TW201625541A - 用於製備４－烷氧基－３－羥基吡啶甲酸之方法（一） - Google Patents

用於製備４－烷氧基－３－羥基吡啶甲酸之方法（一） Download PDF

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Abstract

4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈可自糠醛於選自氰基銨化、胺鹽形成，及溴化-重排之一系列化學步驟製備。4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸可自4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈於選自溴取代、腈水解，及鹵素還原之一系列化學步驟方便地製備。

Description

用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法(一) 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張2014年7月8日申請之美國臨時專利申請案序號第62/021,876號案、2014年7月8日申請之第62/021,877號案，及2014年7月8日申請之第62/021,881號案之利益，此等案之每一者係於此處完整地明確併入以供參考，如同每一案係個別於此處併入以供參考般。
領域
本揭露內容係有關於一種用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。更特別地，本揭露係有關於一種用於自糠醛製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。
背景
美國專利第6,521,622 B1號案及美國申請序號第61/747,723及14/142,183號案，此等案之揭露係藉此被完整併入以供參考，係描述特別為具如下通式之某些雜環狀芳香族醯胺化合物 及其等作為殺真菌劑之用途。
此等揭露案亦描述製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸，作為製備此等雜環狀芳香族醯胺化合物之關健中間物。有用地係具有一種自不昂貴的原料之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之一有效率且可適性之方法路徑。
概要
本揭露內容係有關於自具化學式A之化合物製備具有化學式H之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
其中，R1係一C1-C3烷基。
具化學式A之化合物可以包含下列步驟之一種二相方法製備：
a)藉由將一個2相之水-有機溶劑系統、一氨來源、一氰化物來源及具有化學式B之一呋喃-2-醛合併在一起產生一 第一混合物
b)自該第一混合物分離出一第二混合物，該第一混合物含有呈一於有機溶劑內之溶液的具化學式C之化合物；
c)令一礦物酸之一水性溶液添加至第二混合物，以形成一第三混合物；
d)自該第三混合物分離出一第四混合物，該第三混合物係含有化學式D之化合物的一水性混合物；
其中，X係Br、HSO4、NO3或H2PO4；
e)令一溴化劑添加至該第四混合物，以形成一第五混合物；及
f)自該第五混合物單離出具化學式A之化合物。
具化學式H之化合物可於包含下列步驟之一方法製備：
a)產生一第一混合物，其含有具化學式E之鹼金屬烷氧化物 MOR1 E
其中，M係Na或K，且R1係一C1-C3烷基；及具化學式A之化合物；
b)加熱此混合物；及
c)自該第一混合物單離出具化學式F之一化合物
其中，R1係一C1-C3烷基；
c)產生一第二混合物，其含有具化學式F之化合物、水，及一礦物酸與一強鹼中之一者；
d)加熱該第二混合物；
e)自該第二混合物單離出具化學式G之一化合物
其中，R1係一C1-C3烷基；
f)產生一第三混合物，其含有具化學式G之化合物及一還原劑；及
g)自該第三混合物單離具化學式H之化合物；
其中，R1係一C1-C3烷基。
具化學式H之化合物亦可於包含下列步驟之一方法中被製備：
a)產生一第一混合物，其含有具化學式F之化合物，及一還原劑；
b)自該第一混合物單離具化學式I之化合物
其中，R1係一C1-C3烷基；
c)產生一第二混合物，其含有具化學式I之化合物、水，及一礦物酸與一強鹼之一者；
d)加熱該第二混合物；及
e)自該第二混合物單離出具化學式H之化合物
其中，R1係一C1-C3烷基。
具化學式H之化合物亦可於包含下列步驟之一鍋式方法製備：
a)產生一第一混合物，其含有具化學式F之化合物；
其中，R1係一C1-C3烷基；一強鹼、鋅金屬及水；
b)加熱混合物；及
c)自該混合物單離具化學式H之化合物，其中，R1係如前所定義。
具化學式F之化合物
其中，R1係一C1-C3烷基；其可於一包含下列步驟之一方法中被製備：
a)產生一混合物，其含有具化學式E之鹼金屬烷氧化物及具化學式A之化合物；MOR1 E
其中，M係Na或K，且R1係一C1-C3烷基；及
b)自該混合物單離出具化學式F之化合物
其中，R1係一C1-C3烷基。
詳細說明
術語“單離”於此處使用時係意指使用諸如過濾、萃取、蒸餾、結晶、離水、研製、液-液相分離或熟習此項技藝已知之其它方法(但不限於此等)的標準方法使所欲產物與一完成化學方法混合物之其它組份部份或完全移除。經單離之產物可具有範圍從50%至50%之純度，且可使用標準純化方法純化至一更高純度值。此經單離之產物亦可於純化或未純化而被用於一其後之方法步驟。
於此處所述之方法，4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸係自糠醛以包括氰基胺化、銨鹽形成、溴化/重排、藉由一烷氧化物基團之溴基取代、腈水解，及鹵素還原之一系列化學步驟製備。一些此等個別步驟可以不同序列之順序實施。
具化學式1a之氰基(呋喃-2-基)甲銨氯化物鹽已被製備，且作為如Acta Chem.Scand.19(1965)第1147-1152頁所述之製備3-羥基吡啶甲腈及具化學式1b之3-羥基-吡啶甲醯胺的中間物，
其中，R2係H或甲基，R3係H或2-丙基，且R4係CN或C(O)NH2。
A.具化學式A之化合物的製備
於此處所述之方法中，化學步驟a、b及c係如流程I中所述般實施，製備二溴羥基吡啶甲腈A。
具化學式D之氰基(呋喃-2-基)甲銨鹵化物鹽係藉由於描述於Organic Syntheses，Coll.Vol.I，第21頁及Coll.Vol.III，第84及88頁之Strecker合成α-胺基腈類般之此項技藝已知之方法中，先使糠醛(化學式B)與至少一當量的一氨來源及一氰化物來源(步驟a)之每一者反應而製備，提供具化學式C之胺基(呋喃-2-基)乙腈。
適合之氨來源包括：銨鹽類，不受限地諸如，乙酸銨、溴化銨、氯化銨、甲酸銨、硫酸銨，及氰化銨；溶於一有機溶劑中之氨，諸如，於甲醇中之氨、於乙醇中之氨，及於二烷中之氨；於水中之氨(即，氫氧化銨)；及液體無水氨或氣體氨。適合之氰化物來源包括：氰化物鹽類，不受限地諸如，氰化鈉、氰化鉀，及氰化銨；及氰化氫，其可與氨以一連續添加方式添加至糠醛。此反應可於一質子性溶劑或反應介質中實行，諸如，水或一醇，或水與一醇的混合物，例如，水-甲醇或水-乙醇，或水與一極性水可溶之有機溶劑(諸如，四氫呋喃、DMSO、二烷，及乙腈，或此等之混合物)之混合物。另外，此反應(步驟a)可於一2相溶 劑系統中實行，其係由水及不受限地選自二乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、甲苯，及二甲苯之至少一不與水混溶的溶劑組成。此一反應已描述於WO申請案第2000049008號案，第55頁。本反應典型上係以足以維持反應物基本上均勻混合物之攪拌進行。一典型反應一般可能需要從約1至約50小時進行至完全。此一反應可於約0℃與約50℃之溫度或較佳係於約0℃與約30℃間之溫度進行。反應完全後，具化學式C之胺基(呋喃-2-基)乙腈可藉由使用標準單離及純化技術回收，或其可於無個別單離具化學式C之產物而直接轉化成具化學式D之化合物。其可較佳地使具化學式C之產物直接轉化成具化學式D之鹽，而非使其貯存延長時間。
於製備具化學式D之化合物的連續反應之步驟b，至少一當量之一礦物酸添加至溶於一與水不混溶之溶劑(諸如，二乙醚、MTBE、乙酸乙酯、2-MeTHF、甲苯、二甲苯，或此等之混合物)中的具化學式C之中間物胺基(呋喃-2-基)乙腈產物，而提供具化學式D之所欲氰基(呋喃-2-基)甲銨鹽。適合之礦物酸可不受限地包括氫溴酸(HBr)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)，及磷酸(H3PO4)。本反應可於從約0℃至約25℃之溫度進行。反應完全後，所欲產物藉由使用標準單離及純化技術回收。
於溴化/重排反應(流程I，步驟c)，具化學式D之氰基(呋喃-2-基)甲銨鹽與一溴化劑反應提供具化學式A之溴化/重排產物。呈，例如，溴化物鹽之具化學式D之起始 材料可以諸如溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，或N-溴琥珀醯亞胺之一適合溴化劑處理。從約3至約6莫耳當量之溴化劑可被使用。此反應較佳係使用約3-5莫耳當量之溴及具化學式D(X=Br)之化合物的溴化物鹽進行。通常方便地係使用過量之溴化劑，諸如，5%、10%或15%莫耳過量，以確保反應進行至完全。此反應較佳係於一質子性溶劑或反應介質[諸如水，或水與一水溶性有機溶劑(諸如，例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二烷，或乙腈)之混合物]中實行。。
此反應進行之溫度係於約0℃與約60℃之間，且較佳係於約0℃與約40℃之間。於溴化劑添加完全時，使反應混合物於室溫攪拌10-48小時。選擇性地，反應時間可藉由添加一鹼(，例如，2-4莫耳當量之乙酸鈉)至此反應而縮短。選擇性地，於溴化劑添加完全後，反應於30-60℃加熱完全轉化成具化學式A之產物。此反應完全後，所欲產物藉由使用標準單離及純化技術回收。
本揭露內容之一實施例包括於一“一鍋式”方法自糠醛製備具化學式A之化合物。於此一方法，所有反應步驟可於一單一容器中進行，藉此，反應物及試劑係依序添加至此容器，然後，於化學步驟a及c完全後，進行一單離操作單離具化學式A之產物。使用此處所述之化學反應物及試劑，一氰化物來源、一銨來源，及糠醛於一反應容器中 與一溶劑混合在一起，且於一適合溫度充分攪拌且持續一適合時間，產生具化學式C之胺基(呋喃-2-基)乙腈產物。
然後，含有具化學式C之產物的形成反應混合物以一溴化劑(諸如，溴)，選擇性地使用一鹼，及使用如此處所述之適合反應條件(時間、溫度，及/或溶劑)而處理，提供具化學式A之產物。然後，具化學式A之產物自反應混合物回收且於需要時藉由使用標準單離及純化技術純化。
本揭露內容之另一實施例也括藉由於此處稱為二相方法之一方法製備具化學式A之化合物。“二相方法”於此處使用時係指使用一2相溶劑系統之一方法。藉此，用於Strecker合成具化學式之α-胺基乙腈的一2相溶劑系統係使用此處所述之條件、化學反應物及試劑而使用。使用包含水及一與水不混溶之有機溶劑的此2相溶劑系統能輕易分離於Strecker反應後存在之水可溶的鹽類(即，氰化物及乙酸鹽類)。然後，留於有機溶劑中之α-胺基乙腈產物藉由形成相對應之水可溶的HBr鹽(具化學式D之化合物；X=Br)而萃取於一氫溴酸(HBr)水溶液中。以溴處理形成之α-胺基乙腈之HBr鹽的水溶液提供具化學式A之產物。然後，具化學式A之產物自最終反應混合物回收，且於需要時藉由使用標準單離及純化技術純化。此二相方法可於約0℃與約50℃間或較佳係於約15℃與約35℃間之溫度進行。
本揭露內容之另一實施例包括於包含二化學步驟之一方法(即，二步驟方法)自具化學式D之氰基(呋喃-2-基)甲銨鹽，其中，X係如此處所述，製備具化學式A之化合物。於此一方法，具化學式D之化合物先與從約1至約2莫耳當量之一溴化劑反應，提供具化學式J之3-羥基-吡啶甲腈產物。然後，具化學式J之產物藉由使用標準單離及純化技術回收，然後，以從約2至約3莫耳當量之溴化劑處理提供具化學式A之產物。
此二步驟方法可使用溴及具化學式D(X=Br)之化合物的溴化物鹽進行。通常方便地係使用過量之溴化劑，諸如，5%、10%或15%莫耳過量，以確保個別反應進行至完全。可能有小量之中間經單溴化的產物(即，4-溴-及/或6-溴-3-羥基吡啶甲腈)存在於經單離之具化學式A的產物中。此2步驟方法之反應可於一質子性溶劑或反應介質中實行，諸如，水，或水與一水可溶之有機溶劑(諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二烷，或乙腈)之混合物。此等反應進行之溫度係於約0℃與約75℃之間。完全添加溴化劑時，可使反應混合物於室溫攪拌0-48小時。選擇性地，以 一溴化劑使具化學式J之化合物轉化成具化學式A之化合物可以一添加的鹼進行，諸如，2-4莫耳當量之乙酸鈉。此等反應完全後，所欲產物使用標準單離及純化技術回收。
B.具化學式H之化合物的製備
化學步驟d、e及f可如流程II中所述般以二不同次序實施，製備具化學式H之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。於以一烷氧基基團替代具化學式A之化合物的4-溴基團之取代反應(步驟d)，使用具化學式MOR1(M係一鹼金屬；R1係一C1-C3烷基)之一鹼金屬烷氧化物產生具化學式式F之4-烷氧基-6-溴-3-羥基吡啶甲腈。至少2當量且較佳係2-5當量的鹼金屬烷氧化物被用於此反應。可用於此反應之典型鹼金屬烷氧化物包含鈉或鉀之甲氧化物、乙氧化物、1-丙氧化物，或2-丙氧化物。
此反應可於一質子性溶劑或反應介質中實行，諸如，甲醇(用於甲氧化物)、乙醇(用於乙氧化物)、1-丙醇(用於1-丙氧化物)或2-丙醇(用於2-丙氧化物)，或甲醇、乙醇、1-丙醇，或2-丙醇與一極性非質子性共溶劑(諸如，DMSO、DMF、 環丁碸，或NMP)之混合物。
此反應亦可於一或多種極性非質子性溶劑中，無醇共溶劑，與一鹼金屬烷氧化物進行。此反應進行之溫度係約20℃與約150℃之間，較佳係約40℃與約100℃之間。取代反應一般需要從約1至約48小時進行至完全，且可於一密封容器中於加壓下進行，以避免揮發性溶劑損失。反應完全後，所欲產物藉由使用標準單離及純化技術回收。
於某些實施例，從具化學式A之化合物製備具化學式F之化合物可藉由使用含有一質子性溶劑及一極性非質子性溶劑之至少一者的溶劑混合物進行，藉此，於總溶劑混合物中之質子性溶劑對極性非質子性溶劑之體積百分率(體積%)比率範圍係從約100：0至約0：100。於某些實施例，總溶劑混合物中之質子性溶劑對極性非質子性溶劑的體積百分率(體積%)比率係80-100體積%之質子性溶劑比0-20體積%之極性非質子性溶劑，60-80體積%之質子性溶劑對20-40體積%之極性非質子性溶劑，40-60體積%之質子性溶劑對40-60體積%之極性非質子性溶劑，20-40體積%之質子性溶劑對60-80體積%之極性非質子性溶劑，或0-20體積%之質子性溶劑對80-100體積%之極性非質子性溶劑。質子性溶劑對極性非質子性溶劑之較佳體積百分率(體積%)比率係從約0.01-10體積%之質子性溶劑對約90-99.99體積 %之極性非質子性溶劑。於某些實施例，用於自具化學式A之化合物製備具化學式F(R1=CH3)之化合物的溶劑混合物係甲醇與DMSO、甲醇與DMF、甲醇與環丁碸，或甲醇與NMP。
於具化學式F及I之4-烷氧基-3-羥基甲基吡啶腈的腈基團個別水解產生具化學式G及H之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸(流程II中之步驟e)，起始之吡啶甲腈典型上係懸浮於一強的含水礦物酸反應介質中，且於高溫加熱一段時間並且充分混合。可用於水解反應之強礦物酸包括硫酸、磷酸、氫氯酸，及氫溴酸。較佳之強礦物酸反應介質包括含水硫酸混合物，諸如，以重量為基準，於水中之約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%，或約80%之硫酸。最佳地，於水中之從約25%至約70%的硫酸可被使用。水解反應可被進行之溫度通常係約75℃與約150℃之間，且較佳係約80℃與約120℃之間。水解反應一般需約8至約48小時，較佳係從約8至約36小時，以達到完全。
反應完全後，所欲產物係藉由使反應混合物冷卻及緩慢倒至冷水中且使用標準單離及純化技術而回收。
於某些實施例，具化學式F及I之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲腈的腈基團個別水解反應產生具化學式G及H之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸(流程II中之步驟e)，起始之吡啶甲腈係懸浮於含有一強鹼(諸如，鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物)之一含水反應介質中，且於高溫加熱一段時間，並充分混合。用於水解吡啶甲腈之強鹼包括氫氧化鈉及氫氧化鉀。用於水解吡啶甲腈之強鹼的濃度範圍可為從約10至約40重量百分率(重量%)，從約15至約40重量%，從約20至約40重量%，從約30至約40重量%，或從約15至約25重量%。用於水解反應的強鹼對腈起始材料之莫耳當量比率範圍可為從約3：1至約10：1，較佳係從約4：1至約7：1。強鹼水解反應可被進行之溫度通常係約75℃與約150℃之間，且較佳係約80℃與約120℃之間。強鹼水解反應一般需要從約8至約48小時，較佳係從約8至約36小時，以達到完全。水解反應完全後，所欲產物可藉由使反應混合物酸化及使用標準單離及純化技術而單離。
自具化學式F之化合物及具化學式G之化合物的6-位置個別移除溴基團產生具化學式I及H之還原產物(流程II之步驟f)可藉由以下達成：(1)使用一氫來源及一過渡金屬催化劑之催化還原，或(2)以一金屬(諸如，鋅)及一鹼(諸如，氫氧化鉀或氫氧化鈉)還原。
於以氫之催化還原，適合之氫來源包括氫氣或氫轉移劑，諸如，甲酸銨、甲酸鉀或甲酸鈉。適合之過渡金屬催化劑不受限地包括於碳上之鈀(Pd/C)及雷式(Raney)鎳 (Ra/Ni)。以至溴吡啶基材之金屬的重量為基準，此等催化劑可以從約0.01%至約10%之量使用。用於此反應之例示溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯，及乙酸。一適合鹼(諸如，三乙胺)一般係被用於與氫之催化還原。
從約2至約4莫耳當量之可溶性鹼一般被使用。當氫氣被作為氫來源，還原反應可於大氣壓之氫氣，或高於大氣壓之諸如10、20、30、40、50、60、70、80、90、100磅或更多/平方英吋(psi)之高氫氣壓力，或於此等值間之增量氫氣壓力進行。較佳係使用催化還原化學還原具化學式G之6-溴吡啶甲酸產生具化學式H之吡啶甲酸。催化還原反應完全後，所欲產物藉由使用標準單離及純化技術回收。
於使用諸如鋅之一金屬還原具化學式F及G之化合物，溴吡啶基質(F，G)溶於一含水鹼溶劑介質，然後，以鋅金屬處理。從約1至約4莫耳當量之鋅金屬(即，Zn粉塵、Zn粉末，或高表面積之Zn固體)，較佳係1-3莫耳當量，可被使用。還原一般係於含有一金屬氫氧化物(諸如，氫氧化鉀或氫氧化鈉)之水的一含水溶劑介質中進行，其中，水中之金屬氫氧化物的濃度範圍可為從約10重量%至約30重量%。此反應可於從約10℃至約60℃，較佳係從約20℃至約55℃之溫度進行約5至約36小時之時間。較佳係使用金屬還原化學(即，Zn/金屬氫氧化物)還原具化學式F之6-溴吡啶 甲腈，產生具化學式I之吡啶甲腈。於金屬還原反應完全後，所欲產物藉由使用一礦物或有機酸加工及其後使用標準單離及純化技術而回收。
於一實施例，反應移除溴基基團及水解具化學式F之化合物的腈基團產生具化學式H之化合物可於一鍋式方法中使用鋅金屬(即，Zn粉塵、Zn粉未，或一高表面積之Zn固體)及氫氧化鉀於高溫進行。此一鍋式方法可被進行之溫度通常係約75℃與約125℃之間且較佳係約80℃與約100℃之間。反應完全後，所欲產物可藉由使反應混合物酸化及使用標準單離及純化技術而單離。
藉由此等方法之任何者獲得之產物可藉由傳統手段回收，諸如，蒸發、過濾，或萃取，且可藉由標準程序純化，諸如，再結晶化或層析術。
下列範例係呈現用以例示本揭露內容。
範例 範例1a. 氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物
對於甲醇(200毫升)中之氰化鉀(29.3克，450毫莫耳)及乙酸銨(116克，1500毫莫耳)之磁性攪拌懸浮液，於0-5℃添加呋喃-2-甲醛(28.8克，300毫莫耳)。反應混合物於0-5 ℃攪拌40-50小時。藉由HPLC分析指示反應完全後，反應混合物以CH2Cl2(300毫升)及5%之NaHCO3(300毫升稀釋。水層以另外之CH2Cl2(4 x 150毫升)萃取。有機層被合併且於真空下以EtOAc濃縮。形成之殘餘溶液溶於另外之EtOAc(600毫升)，且冷卻至5℃。於乙酸中之33% HBr(66.1克，270毫莫耳)之溶液緩慢加料至EtOAc溶液而沉澱一固體。此固體被過濾且以EtOAc清洗。收集之固體於空氣中於室溫乾燥，產生氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物(47克)，77%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,3H),7.94(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),6.80(dt,J=3.4,0.7Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.29(d,J=1.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 145.60,142.13,114.28,112.43,111.53,37.54；HBr鹽HRMS-ESI(m/z)關於[C6H6N2O]+之計算值為122.048，發現值為123.055[M+H]+；分解m.p.>120℃。
範例1b. 氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物
對於MTBE(250毫升)中之氯化銨(25.03克，468毫莫耳)的磁性攪拌懸浮液，於室溫添加呋喃-2-甲醛(28.8克，300毫莫耳)及於水(80毫升)中之氰化鈉(17.20克，351毫莫耳)的溶液。反應混合物於室溫攪拌15小時。反應完全後，水層被移除。有機層以飽和NaHCO3溶液(2x100毫升)清洗。有機層於Na2SO4上乾燥，及過濾。形成之濾液冷卻 至5℃，且於乙酸中之33% HBr(57.4克，234毫莫耳)之溶液緩慢加料至此溶液內而沉澱一固體。固體被過濾且以MTBE清洗。收集之固體於空氣中於室溫乾燥，產生氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物(29克)，54%產率。此樣品展現與範例1a製備之樣品相似之光譜性質。
範例1c. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈
於5℃，對於水(1408毫升)中之氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物(143克，704毫莫耳)之磁性攪拌溶液，自一滴液漏斗緩慢添加Br2(225克，1409毫莫耳)，同時使溫度維持於<15℃。於另外10-15分鐘(於溴添加完全後)之後，乙酸鈉(144克，1761毫莫耳)及甲醇(281毫升)添加至反應混合物，其後，以滴液方式添加第二部份之Br2(109毫升，338克，2113毫莫耳)，同時使溫度維持於<20℃。然後，反應混合物於室溫攪拌隔夜。以HPLC分析指示反應完全後，反應混合物冷卻至5-10℃，且以20% NaHSO3水溶液(704毫升)緩慢加料，同時使溫度保持於<20℃。形成之懸浮液攪拌0.5小時，然後過濾。濾餅以水清洗，於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空烘箱乾燥隔夜，產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(137克)，呈淡黃色固體，70%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 155.55,135.72,129.81,125.96,121.61,114.58； HRMS-ESI(m/z)關於[C6H2Br2N2O]+之計算值為275.8534；發現值為275.851；mp 183-185℃。
範例1d. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(1鍋式方法)
對於甲醇(50毫升)中之氰化鉀(7.16克，110毫莫耳)及乙酸銨(10.02克，130毫莫耳)之一磁性攪拌懸浮液，於室溫添加呋喃-2-甲醛(9.61克，100毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。以HPLC分析指示反應完全後，反應混合物以水(100毫升)稀釋，並且冷卻至5℃。溴(80克，500毫莫耳)緩慢加料至此反應，同時使溫度維持於<20℃。反應混合物於室溫加溫及攪拌隔夜。以HPLC分析指示反應完全後，反應混合物冷卻至5-10℃，且10% NaHSO3(100毫升)之水溶液緩慢加料，同時使溫度維持於<20℃。形成之懸浮液攪拌0.5小時，然後過濾。濾餅以水清洗，於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空爐中乾燥隔夜，產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(8克)，呈棕色固體，28%產率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(s,1H),8.19(dd,J=4.4,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ 157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99。
範例1e. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(二步驟方法)
於5℃，對於水(100毫升)中之氰基(呋喃-2-基)甲銨溴化物(10.15克，50毫莫耳)之一磁性攪拌溶液，自一滴液漏斗緩慢添加Br2(15.98克，100毫莫耳)，同時使溫度維持於<15℃。於另外30分鐘後，反應混合物被緩慢加注20% NaHSO3(50毫升)之水溶液，同時使溫度保持於<20℃。形成之懸浮液攪拌0.5小時，然後過濾。濾餅以水清洗，於空氣中乾燥數小數，然後，於50℃之一真空爐箱中乾燥隔夜，產生3-羥基吡啶甲腈(2.4克)，呈棕色固體，40%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(s,1H),8.19(dd,J=4.4,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ 157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99；mp 203℃。
於5℃，對於水(150毫升)及甲醇(50毫升)中之3-羥基吡啶甲腈(12.01克，100毫莫耳)及乙酸鈉(16.4克，200毫莫耳)之一磁性攪拌溶液，自一滴液漏斗緩慢添加Br2(47.9克，300毫莫耳)，同時使溫度維持於<20℃。然後，反應混合物於室溫攪拌隔夜。以HPLC分析指示反應完全後，反應混合物冷卻至5-10℃，且緩慢地被加注20% NaHSO3(100毫升)之水溶液，同時使溫度保持於<20℃。形成之懸浮液攪拌0.5小時，然後過濾。濾餅以水清洗，於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空爐箱中乾燥隔夜， 產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(27克)，呈淡黃色固體，97%產率。樣品展現與此處製備之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈的其它樣品相似之光譜性質。
範例1f. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(二相方法)
對於乙酸乙酯(1500毫升)及水(375毫升)中之氰化鉀(103克，1575毫莫耳)及乙酸銨(347克，4500毫莫耳)之一磁性攪拌懸浮液，於室溫添加呋喃-2-甲醛(144克，1500毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。以1H NMR分析指示應完全後，反應混合物以20% Na2CO3(750毫升)稀釋。相分離後，有機層以一NaCl飽和水溶液(375毫升)清洗。含有2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙腈之有機層以1953毫升之3.7%氫溴酸(HBr)水溶液萃取。有機層以另外之水(2 x 200毫升)萃取。經合併之水層冷卻至5℃，且溴(959克，6000毫莫耳)經由使用一蠕動泵及鐵氟龍(Teflon)管緩慢加料至HBr溶液，同時使溫度維持於<20℃。然後，反應混合物於25℃加溫攪拌隔夜。以1H NMR分析指示反應完全後，反應混合物冷卻至5-10℃，然後，一40% NaHSO3水溶液(400毫升)被緩慢加料，同時使溫度維持於<20℃。形成之懸浮液攪拌0.5小時，然後過濾。濾併以水(2 x 200毫升)清洗，且於空氣中於環境溫度乾燥，產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(251克)，呈棕褐色固體，60%產率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 155.57,135.72,129.77,125.97,121.60,114.59。HRMS-ESI(m/z)關於[C6H2Br2N2O]+之計算值為275.8534；發現值為275.8510。發現此棕褐色固體含有約94.5%之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈，及少於約6%之一經單溴化的中間產物，此藉由MS分析判定被試驗性地指定為4-溴-3-羥基吡啶甲腈或6-溴-3-羥基吡啶甲腈。
範例1g. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(二相方法)
一30公升夾套式氣體反應器被注以乙酸銨(3371克，43.73莫耳)、乙酸乙酯(13,144克)、氰化鉀(1,000克，15.38莫耳)，然後，水(1819克)。攪拌打啟至150rpm，然後，糠醛(1,398克，14.56莫耳)經由一泵於室溫供應至反應器。使反應於室溫攪拌隔夜，此時，藉由1H NMR分析判定反應係>97%完全。於水中之16%碳酸鈉溶液(7300克)添加至反應混合物。使反應混合物攪拌1小時。沉降後，水相被移除，然後，有機相以飽和鹽水(5677克，23%)清洗。移除鹽水後，有機溶液經由泵轉移至含有去離子水(8896克)之一50公升夾套式玻璃容反應器。48%含水HBr(2466克，14.6莫耳)以去離子水(5668克)稀釋，然後，形成之HBr溶液被泵取至此50公升反應器內，並且於室溫以150rpm攪拌。使混合物攪拌1小時後，使相分離45分鐘。水相排放至二個5加侖大玻 璃瓶內。然後，有機相以約2,000克之去離子水清洗兩次。去離子水清洗物被置於此等大玻璃瓶內。有機相被棄置，然後，此50公升反應器以500毫升之乙酸乙酯及500毫升之去離子水清洗。此二大玻璃瓶內之水相(24,536克)被轉移回到此50公升反應器，然後，此等大玻璃瓶內之殘餘HBr鹽以總量為1945克之去離子水清洗至反應器內。然後，此反應器內之水相冷卻至約0℃，然後，混合隔夜。然後，溴(9311克，56.1莫耳)於45分鐘期間添加至此反應(起始溫度約0℃)，此造成溫度升至25℃。於溴添加期間，一物料自溶液沉澱，然後再次溶解。溴供應完全後約1小時，固體開始於溶液中再次形成。然後，反應於35℃加熱約24小時。然後，反應冷卻至<10℃，然後，添加40%含水亞硫酸氫鈉(3757克)抑止過量的溴。固體藉由過濾收集，且以去離子水(5毫升)清洗至液體呈無色為止。使形成之濕餅於玻璃盤乾燥至不再觀察到進一步重量損失為止，此形成2590克之自由流動之棕褐色粉末。1H NMR分析指示固體係97.8重量%之4,6-二溴-3-羥基-吡啶甲腈。以此分析為基準之產率係62.6%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.75(d,J=8Hz,0.03H),7.43(d,J=8Hz,0.03H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ 155.47,135.68,129.86,125.88,125.88,121.63,114.50。HRMS(m/z)正離子模式[M+1]關於[C6H3Br2N2O]+之計算值為276.8607；發現值為276.8609。
範例1i. 3-羥基吡啶甲腈(二相方法)
對一經惰性化之6公升直壁夾套式反應器，添加346克之乙酸銨(4500毫莫耳)，1500毫升之乙酸乙酯(EtOAc)，300毫升之去離子水，及102.5克之氰化鉀(KCN，1574毫莫耳)。然後，KCN瓶及添加漏斗以約75毫升之水沖洗，使任何殘餘KCN清洗至反應器內。反應容器被密封，冷卻至15℃，然後，攪拌設定為260rpm。然後，糠醛(144克，1500毫莫耳)於5分鐘期間經由注射器添加至反應器。反應器內之溫度從約15℃增至22℃。使反應攪拌隔夜(22℃)。關掉攪拌使相分離。然後，有機相被取樣以供1H NMR分析。反應顯示>99%轉化成所欲產物。藉由攪拌(250rpm)，750毫升之20%含水碳酸鈉添加至反應器，且使其攪拌10分鐘。含有此碳酸鈉溶液之水相被移除，然後，剩餘之有機相以400毫升之飽和鹽水清洗。於約1300毫升之去離子水中稀釋之170毫升的含水48%HBr(1當量，1345毫莫耳)添加至含有此有機相之容器。含有含水HBr-有機相的反應器被混合(250rpm)持續15分鐘。沉降後，水層排放至一5公升接收容器。然後，有機層以另外250毫升之去離子水清洗，此亦被排放至此5公升容器。然後，此容器被清空，且以300毫升之EtOAc沖洗。然後，於此5公升容器內之水層經真空轉移回到5公升直壁式反應器。5公升接收容器以200毫升之水清洗，此亦被添加至反應器。然後，反應器之內容物被攪拌，冷卻至0℃，然後，溴(240克，1500毫莫耳)於30 分鐘期間經由一鐵氟龍管線經由一蠕動泵添加，此導致溫度升至19℃及形成沉澱物。使反應於室溫攪拌隔夜。然後，40%含水亞硫酸氫鈉(250毫升)緩慢添加至反應以使溫度維持於<40℃。使溴抑止後，固體被收集於一玻璃料上，且以水清洗及乾燥，產生3-羥基吡啶甲腈，47%產率(85克)，呈紅色結晶固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(s,1H),8.21(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,1.4Hz,1H)13C NMR(101MHz,DMSO)δ 157.66,141.92,128.72,124.35,120.34,115.97.HRMS(m/z)正離子模式[M+1]關於[C6H5N2O]+之計算值為121.0397；發現值為121.0400。
範例2a. 6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
對於DMSO(820毫升)中之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(152克，547毫莫耳)之一磁性攪拌溶液，於室溫添加於MeOH中之30% NaOMe(492克，2.73莫耳)溶液。反應混合物加溫至50-55℃並且攪拌隔夜。然後，反應混合物冷卻至15-20℃，藉由緩慢添加1.5N HCl(1500毫升)使pH調整至約2-3而抑止，然後，以CH2Cl2(2 x 1000毫升)萃取。經合併之有機層被0.1N HCl(1000毫升)清洗，及濃縮至約500毫升之體積，以100毫升之乙腈(ACN)加料，且最後濃縮至乾燥。獲得之粗製產品以0.1N HCl(1000毫升)清洗，及過濾。濾餅 以水清洗，於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空烘箱中乾燥隔夜，產生6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(83克)，66%產率，呈棕色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.48(s,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20；HRMS-ESI(m/z)關於[C7H5BrN2O2]+之計算值為227.9533；發現值為227.9534；m.p.168℃。含水濾液以CH2Cl2萃取(兩次)。有機層被合併且以CAN如此處所述般濃縮。粗製固體溶於ACN(50毫升)，且於室溫緩慢添加至0.1N HCl(400毫升)內。沉澱固體被攪拌1小時，並且過濾。濾餅以水清洗，並且乾燥，產生另外之6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(13克)，10%產率。
範例2b. 6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
4,6-二溴-羥基吡啶甲腈(500克，1806毫莫耳)於室溫於惰性氛圍下溶於500毫升之無水DMSO及20克之無水MeOH的混合物。然後，甲氧化鈉(250克，4606毫莫耳)及500毫升之無水DMSO加料至以氮氣淨化之5公升的一4頸反應燒瓶。反應燒瓶係裝配一冷凝器(具有N2管線)、熱套管、機械式攪拌器，及一隔膜(具有一1/8"進料管線)。然後，於DMSO-MeOH中之4,6-二溴-羥基吡啶甲腈之溶液係經由一蠕動泵經由1/8”鐵氟龍管線以15-20克/分鐘之速率供應 至反應燒瓶。當反應溫度達到55℃，一冷水浴被置於燒瓶周圍。於進料期間，反應維持於50與55℃之間。然後，於添加完全後，反應維持於約54℃持續1.5小時。藉由1H NMR分析判定反應完全後，反應混合物以一冰浴冷卻至<30℃。於30℃，2公升之水添加至反應混合物，此使溶液加溫至>40℃。反應混合物冷卻至30℃，然後，10N硫酸經由一添加漏斗添加至pH係約2.5為止，此造成白色固體沉澱。於pH 2.5，使反應攪拌30-60分鐘，期間，反應混合物冷卻至15℃。固體被過濾，然後，以水清洗以濾液呈無色。固體於50℃之一真空烘箱中乾燥至重量維持固定為止。固體係些微棕褐色之粉末(344克，83%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.48(s,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20。
範例2c. 6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
25.1公斤之二甲基亞碸(DMSO)裝填至一以玻璃為襯裡之鋼(GLS)反應器內，且於100℃之夾套溫度控制設定點下加熱，且於大氣壓以4公升/分鐘之氮沖淨18小時。夾套溫度降至35℃，且使DMSO冷卻。4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(8.0公斤，28.8莫耳)被裝填至具有排氣開口及1公升/分鐘之氮氣沖淨之反應器內。反應器設定為使壓力控制於 25mm Hg(實際壓力控制於35-60mm Hg之公稱壓力)，以90rpm攪拌，且置於30℃之主溫度控制下，此係使用實察反應混合物。用於使甲醇冷凝之塔頂熱交換器係於-5至-10℃操作。於甲醇中之25重量%的甲氧化鈉混合物(16.51公斤，76.4莫耳)於約30-45分鐘期間泵取至反應器內。甲醇係自反應混合物連續汽提並且冷凝。於添加甲氧化物後，反應溫度於1.5小時期間增至53℃。於達到52-53℃後約5.5小時，反應被取樣並藉由1H NMR判定為完全。反應混合物於35℃之一夾套控制溫度下冷卻，且甲醇係經由處理樣品管線及甲氧化鈉進料添加泵沖刷。25公斤之去離子水添加至反應混合物，且整個內容物轉移至一不銹鋼(SS)反應器。另外25公斤之去離子水裝填至GLS反應器內，且內容物轉移至SS反應器。26.6公斤20%含水硫酸混合物添加至鹼性(pH 13)含水反應產物，6-溴-2-氰基-4-甲氧基吡啶-3-油酸鈉，形成pH<2。經中和化之6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈使用一離心器單離。濕餅使用5加侖去離子水清洗，其係裝填至SS反應器內，使殘餘固體沖刷至離心器內。固體於離心器內於氮氣下旋轉，且濕餅於乾燥氮氣沖淨下進一步乾燥，至未觀察到進一步重量損失為止。獲得5.011公斤之經乾燥的6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈，呈灰白色固體(76%產率)。此物料之1H NMR分析指示產物係>99.5%純度。
範例2d. 6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
對於35毫升之無水二甲基亞碸(DMSO)中之甲氧化鈉(15.2克，282毫莫耳)的漿料，添加於無水DMSO(30毫升)中之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(30克，108毫莫耳)的溶液。溶液於30分鐘期間添加，且反應混合物於添加期間維持於低於55℃。於進料完全後，反應溶液加熱另外1.5小時。形成之反應混合物冷卻至<30℃，然後，添加120毫升之去離子水。使反應混合物冷卻至約25℃。反應混合物之pH以40%流酸調整至約2，此造成固體沉澱。固體藉由過濾收集，以75毫升之pH 1.5硫酸清洗，其後以25毫升之去離子水清洗。然後，使固體乾燥產生20.7克(83.7%產率)之所欲產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.60(s,1H),7.47(s,1H),3.98(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ 156.52,149.35,130.99,118.55,114.89,114.52,57.18。
範例2e. 6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
對於一40毫升微波管線內之於甲醇(7.5毫升)中之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(1.11克，4.0毫莫耳)的溶液，添加於MeOH中之25重量% NaOMe溶液(2.59克，12毫莫耳)。溶液於110℃於微波輻射下加熱12小時。然後，反應混合物冷卻至15-20℃，藉由緩慢添加2M HCl使pH調整至約4-5而抑止。反應混合物藉由旋轉式蒸發而濃縮。混合物藉由於二氧化矽上之閃式層析術純化，其係以甲醇/CH2Cl2洗提， 產生0.53克(58%產率)之固體(mp=177-180℃)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.33(d,J=1.0Hz,1H),4.01(s,3H)。13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δ 157.96,150.91,132.58,119.91,115.50,115.09,57.66。
範例2f. 6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲腈
對於DMSO(30毫升)中之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(5.40克，19.4毫莫耳)之磁性攪拌溶液，於室溫添加於EtOH中之21% NaOEt(31.5克，97莫耳)溶液。反應混合物於55℃加熱18小時。然後，反應混合物冷卻至15-20℃，且倒至25毫升之濃HCl及80克之冰的混合物。形成一棕褐色沉澱物。混合物萃取至EtOAc(4 x 75毫升)內。經合併之有機物以水(5 x 100毫升)清洗，然後，以鹽水清洗。萃取物被乾燥(MgSO4)及旋轉式蒸發成棕褐色固體。固定以1：1己烷-醚(3 x 20毫升)研製，然後，於空氣中乾燥，產生淡棕褐色固體(4.39克，93%產率，m.p.=175-177℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(s,1H),7.45(s,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ 155.81,149.32,131.15,118.63,114.94,114.87,65.74,13.94.HRMS-ESI(m/z)關於[C8H7BrN2O2]+之計算值為241.9691；發現值為241.9690。
範例2g. 6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
對6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(88克，384毫莫耳)之磁性攪拌固體樣品，於室溫添加66%H2SO4(384毫升)。形成之混合物於90-95℃加溫及攪拌隔夜。於HPLC指示反應完全後，反應混合物冷卻至30-40℃，且緩慢轉移至被注以水(3072克)之一燒瓶，使產物沉澱。形成之懸浮液被攪拌0.5小時。形成之沉澱物被過濾，以水清洗，且於空氣中乾燥隔夜，產生6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(95克)，呈灰白色固體，100%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.48(s,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 170.12,156.58,149.09,130.19,129.86,114.46,56.79；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+關於C7H6BrNO4之計算值為246.948；發現值為246.948；m.p.167-170℃。
範例2h. 6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲酸
6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲腈(906毫克，3.73毫莫耳)於室溫添加至66% H2SO4(15毫升)。形成之混合物於90℃以磁性攪拌並且加熱17小時，冷卻至環境溫度，且倒至12克之冰中。添加50% NaOH之溶液至棕褐色固體沉澱為止。固體被萃取至EtOAc(3 x 25毫升)內，於MgSO4上乾 燥，並且旋轉式蒸發至923毫克之白色結晶固體(94%產率，m.p.=152-155℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.5(br,1H),7.36(s,1H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H).HRMS-ESI(m/z)[M+H]+關於C8H8BrNO4之計算值為260.9637；發現值為260.964。
範例2i. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
批式物1：對於一Parr搖動器瓶(2公升)內之3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5克)及EtOH(576毫升)，添加三乙胺(40.7克，402毫莫耳)。然後，於氮氛圍下，5% Pd/C(20克，9.6毫莫耳；5莫耳%)添加至此瓶。反應漿料置於一Parr搖動器上，且瓶子置於氫氣(40-45psi)下並且搖動。以HPLC分析指示反應完全後，氫氣於真空下移除，且以氮氣替換。反應漿料經由一塞里塑料墊材過濾，且塞里塑料墊材以新的乙醇清洗。
批式物2：對於Parr搖動器瓶(2公升)內之3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5克)及EtOH(576毫升)，添加三乙胺(40.7克，402毫莫耳)。然後，於氮氛圍下，添加5% Pd/C(10克，4.8毫莫耳；2.5莫耳%)。此第2反應係如對第1批式物所述般完全。此2批式物之乙醇濾液被合併及濃縮，產生固體。固體以0.2N HCl(400毫升)稀釋使pH調整至約1-2，且形成之懸浮液於室溫攪拌10-15分鐘。然後，固體藉由過濾 收集，以水清洗，且於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空烘箱中乾燥，產生3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(55克)，呈灰白色固體，85%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.40(d,J=6.5Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)對於C7H7NO4之計算值為169.0379；發現值為169.0375；m.p.219℃。
範例2j. 3-羥基-4-乙氧基吡啶甲酸
對於一Parr搖動器瓶(0.5公升)內之6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲酸(739毫克)及EtOH(20毫升)，添加三乙胺(599毫克，5.92毫莫耳)。5% Pd/C(300毫克，0.141毫莫耳；5莫耳%)添加至此瓶。反應混合物於氫氣(45psi)下搖動22小時。反應混合物經由一塞里塑料墊材過濾，且此塞里塑料墊材以乙醇清洗。濾液被旋轉蒸發成白色固體(1.047克)，然後，於15毫升之0.1M HCl中形成漿料，並且過濾。固體以5毫升之0.1M HCl清洗，然後，以5毫升之水清洗。固體於空氣中乾燥，產生402毫克(78%產率，m.p.=216-219℃)之灰白色粉末。1H NMR顯示除產物共振外另存在7% Et3NHCl。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.4(br,1H),8.01(d,J=6.4Hz,1H),7.38(d,J=6.4Hz,1H),4.32(q,J= 7.0Hz,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。13C{1H}NMR(DMSO-d6.126MHz)δ 164.33,161.13,152.37,132.44,126.92,109.53,66.02,14.05。HRMS-ESI(m/z)[M+H]+對於C8H9BrO4計算，183.0532；發現，183.0536。
範例2k. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈
6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(7.5克，32.7毫莫耳)、Zn粉塵(4.28克，65.5毫莫耳)，及20%含水KOH(100毫升)之一懸浮液於室溫攪拌隔夜。以HPLC分析指示反應完全後，反應混合物經由一塞里塑料過濾。含水濾液冷卻至5℃，且以3N HCl(~125毫升)調整至約3-4之pH。沉澱固體被過濾，以水清洗，且於空氣中乾燥，然後，於50℃之一真空爐中乾燥，產生3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(4克)，呈棕色固體，81%產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(s,1H),8.08(d,J=5.3Hz,1H),7.28(d,J=5.3Hz,1H),3.94(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 154.69,148.59,143.51,119.84,116.07,110.54,56.36；HRMS-ESI(m/z)對於C7H6N2O2計算，150.043；發現，150.0429；m.p.224℃。
範例2l. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
一1公升之3頸圓底燒瓶被加注125克之KOH(1952毫莫耳，對KOH分析88%)，然後400克之水。燒瓶係裝配一磁性攪拌器、熱套管，及一冷凝器(具有N2入口)。溶液被混合至KOH溶解為止。然後，3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(50克，334毫莫耳)添加至此溶液，此未造成放熱。反應加熱至90℃。反應藉由NMR分析認為完全(12小時)後，使反應溶液冷卻至環境溫度，且使其靜置隔夜。添加12N HCl至pH係2-3為止，此造成產物自溶液沉澱。固體藉由過濾收集，且以10毫升MeOH清洗，然後，以10毫升MTBE清洗。使產物乾燥隔夜，然後，置於60℃之真空烘箱中4小時。獲得49.2克之3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸，呈灰白色固體(87.2%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.39(d,J=6.5Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)對於C7H7NO4之計算值為169.0379；發現值為169.0375。
範例2m. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
具有一機械式攪拌器之一1公升的3頸圓底燒瓶被加注於水(200毫升)中之6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(45.8克，200毫莫耳)及鋅粉塵(14.38克，220毫莫耳)。45% KOH(125克，1000毫莫耳)於室溫緩慢加注。反應加熱至90 ℃。反應藉由HPLC分析認為完全(20小時)後，使反應溶液冷卻至環境溫度。反應混合物經由塞里塑料過濾。濾液以一冰浴冷卻，然後，添加12N HCl(約90毫升)至pH係0.9為止。固體藉由過濾收集，且以0.1N HCl及水清洗。使產物乾燥隔夜，然後，置於50℃之一真空烘箱中隔夜。獲得3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸，呈灰白色固體(26.9克，80%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.39(d,J=6.5Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)對於C7H7NO4之計算值為169.0379；發現值為169.0375。
範例2n. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
對3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(3.9克，26毫莫耳)之磁性攪拌固體，於室溫添加40%含水H2SO4(125毫升)。然後，混合物於90℃加溫及攪拌隔夜。HPLC分析指示反應完全後，反應混合物冷卻至5℃，且25%含水NaOH(~250毫升)緩慢加注至反應混合物使pH調整至約1-2。形成之懸浮液於室溫攪拌10-15分鐘，且固體產物藉由過濾收集。濾餅以水清洗，且於空氣中乾燥數小時，然後，於50℃之一真空烘箱中乾燥，產生3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(3.1克)，呈棕色固體，70%產率：m.p.227℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.40(d,J=6.5Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35。

Claims (32)

  1. 一種用於製備具化學式A的化合物之二相方法， 該方法包含下列步驟：a)藉由將一個2相之水-有機溶劑系統、一氨來源、一氰化物來源及具有化學式B之一呋喃-2-醛合併在一起產生一第一混合物； b)自該第一混合物分離出一第二混合物，該第一混合物含有呈一於該有機溶劑內之溶液的具化學式C之化合物； c)令一礦物酸之一水性溶液添加至該第二混合物，以形成一第三混合物；d)自該第三混合物分離出一第四混合物，該第三混合物係一個含有化學式D之化合物的水性混合物； 其中，X係Br、HSO4、NO3或H2PO4；e)令一溴化劑添加至該第四混合物，以形成一第五混合物；及f)自該第五混合物單離出具化學式A之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中，該有機溶劑係選自含有二乙醚、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲苯及二甲苯之族群。
  3. 如請求項1之方法，其中，該礦物酸係氫溴酸。
  4. 如請求項1之方法，其中，X係Br。
  5. 如請求項1之方法，其中，該溴化劑係溴。
  6. 如請求項1之方法，進一步包含下列步驟：a)產生一第六混合物，其含有具化學式E之鹼金屬烷氧化物及具化學式A之該化合物；MOR1 E其中，M係Na或K，且R1係一C1-C3烷基；b)加熱該混合物；及c)自該第六混合物單離出具化學式F之一化合物； 其中，R1係C1-C3烷基。
  7. 如請求項6之方法，進一步包含下列步驟：a)產生一第七混合物，其含有具化學式F之化合物、水，及一礦物酸與一強鹼中之一者；b)加熱該混合物；及c)自該第七混合物單離出具化學式G之化合物 其中，R1係C1-C3烷基。
  8. 如請求項7之方法，其中，該第七混合物含有具化學式F之該化合物、水及一礦物酸。
  9. 如請求項8之方法，其中，該礦物酸係硫酸。
  10. 如請求項7之方法，其中，該第七混合物含有具化學式F之該化合物、水及一強鹼。
  11. 如請求項10之方法，其中，該強鹼係選自氫氧化鈉及氫氧化鉀。
  12. 如請求項7之方法，進一步包含下列步驟：a)產生一第八混合物，其含有具化學式G之該化合物及一還原劑；及b)自該第九混合物單離出具化學式H之化合物； 其中，R1係C1-C3烷基。
  13. 如請求項12之方法，其中，該還原劑包含氫及一過渡金屬催化劑。
  14. 如請求項13之方法，其中，該氫係氫氣，且該過渡金屬催化劑包含於碳上鈀。
  15. 如請求項12之方法，其中，該還原劑包含鋅金屬。
  16. 如請求項6之方法，進一步包含下列步驟：a)產生一第九混合物，其含有具化學式F之該化合物及一還原劑；及b)自該第十混合物單離出具化學式I之化合物； 其中，R1係C1-C3烷基。
  17. 如請求項16之方法，其中，該還原劑包含氫及一過渡金屬催化劑。
  18. 如請求項16之方法，其中，該還原劑包含鋅金屬。
  19. 如請求項16之方法，進一步包含下列步驟：a)產生一第十混合物，其含有具化學式I之該化合物、水，及一礦物酸與一強鹼中之一者；及b)自該第十一混合物單離出具化學式H之一化合物； 其中，R1係C1-C3烷基。
  20. 如請求項19之方法，進一步包含加熱該第十混合物。
  21. 如請求項19之方法，其中，該第十混合物含有具化學式I之該化合物、水及一礦物酸。
  22. 如請求項21之方法，其中，該礦物酸係硫酸。
  23. 如請求項19之方法，其中，該第十混合物含有具化學式I之該化合物、水及一強鹼。
  24. 如請求項23之方法，其中，該強鹼係選自氫氧化鈉及氫氧化鉀。
  25. 一種具化學式H之化合物，其可於一種一鍋式方法中被製備， 該方法包含下列步驟：a)產生一混合物，其含有具化學式F之化合物、一強鹼、鋅金屬及水， 其中，R1係C1-C3烷基； ；b)加熱該混合物；及c)自該混合物單離出具化學式H之化合物。
  26. 如請求項25之方法，其中，該強鹼係氫氧化鉀。
  27. 一種具化學式F之化合物，其可於一種方法製備， 其中，R1係C1-C3烷基；該方法包含下列步驟：a)產生一混合物，其含有具化學式E之鹼金屬烷氧化物及具化學式A之該化合物MOR1 E其中，M係Na或K，且R1係C1-C3烷基； b)加熱該混合物；及c)自該混合物單離出具化學式F之化合物。
  28. 如請求項27之方法，其中，M係Na，且R1係C1-C3烷基。
  29. 如請求項27之方法，進一步包含一溶劑混合物，其包含一質子性溶劑及一極性非質子性溶劑。
  30. 如請求項29之方法，其中，該質子性溶劑係選自甲醇及乙醇。
  31. 如請求項29之方法，其中，該非質子性溶劑係選自DMSO、DMF、環丁碸，及NMP。
  32. 如請求項29之方法，其中，於該溶劑混合物中，該質子性溶劑對該極性非質子性溶劑之體積百分率係從約100：0至約0：100。
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