilamina (599 mg, 5,92 mmoles). Se añadió 5 % de Pd/C (300 mg, 0,141 mmoles; 5 % en moles) al frasco. Se agitó la mezcla de reacción bajo gas hidrógeno (45 psi (310 kPa)) durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla de Celite se lavó con etanol. El filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio dando un sólido blanco (1,047 g) que luego se suspendió en 15 mL de HCl 0,1 M y se filtró. Se lavó el sólido con 5 mL de HCl 0,1 M y luego 5 mL de agua. El sólido se secó al aire dando 402 mg (78 % de rendimiento, p.f. = 216-219 °C) de polvo blanquecino. La RMN 1H mostró la presencia de 7 % de Et3NHCl, además de las resonancias de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 514,4 (a, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C{1 H} RMN (DMSO-afe. 126 MHz) 5 164,33, 161,13, 152,37, 132,44, 126,92, 109,53, 66,02, 14,05. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para CsH9BrO4, 183,0532; encontrado, 183,0536.
Ejemplo 2k. 3-Hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo
Figure imgf000018_0001
Se agitó una suspensión de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (7,5 g, 32,7 mmoles), polvo de Zn (4,28 g, 65,5 mmoles) y 20 % de KOH acuoso (100 mL) durante la noche a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Se enfrió el filtrado acuoso hasta 5 °C y se ajustó hasta un pH de aproximadamente 3-4 con HCl 3 N (~125 mL). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó al aire y luego en una estufa de vacío a 50 °C dando 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (4 g) como un sólido marrón en 81 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 154,69, 148,59, 143,51, 119,84, 116,07, 110,54, 56,36; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7 H6N2O2 , 150,043; encontrado, 150,0429; P.F. 224 °C.
Ejemplo 2l. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000018_0002
Se cargó un matraz redondo de 3 bocas de 1 L con 125 gramos de KOH (1952 mmoles, 88 % de ensayo para KOH) y luego 400 gramos de agua. Se equipó el matraz de reacción con un agitador mecánico, termopozo y un condensador (con entrada de N2). La disolución se mezcló hasta que se disolvió el KOH. Entonces se añadió 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (50 g, 334 mmoles) a la disolución, que no dio como resultado una exotermia. La reacción se calentó hasta 90 °C. Después de considerar la reacción completa por análisis de RMN (12 h), la disolución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Se añadió HCl 12 N hasta que el pH fue 2-3, que provocó que el producto precipitara en la disolución. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 10 mL de MeOH y luego 10 mL de MTBE. El producto se dejó secar durante la noche y luego se dispuso en la estufa de vacío durante 4 horas a 60 °C. Se obtuvieron 49,2 gramos de ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico como un sólido blanquecino (87,2 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7 H7NO4 , 169,0379; encontrado, 169,0375.
Ejemplo 2m. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000018_0003
Se cargó un matraz redondo de 3 bocas de 1 L con un agitador mecánico con 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (45,8 g, 200 mmoles) y polvo de cinc (14,38 g, 220 mmoles) en agua (200 mL). Se cargó lentamente a ta 45 % de KOH (125 g, 1000 mmoles). La reacción se calentó hasta 90 °C. Después de considerar la reacción finalizada por análisis de HPLC (20 h), se dejó enfriar la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. El filtrado se enfrió con un baño de hielo y entonces se añadió HCl 12 N (aproximadamente 90 mL) hasta que el pH fue 0,9. Se recogieron por filtración los sólidos y se lavaron con HCl 0,1 N y agua. El producto se dejó secar durante la noche y luego se dispuso en la estufa de vacío durante la noche a 50 °C. Se obtuvo ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico como un sólido blanquecino (26,9 g, 80 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-afe) 5164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7H7NO4 , 169,0379; encontrado, 169,0375.
Ejemplo 2n. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000018_0004
A un sólido magnéticamente agitado de ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (3,9 g, 26 mmoles) se añadió 40 % de H2SO4 acuoso (125 mL) a temperatura ambiente. Entonces se calentó la mezcla y se agitó durante la noche a 90 °C.
Después de que el análisis de HPLC indicara que la reacción había finalizado, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C y se cargó lentamente 25 % de NaOH acuoso (~250 mL) a la mezcla de reacción para ajustar el pH a aproximadamente 1-2. Se agitó la suspensión resultante durante 10-15 minutos a temperatura ambiente y el producto sólido se recogió por filtración. Se lavó la torta de filtración con agua y se secó al aire durante varias horas y luego en una estufa de vacío a 50 °C dando ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (3,1 g) como un sólido marrón en 70 % de rendimiento: p.f. 227 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000020_0001
que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000020_0002
b) combinar un agente de bromación con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y
c) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el agente de bromación es bromo.
3. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000020_0003
que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos en un disolvente una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000020_0004
b) aislar un compuesto de la fórmula C de la primera mezcla;
Figure imgf000020_0005
C
c) añadir un ácido mineral al compuesto de la fórmula C para formar una segunda mezcla;
d) aislar un compuesto de la fórmula D de la segunda mezcla;
Figure imgf000020_0006
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ;
e) añadir un agente de bromación y agua al compuesto de la fórmula D para formar una tercera mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la tercera mezcla.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el ácido mineral es ácido bromhídrico.
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde X es Br.
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde el agente de bromación es bromo.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula A
Figure imgf000021_0001
que comprende las siguientes etapas:
a) crear una mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y un compuesto de la fórmula D
Figure imgf000021_0002
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ; y
b) aislar el compuesto de la fórmula A de la mezcla.
8. El proceso de la reivindicación 7, en donde X es Br.
9. El proceso de la reivindicación 7, en donde el agente de bromación es bromo.
10. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000021_0003
que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos un agente de bromación, agua y el compuesto de la fórmula D
Figure imgf000021_0004
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ;
b) aislar el compuesto de la fórmula J de la primera mezcla
Figure imgf000021_0005
c) crear una segunda mezcla combinando un agente de bromación y el compuesto de la fórmula J; y d) aislar el compuesto de la fórmula A de la segunda mezcla.
11. Un proceso bifásico para la preparación del compuesto de la fórmula J
Figure imgf000022_0001
que se puede convertir en un compuesto de la fórmula A
Figure imgf000022_0002
A
con un agente de bromación, en donde el proceso bifásico comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos un sistema bifásico de agua-disolvente orgánico, una fuente de amoniaco, una fuente de cianuro y un furano-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000022_0003
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula C como una disolución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000022_0004
C
c) añadir una disolución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla; d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que contiene el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000022_0005
en donde X es Br, HSO4 , NO3 o H2 PO4 ;
e) añadir un agente de bromación a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y
f) aislar el compuesto de la fórmula J de la quinta mezcla.
12. El proceso de la reivindicación 11, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que incluye dietil éter, metil t-butil éter, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno y xileno.
13. El proceso de la reivindicación 11, en donde el ácido mineral es ácido bromhídrico.
14. El proceso de la reivindicación 10 u 11, en donde X es Br.
15. El proceso de la reivindicación 10 u 11, en donde el agente de bromación es bromo.
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