JP2003160563A - 新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩 - Google Patents
新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩Info
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- JP2003160563A JP2003160563A JP2001364824A JP2001364824A JP2003160563A JP 2003160563 A JP2003160563 A JP 2003160563A JP 2001364824 A JP2001364824 A JP 2001364824A JP 2001364824 A JP2001364824 A JP 2001364824A JP 2003160563 A JP2003160563 A JP 2003160563A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の分
野で注目されているジピリジル誘導体の中間体として有
用であり、かつ安全で、工業的なスケールにも用いるこ
との出来る３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウ
ム誘導体・ＢＦ4塩を提供すること。 【解決手段】 特定の新規な３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩。
野で注目されているジピリジル誘導体の中間体として有
用であり、かつ安全で、工業的なスケールにも用いるこ
との出来る３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウ
ム誘導体・ＢＦ4塩を提供すること。 【解決手段】 特定の新規な３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬、触
媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移
動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要なジ
ピリジル誘導体の中間体に関するものであり、特に、工
業的に有用で新規な３−アミノ−２−プロペニリデンア
ンモニウム誘導体・ＢＦ4塩に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、広い分野に亘ってジピリジル誘導
体が注目されている。例えば、医薬分野においては、エ
ンドセリン拮抗薬（特開平１０−１９４９７２号、特開
平１１−９２４５８号）や脳梗塞後遺症治療剤（ＷＯ９
８５２９２２号）、抗血栓剤（ＷＯ９２０２５１３号）
等が開示されている。液晶分野では、液晶化合物の分子
構造中にジピリジル骨格を導入することによって性能が
向上することから、盛んに研究が進められている（特開
平１０−７５９６号、特開平１０−２３７００２号、特
開２０００−２４７９５６号等）。更に、電子写真の分
野では記録材料の色素の一部として用いられている（特
開平３−２８２４７８号、特開平１０−２６５６９０号
等）。また、ハロゲン化銀感光材料分野では造核現像促
進剤や晶癖制御剤等に広く応用されている（特開平６−
２４２５３４号、特開平８−２２７１１７号等）。 【０００３】これらジピリジル誘導体の製造方法も種々
報告されている。例えば、白金添加Ｐｄ−Ｃ存在下ピリ
ジン化合物とピリジン化合物のＮ−オキシドを加熱縮合
させる方法（薬学雑誌，９９（２），１１７６，１１８
１（１９７９））、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を用いたクロ
スカップリング反応（特開昭６４−３１６９号）、ハロ
ゲン化ピリジン化合物同士のＵｌｌｍａｎｎ縮合反応
（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，１１４（１９７
０））、ハロゲン化ピリジン化合物と種々の金属誘導体
とのクロスカップリング法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，３３（１１），４７５５（１９８５）；Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（９），２３７５（１９８
５）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３，２
１９９（１９９２）；ＷＯ９８５２９２２号等）等が開
示されている。しかし、これらの方法は副生成物が多く
分離が困難なため、医薬品や電子材料等の中間体として
の使用に耐えうる高純度のものが得られなかった。 【０００４】また、アセチルピリジン誘導体をヨウ素化
し、ピリジニウムイオンを経由してピリジン環を形成す
る方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，８１５（１９９９））
が提案されている。しかし、ヨウ素化の際にヨウ素が残
存すると次工程で副生物が生じるため精製が必要なこ
と、ヨウ素化を伴うために環境上好ましくないこと等、
問題が多い。 【０００５】最近、ジピリジル誘導体の製造方法とし
て、カルボン酸誘導体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと略する）とを反応させて３−アミノ−
２−プロペニリデンアンモニウム化合物とし、次いで塩
基存在下でピリジン誘導体を反応させてジピリジル化合
物を合成する方法が発表された（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５５，４５７１（２０００）；ＷＯ９９５５８３
０号；特開２００１−２６１６５３号）。この方法は温
和な条件で反応が進行し、高収率で目的物のピリジン誘
導体を得ることができる画期的な方法である。しかし、
ＷＯ９９５５８３０号で用いられている３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペニリデン）ジメチルアン
モニウム誘導体は、反応時に有毒性のジメチルアミンが
生成するため、特殊な廃ガス装置が必要である。また、
ＷＯ９９５５８３０号で実際に用いられている対イオン
はヘキサフルオロリン酸イオン（ＰＦ6 -）であるが、こ
の塩はガラスの腐食性が強く、ガラス塗布をした汎用反
応釜では使用できないこと、廃液処理にも多大な費用が
かかること等、工業的に問題点が多い。特開２００１−
２６１６５３号では、３−ピペリジノ−２−プロペニリ
デンピペリジウム化合物が開示されているが、実際に合
成に使用されているものは対イオンが過塩素酸イオン
（ＣｌＯ4 -）であり、このイオンの場合、水に対する安
定性が高く実験室では常用されているが、爆発性があ
り、大量スケールでの取扱いには問題がある。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品や農薬、電子写真感光体、染料等の分野で注目されて
いるジピリジル誘導体の中間体として有用であり、かつ
安全で、工業的なスケールにも用いることの出来る３−
アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ
4塩を提供することである。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品や農薬、電子
写真感光体、染料等の分野で注目されているジピリジル
誘導体の中間体として有用な３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩を得ることに成功
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は下記の
構成によって達成される。 【０００８】下記一般式（１）で表される３−アミノ−
２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩。 【０００９】 【化２】 【００１０】式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ア
リール基、ヘテロ環残基を表す。ＺはＮ又はＮ+と結合
して６員環を形成するための原子団を表す。 【００１１】 【発明の実施の形態】以下に本発明について更に詳しく
説明する。本発明をより詳しく説明するために、本発明
の方法の一態様を一例として下記に示すが、本発明の内
容がこれに限定されるものではない。 【００１２】 【化３】 【００１３】式中、Ｒ1、Ｚは前記と同様の意味を表
す。 【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、具体的には、水
素原子、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等）、アリール基（フェニル、ナフチル、フェナント
リル、トリル等）、ヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリ
ル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェ
ノキサジニル等）であり、好ましくは水素原子、塩素原
子、臭素原子、フェニル基、ナフチル基、チエニル基が
挙げられる。 【００１５】また、これらの基は置換基を有していても
よく、具体的にはアルキル基（メチル、エチル、ｉ−プ
ロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、アリール基（フェニル、ナ
フチル、フェナントリル等）、ヘテロ環残基（ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニ
ル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、フェノキサジニル等）、アルコキシ基（メトキ
シ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、ナ
フチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチ
ルチオ等）、アリールチオ基（フェニルチオ、ナフチル
チオ等）、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基（アミ
ノ、メチルアミノ、ジフェニルアミノ、メトキシカルボ
ニルアミノ等）、シアノ基、ハロゲン原子（フッ素、臭
素、ヨウ素等）が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基が挙げられる。 【００１６】また、一般式（１）中、ＺとＮ又はＮ+が
結合して形成される６員環としては、具体的にはピペリ
ジン、モルホリン、ピペラジン等が挙げられ、好ましく
はピペリジン、モルホリンが挙げられ、更に好ましくは
ピペリジンが挙げられる。 【００１７】以下に一般式（１）で表される各化合物の
具体例をに示すが、本発明はこれらの化合物に限定され
るものではない。 【００１８】 【化４】【００１９】 【化５】【００２０】 【化６】 【００２１】次に、製法について詳しく説明する。原料
であるカルボン酸誘導体は、多種市販されており容易に
入手可能である。また、市販されていない化合物の場合
でも、一般的に知られているカルボン酸の合成法（例え
ば「新実験化学講座」、第１４巻、９２１頁〜、１９７
７、丸善、等）により調製することができる。 【００２２】本発明の３−アミノ−２−プロペニリデン
アンモニウム誘導体・ＢＦ4塩の製造法は２つの工程か
らなり、第１工程はカルボン酸誘導体とＶｉｌｓｍｅｉ
ｅｒ試薬との反応である。第１工程で使用するＶｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬発生剤としては、通常用いられる脱水剤
ならば何でも良く、オキシ塩化リン、五酸化二リン、塩
化チオニル、オキサリルクロリド、塩化チオニル等が挙
げられる。好ましくは塩化チオニル、オキシ塩化リンで
あり、より好ましくはオキシ塩化リンである。これらＶ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬発生剤の使用量は、カルボン酸誘
導体１モルに対し１．５〜１０モル量、好ましくは１．
８〜５．０モル量、より好ましくは２．０〜４．０モル
量の範囲である。 【００２３】もう一方のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬である
ホルミル誘導体もまた種々市販されており、入手が容易
である。また、市販されていないものについても、含窒
素ヘテロ環と蟻酸または蟻酸のエステル類を反応させる
ことにより調製することができる。ホルミル誘導体の使
用量は、カルボン酸誘導体１モルに対し１．０〜１０モ
ル量、好ましくは１．８〜５．０モル量、より好ましく
は２．０〜３．０モル量の範囲である。 【００２４】第１工程では反応溶媒は使用しなくても良
いが、必要に応じてベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒、ピリ
ジン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン
などの極性溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
などのエステル系溶媒等、極性、非極性を問わずいずれ
の有機溶媒も利用することができる。好ましくはトルエ
ン、クロロベンゼンであり、より好ましくは、クロロベ
ンゼンである。また２種以上の溶媒を混合して用いるこ
とができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることが
できる。上記反応溶媒の使用量はカルボン酸誘導体に対
して、０．１〜１０倍重量の範囲で使用されるが、好ま
しくは０．５〜５倍重量、より好ましくは１〜３倍重量
の範囲である。 【００２５】本発明において、第１工程の反応温度は０
〜２００℃であり、好ましくは３０〜１５０℃、より好
ましくは６０〜１００℃である。これらの反応は通常２
４時間以内で終了し、多くの場合１時間〜８時間で原料
の消失が確認される。 【００２６】第１工程では、通常のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ
反応の如く、脱水剤とホルミル化合物を反応させた後に
反応基質を添加して反応する方法の他、カルボン酸誘導
体とホルミル化合物の混合物に、必要に応じてクロロベ
ンゼンなどの補助溶媒を添加し、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試
薬発生剤として通常用いられる脱水剤を添加していく方
法を採用しても良い。 【００２７】次に、第２工程について説明する。第２工
程は、塩交換工程である。第１工程終了後、生成した３
−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・Ｃ
ｌ塩は取り出さずに一浴法で第２工程の塩交換反応を行
うことができる。第２工程で使用するＢＦ4源は、いか
なる誘導体も利用可能であるが、好ましくはトリフルオ
ロホウ酸リチウム、トリフルオロホウ酸ナトリウム、ト
リフルオロホウ酸カリウムなどのアルカリ金属塩、トリ
フルオロホウ酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、テ
トラフルオロホウ酸水溶液などを使用することができ、
より好ましくはトリフルオロホウ酸ナトリウム、トリフ
ルオロホウ酸カリウムである。これらの試薬の使用量は
０．７〜１０モル量、好ましくは０．９〜７．０モル
量、より好ましくは１．０〜５．０モル量の範囲であ
る。 【００２８】第２工程では、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶
媒、水等を加えても良い。また２種以上の溶媒を混合し
て用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定
めることができる。上記反応溶媒の使用量はカルボン酸
誘導体に対して、０．１〜２００倍重量の範囲で使用さ
れるが、好ましくは２〜１００倍重量、より好ましくは
５〜５０倍重量の範囲である。 【００２９】第２工程の場合、反応は低温で進行する。
反応温度は通常、−１０〜２０℃、好ましくは−５〜１
５℃、より好ましくは０〜１０℃である。反応時間は通
常１０分〜５時間、好ましくは０．５〜２．０時間であ
る。 【００３０】第２工程終了後、適当な貧溶媒で晶析し、
目的物である３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニ
ウム誘導体・ＢＦ4塩が得られる。この後、特に精製を
要しないが、必要に応じて、水、アルコール、アセト
ン、アセトニトリル等の溶媒を用いて再結晶を行っても
良い。この際、単独又は２つ以上の溶媒を組み合わせて
精製を行うことにより、目的物をより高純度で得ること
が可能である。 【００３１】本発明における３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩は、ジピリジル誘
導体を化学合成する際の中間原料として有用である。例
えば、下記式に示すように、塩基性下、テトラヒドロフ
ラン中で、ケトン化合物と反応させ、次いで、酢酸処理
させることにより反応中間体が形成される。続いて、酢
酸アンモニウムの存在下、加熱還流させることにより閉
環後目的物であるジピリジル誘導体が得られる。 【００３２】 【化７】【００３３】 【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により行った。 【００３４】実施例１ ３−ピペリジノ−２−（１−ナ
フチル）−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テ
トラフルオロボレート（１−１）の合成 氷冷下、内温１０℃以下でＮ−ホルミルピペリジン１．
７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１．６９
ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温まで
昇温し、１−ナフチル酢酸０．９３ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加した。更に徐々に昇温し、内温９５
〜９８℃に保って５時間反応した。反応液を冷却し、内
温が１０℃になった時点でエタノール２．０ｍｌをゆっ
くり添加した。この反応液を氷水２０ｇにあけ、テトラ
フルオロホウ酸ナトリウム１．６５ｇ（０．０１５ｍｏ
ｌ）を加え、５℃で３０分撹拌した後、析出した結晶を
濾別した。得られた結晶を水２５ｍｌで洗浄し、酢酸エ
チル１０ｍｌで更に洗浄後、３０℃に設定した真空乾燥
機で一晩乾燥し、淡黄色粉末の目的物１．１６ｇ（収率
５５．２％、純度９３．１％）を得た。 【００３５】実施例２ ３−ピペリジノ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−エニリデンピペ
リジニウム テトラフルオロボレート（１−２）の合成 Ｎ−ホルミルピペリジン１．７０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）に２，４−ジフルオロフェニル酢酸０．９３ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。氷冷し、内温１０
℃以下でオキシ塩化リン１．６９ｇ（１１．０ｍｍｏ
ｌ）を徐々に添加した。少しずつ昇温し、内温８８〜９
０℃で４時間反応した。反応液を冷却し、内温１０℃で
エタノール１．０ｍｌを少しずつ添加した。この反応液
を氷水１５ｇにあけ、テトラフルオロホウ酸ナトリウム
１．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃で３０分
反応した。析出した結晶を濾別し、水３０ｍｌで洗浄
し、次いで酢酸エチル１０ｍｌで洗浄後、３０℃に設定
した真空乾燥機で一晩乾燥し、淡褐色粉末の目的物１．
９５ｇ（収率９２．９％、純度９５．９％）を得た。 【００３６】実施例３ ３−ピペリジノ−２−（４−ニ
トロフェニル）−プロプ−２−エニリデンピペリジニウ
ム テトラフルオロボレート（１−３）の合成 氷冷下、内温１０℃以下でＮ−ホルミルピペリジン１．
７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１．６９
ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温まで
昇温し、４−ニトロフェニル酢酸０．９１ｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加した。徐々に昇温し、内温９５
〜９８℃で５時間反応した。反応液を冷却し、内温１０
℃でエタノール２．０ｍｌを少しずつ添加した。反応液
を氷水２０ｇにあけ、テトラフルオロホウ酸ナトリウム
１．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃で３０分
反応した。析出した結晶を濾別して、水２５ｍｌで洗浄
し、次いで酢酸エチル１０ｍｌで洗浄後、３０℃に設定
した真空乾燥機で一晩乾燥し、褐色粉末の目的物１．４
０ｇ（収率６７．３％、純度９５．０％）を得た。 【００３７】実施例４ ３−ピペリジノ−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エニリ
デンピペリジニウム テトラフルオロボレート（１−
４）の合成 Ｎ−ホルミルピペリジン１．７０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）に３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸１．１３
ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷冷下、内
温を１０℃以下に保ちながらオキシ塩化リン１．６９ｇ
（１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。徐々に昇温
し、内温９０〜９１℃で３時間反応した。反応液を冷却
し、内温が１０℃になった時点でエタノール１．０ｍｌ
をゆっくりと加えた。反応液をを氷水１５ｇにあけ、テ
トラフルオロホウ酸ナトリウム１．６５ｇ（１５．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、８℃で３０分撹拌した。析出した結晶
を濾別し、水３０ｍｌで洗浄し、次いで酢酸エチル１０
ｍｌで洗浄後、３５℃に設定した送風乾燥機で一晩乾燥
し、淡褐色粉末の目的物１．５１ｇ（収率６５．７％、
純度９４．７％）を得た。 【００３８】実施例５〜２２ 上記実施例１〜４と同様の操作を行い、以下の化合物を
合成した。得られた各化合物の物性値を表１に示す。 【００３９】 【表１】 【００４０】本発明の３−ジメチルアミノ−２−プロペ
ニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ 4塩を用い、特開２
００１−２６１６５３号に記載されている方法でジピリ
ジル化合物を合成した。以下にその一例を挙げる。 【００４１】実施例２３ ２，４’−ジピリジルの合成 ４−アセチルピリジン３．６３ｇ（０．０３モル）と３
−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニ
ウム テトラフルオロボレート（１−２４）８．８２ｇ
（０．０３モル）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、カリウム−ｔ−ブトキシド３．５９ｇ（０．０３２
モル）を加えて内温６０℃で３０分反応した。次いで反
応液に酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と
酢酸７ｍｌを添加し、内温６０℃で２時間反応した。内
温を８５℃まで上げ、テトラヒドロフランを濃縮除去
し、更に内温８５℃で２時間反応した。放冷して２５％
ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで
計４回抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥し、濾過して濃縮後減圧蒸留し、ヘキサンで再結晶
して、目的物４．１２ｇ（収率８８．１％）を得た。融
点５５．８〜５６．０℃ 【００４２】 【発明の効果】本発明により、医薬品や農薬、電子写真
感光体、染料等の分野で注目されているジピリジル誘導
体の中間体として有用であり、かつ安全で、工業的なス
ケールにも用いることの出来る３−アミノ−２−プロペ
ニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩を提供すること
が可能である。
媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移
動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要なジ
ピリジル誘導体の中間体に関するものであり、特に、工
業的に有用で新規な３−アミノ−２−プロペニリデンア
ンモニウム誘導体・ＢＦ4塩に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、広い分野に亘ってジピリジル誘導
体が注目されている。例えば、医薬分野においては、エ
ンドセリン拮抗薬（特開平１０−１９４９７２号、特開
平１１−９２４５８号）や脳梗塞後遺症治療剤（ＷＯ９
８５２９２２号）、抗血栓剤（ＷＯ９２０２５１３号）
等が開示されている。液晶分野では、液晶化合物の分子
構造中にジピリジル骨格を導入することによって性能が
向上することから、盛んに研究が進められている（特開
平１０−７５９６号、特開平１０−２３７００２号、特
開２０００−２４７９５６号等）。更に、電子写真の分
野では記録材料の色素の一部として用いられている（特
開平３−２８２４７８号、特開平１０−２６５６９０号
等）。また、ハロゲン化銀感光材料分野では造核現像促
進剤や晶癖制御剤等に広く応用されている（特開平６−
２４２５３４号、特開平８−２２７１１７号等）。 【０００３】これらジピリジル誘導体の製造方法も種々
報告されている。例えば、白金添加Ｐｄ−Ｃ存在下ピリ
ジン化合物とピリジン化合物のＮ−オキシドを加熱縮合
させる方法（薬学雑誌，９９（２），１１７６，１１８
１（１９７９））、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を用いたクロ
スカップリング反応（特開昭６４−３１６９号）、ハロ
ゲン化ピリジン化合物同士のＵｌｌｍａｎｎ縮合反応
（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，１１４（１９７
０））、ハロゲン化ピリジン化合物と種々の金属誘導体
とのクロスカップリング法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，３３（１１），４７５５（１９８５）；Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（９），２３７５（１９８
５）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３，２
１９９（１９９２）；ＷＯ９８５２９２２号等）等が開
示されている。しかし、これらの方法は副生成物が多く
分離が困難なため、医薬品や電子材料等の中間体として
の使用に耐えうる高純度のものが得られなかった。 【０００４】また、アセチルピリジン誘導体をヨウ素化
し、ピリジニウムイオンを経由してピリジン環を形成す
る方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，８１５（１９９９））
が提案されている。しかし、ヨウ素化の際にヨウ素が残
存すると次工程で副生物が生じるため精製が必要なこ
と、ヨウ素化を伴うために環境上好ましくないこと等、
問題が多い。 【０００５】最近、ジピリジル誘導体の製造方法とし
て、カルボン酸誘導体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと略する）とを反応させて３−アミノ−
２−プロペニリデンアンモニウム化合物とし、次いで塩
基存在下でピリジン誘導体を反応させてジピリジル化合
物を合成する方法が発表された（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５５，４５７１（２０００）；ＷＯ９９５５８３
０号；特開２００１−２６１６５３号）。この方法は温
和な条件で反応が進行し、高収率で目的物のピリジン誘
導体を得ることができる画期的な方法である。しかし、
ＷＯ９９５５８３０号で用いられている３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペニリデン）ジメチルアン
モニウム誘導体は、反応時に有毒性のジメチルアミンが
生成するため、特殊な廃ガス装置が必要である。また、
ＷＯ９９５５８３０号で実際に用いられている対イオン
はヘキサフルオロリン酸イオン（ＰＦ6 -）であるが、こ
の塩はガラスの腐食性が強く、ガラス塗布をした汎用反
応釜では使用できないこと、廃液処理にも多大な費用が
かかること等、工業的に問題点が多い。特開２００１−
２６１６５３号では、３−ピペリジノ−２−プロペニリ
デンピペリジウム化合物が開示されているが、実際に合
成に使用されているものは対イオンが過塩素酸イオン
（ＣｌＯ4 -）であり、このイオンの場合、水に対する安
定性が高く実験室では常用されているが、爆発性があ
り、大量スケールでの取扱いには問題がある。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品や農薬、電子写真感光体、染料等の分野で注目されて
いるジピリジル誘導体の中間体として有用であり、かつ
安全で、工業的なスケールにも用いることの出来る３−
アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ
4塩を提供することである。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品や農薬、電子
写真感光体、染料等の分野で注目されているジピリジル
誘導体の中間体として有用な３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩を得ることに成功
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は下記の
構成によって達成される。 【０００８】下記一般式（１）で表される３−アミノ−
２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩。 【０００９】 【化２】 【００１０】式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ア
リール基、ヘテロ環残基を表す。ＺはＮ又はＮ+と結合
して６員環を形成するための原子団を表す。 【００１１】 【発明の実施の形態】以下に本発明について更に詳しく
説明する。本発明をより詳しく説明するために、本発明
の方法の一態様を一例として下記に示すが、本発明の内
容がこれに限定されるものではない。 【００１２】 【化３】 【００１３】式中、Ｒ1、Ｚは前記と同様の意味を表
す。 【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、具体的には、水
素原子、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等）、アリール基（フェニル、ナフチル、フェナント
リル、トリル等）、ヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリ
ル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェ
ノキサジニル等）であり、好ましくは水素原子、塩素原
子、臭素原子、フェニル基、ナフチル基、チエニル基が
挙げられる。 【００１５】また、これらの基は置換基を有していても
よく、具体的にはアルキル基（メチル、エチル、ｉ−プ
ロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、アリール基（フェニル、ナ
フチル、フェナントリル等）、ヘテロ環残基（ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニ
ル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、フェノキサジニル等）、アルコキシ基（メトキ
シ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、ナ
フチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチ
ルチオ等）、アリールチオ基（フェニルチオ、ナフチル
チオ等）、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基（アミ
ノ、メチルアミノ、ジフェニルアミノ、メトキシカルボ
ニルアミノ等）、シアノ基、ハロゲン原子（フッ素、臭
素、ヨウ素等）が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基が挙げられる。 【００１６】また、一般式（１）中、ＺとＮ又はＮ+が
結合して形成される６員環としては、具体的にはピペリ
ジン、モルホリン、ピペラジン等が挙げられ、好ましく
はピペリジン、モルホリンが挙げられ、更に好ましくは
ピペリジンが挙げられる。 【００１７】以下に一般式（１）で表される各化合物の
具体例をに示すが、本発明はこれらの化合物に限定され
るものではない。 【００１８】 【化４】【００１９】 【化５】【００２０】 【化６】 【００２１】次に、製法について詳しく説明する。原料
であるカルボン酸誘導体は、多種市販されており容易に
入手可能である。また、市販されていない化合物の場合
でも、一般的に知られているカルボン酸の合成法（例え
ば「新実験化学講座」、第１４巻、９２１頁〜、１９７
７、丸善、等）により調製することができる。 【００２２】本発明の３−アミノ−２−プロペニリデン
アンモニウム誘導体・ＢＦ4塩の製造法は２つの工程か
らなり、第１工程はカルボン酸誘導体とＶｉｌｓｍｅｉ
ｅｒ試薬との反応である。第１工程で使用するＶｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬発生剤としては、通常用いられる脱水剤
ならば何でも良く、オキシ塩化リン、五酸化二リン、塩
化チオニル、オキサリルクロリド、塩化チオニル等が挙
げられる。好ましくは塩化チオニル、オキシ塩化リンで
あり、より好ましくはオキシ塩化リンである。これらＶ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬発生剤の使用量は、カルボン酸誘
導体１モルに対し１．５〜１０モル量、好ましくは１．
８〜５．０モル量、より好ましくは２．０〜４．０モル
量の範囲である。 【００２３】もう一方のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬である
ホルミル誘導体もまた種々市販されており、入手が容易
である。また、市販されていないものについても、含窒
素ヘテロ環と蟻酸または蟻酸のエステル類を反応させる
ことにより調製することができる。ホルミル誘導体の使
用量は、カルボン酸誘導体１モルに対し１．０〜１０モ
ル量、好ましくは１．８〜５．０モル量、より好ましく
は２．０〜３．０モル量の範囲である。 【００２４】第１工程では反応溶媒は使用しなくても良
いが、必要に応じてベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒、ピリ
ジン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン
などの極性溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
などのエステル系溶媒等、極性、非極性を問わずいずれ
の有機溶媒も利用することができる。好ましくはトルエ
ン、クロロベンゼンであり、より好ましくは、クロロベ
ンゼンである。また２種以上の溶媒を混合して用いるこ
とができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることが
できる。上記反応溶媒の使用量はカルボン酸誘導体に対
して、０．１〜１０倍重量の範囲で使用されるが、好ま
しくは０．５〜５倍重量、より好ましくは１〜３倍重量
の範囲である。 【００２５】本発明において、第１工程の反応温度は０
〜２００℃であり、好ましくは３０〜１５０℃、より好
ましくは６０〜１００℃である。これらの反応は通常２
４時間以内で終了し、多くの場合１時間〜８時間で原料
の消失が確認される。 【００２６】第１工程では、通常のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ
反応の如く、脱水剤とホルミル化合物を反応させた後に
反応基質を添加して反応する方法の他、カルボン酸誘導
体とホルミル化合物の混合物に、必要に応じてクロロベ
ンゼンなどの補助溶媒を添加し、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試
薬発生剤として通常用いられる脱水剤を添加していく方
法を採用しても良い。 【００２７】次に、第２工程について説明する。第２工
程は、塩交換工程である。第１工程終了後、生成した３
−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・Ｃ
ｌ塩は取り出さずに一浴法で第２工程の塩交換反応を行
うことができる。第２工程で使用するＢＦ4源は、いか
なる誘導体も利用可能であるが、好ましくはトリフルオ
ロホウ酸リチウム、トリフルオロホウ酸ナトリウム、ト
リフルオロホウ酸カリウムなどのアルカリ金属塩、トリ
フルオロホウ酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、テ
トラフルオロホウ酸水溶液などを使用することができ、
より好ましくはトリフルオロホウ酸ナトリウム、トリフ
ルオロホウ酸カリウムである。これらの試薬の使用量は
０．７〜１０モル量、好ましくは０．９〜７．０モル
量、より好ましくは１．０〜５．０モル量の範囲であ
る。 【００２８】第２工程では、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶
媒、水等を加えても良い。また２種以上の溶媒を混合し
て用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定
めることができる。上記反応溶媒の使用量はカルボン酸
誘導体に対して、０．１〜２００倍重量の範囲で使用さ
れるが、好ましくは２〜１００倍重量、より好ましくは
５〜５０倍重量の範囲である。 【００２９】第２工程の場合、反応は低温で進行する。
反応温度は通常、−１０〜２０℃、好ましくは−５〜１
５℃、より好ましくは０〜１０℃である。反応時間は通
常１０分〜５時間、好ましくは０．５〜２．０時間であ
る。 【００３０】第２工程終了後、適当な貧溶媒で晶析し、
目的物である３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニ
ウム誘導体・ＢＦ4塩が得られる。この後、特に精製を
要しないが、必要に応じて、水、アルコール、アセト
ン、アセトニトリル等の溶媒を用いて再結晶を行っても
良い。この際、単独又は２つ以上の溶媒を組み合わせて
精製を行うことにより、目的物をより高純度で得ること
が可能である。 【００３１】本発明における３−アミノ−２−プロペニ
リデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩は、ジピリジル誘
導体を化学合成する際の中間原料として有用である。例
えば、下記式に示すように、塩基性下、テトラヒドロフ
ラン中で、ケトン化合物と反応させ、次いで、酢酸処理
させることにより反応中間体が形成される。続いて、酢
酸アンモニウムの存在下、加熱還流させることにより閉
環後目的物であるジピリジル誘導体が得られる。 【００３２】 【化７】【００３３】 【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により行った。 【００３４】実施例１ ３−ピペリジノ−２−（１−ナ
フチル）−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テ
トラフルオロボレート（１−１）の合成 氷冷下、内温１０℃以下でＮ−ホルミルピペリジン１．
７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１．６９
ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温まで
昇温し、１−ナフチル酢酸０．９３ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加した。更に徐々に昇温し、内温９５
〜９８℃に保って５時間反応した。反応液を冷却し、内
温が１０℃になった時点でエタノール２．０ｍｌをゆっ
くり添加した。この反応液を氷水２０ｇにあけ、テトラ
フルオロホウ酸ナトリウム１．６５ｇ（０．０１５ｍｏ
ｌ）を加え、５℃で３０分撹拌した後、析出した結晶を
濾別した。得られた結晶を水２５ｍｌで洗浄し、酢酸エ
チル１０ｍｌで更に洗浄後、３０℃に設定した真空乾燥
機で一晩乾燥し、淡黄色粉末の目的物１．１６ｇ（収率
５５．２％、純度９３．１％）を得た。 【００３５】実施例２ ３−ピペリジノ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−エニリデンピペ
リジニウム テトラフルオロボレート（１−２）の合成 Ｎ−ホルミルピペリジン１．７０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）に２，４−ジフルオロフェニル酢酸０．９３ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。氷冷し、内温１０
℃以下でオキシ塩化リン１．６９ｇ（１１．０ｍｍｏ
ｌ）を徐々に添加した。少しずつ昇温し、内温８８〜９
０℃で４時間反応した。反応液を冷却し、内温１０℃で
エタノール１．０ｍｌを少しずつ添加した。この反応液
を氷水１５ｇにあけ、テトラフルオロホウ酸ナトリウム
１．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃で３０分
反応した。析出した結晶を濾別し、水３０ｍｌで洗浄
し、次いで酢酸エチル１０ｍｌで洗浄後、３０℃に設定
した真空乾燥機で一晩乾燥し、淡褐色粉末の目的物１．
９５ｇ（収率９２．９％、純度９５．９％）を得た。 【００３６】実施例３ ３−ピペリジノ−２−（４−ニ
トロフェニル）−プロプ−２−エニリデンピペリジニウ
ム テトラフルオロボレート（１−３）の合成 氷冷下、内温１０℃以下でＮ−ホルミルピペリジン１．
７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１．６９
ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温まで
昇温し、４−ニトロフェニル酢酸０．９１ｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加した。徐々に昇温し、内温９５
〜９８℃で５時間反応した。反応液を冷却し、内温１０
℃でエタノール２．０ｍｌを少しずつ添加した。反応液
を氷水２０ｇにあけ、テトラフルオロホウ酸ナトリウム
１．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃で３０分
反応した。析出した結晶を濾別して、水２５ｍｌで洗浄
し、次いで酢酸エチル１０ｍｌで洗浄後、３０℃に設定
した真空乾燥機で一晩乾燥し、褐色粉末の目的物１．４
０ｇ（収率６７．３％、純度９５．０％）を得た。 【００３７】実施例４ ３−ピペリジノ−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エニリ
デンピペリジニウム テトラフルオロボレート（１−
４）の合成 Ｎ−ホルミルピペリジン１．７０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）に３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸１．１３
ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷冷下、内
温を１０℃以下に保ちながらオキシ塩化リン１．６９ｇ
（１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。徐々に昇温
し、内温９０〜９１℃で３時間反応した。反応液を冷却
し、内温が１０℃になった時点でエタノール１．０ｍｌ
をゆっくりと加えた。反応液をを氷水１５ｇにあけ、テ
トラフルオロホウ酸ナトリウム１．６５ｇ（１５．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、８℃で３０分撹拌した。析出した結晶
を濾別し、水３０ｍｌで洗浄し、次いで酢酸エチル１０
ｍｌで洗浄後、３５℃に設定した送風乾燥機で一晩乾燥
し、淡褐色粉末の目的物１．５１ｇ（収率６５．７％、
純度９４．７％）を得た。 【００３８】実施例５〜２２ 上記実施例１〜４と同様の操作を行い、以下の化合物を
合成した。得られた各化合物の物性値を表１に示す。 【００３９】 【表１】 【００４０】本発明の３−ジメチルアミノ−２−プロペ
ニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ 4塩を用い、特開２
００１−２６１６５３号に記載されている方法でジピリ
ジル化合物を合成した。以下にその一例を挙げる。 【００４１】実施例２３ ２，４’−ジピリジルの合成 ４−アセチルピリジン３．６３ｇ（０．０３モル）と３
−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニ
ウム テトラフルオロボレート（１−２４）８．８２ｇ
（０．０３モル）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、カリウム−ｔ−ブトキシド３．５９ｇ（０．０３２
モル）を加えて内温６０℃で３０分反応した。次いで反
応液に酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と
酢酸７ｍｌを添加し、内温６０℃で２時間反応した。内
温を８５℃まで上げ、テトラヒドロフランを濃縮除去
し、更に内温８５℃で２時間反応した。放冷して２５％
ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで
計４回抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥し、濾過して濃縮後減圧蒸留し、ヘキサンで再結晶
して、目的物４．１２ｇ（収率８８．１％）を得た。融
点５５．８〜５６．０℃ 【００４２】 【発明の効果】本発明により、医薬品や農薬、電子写真
感光体、染料等の分野で注目されているジピリジル誘導
体の中間体として有用であり、かつ安全で、工業的なス
ケールにも用いることの出来る３−アミノ−２−プロペ
ニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩を提供すること
が可能である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 213/22 Ｃ０７Ｄ 213/22
261/08 261/08
295/12 295/12 Ａ
Ｚ
333/22 333/22
// Ｇ０３Ｇ 5/06 ３１６ Ｇ０３Ｇ 5/06 ３１６Ｚ
(72)発明者 高田 晃臣
神奈川県平塚市東八幡５−２−３ 三協化
学株式会社合成化学研究所内
(72)発明者 海原 剣
神奈川県平塚市東八幡５−２−３ 三協化
学株式会社合成化学研究所内
Ｆターム(参考） 2H068 AA19 BA13 BA16
4C023 DA06
4C055 AA01 BA01 CA01 DA29 DB02
DB10
4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03
AF05 FA03 FA14 FC01
4C086 AA03 BB02 BC17 BC21 BC50
BC67 BC73 GA08 GA09 MA10
ZA15 ZA54 ZC01
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】下記一般式（１）で表される３−アミノ−
２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ＢＦ4塩。 【化１】 式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アリール基、ヘ
テロ環残基を表す。ＺはＮ又はＮ+と結合して６員環を
形成するための原子団を表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001364824A JP2003160563A (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001364824A JP2003160563A (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003160563A true JP2003160563A (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=19174952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001364824A Pending JP2003160563A (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 新規な３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム誘導体・ｂｆ４塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003160563A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006347980A (ja) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | 新規なビピリジン誘導体 |
| WO2010097802A3 (en) * | 2009-02-27 | 2010-12-23 | Cadila Healthcare Limited | A process for the preparation of etoricoxib |
-
2001
- 2001-11-29 JP JP2001364824A patent/JP2003160563A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006347980A (ja) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | 新規なビピリジン誘導体 |
| WO2010097802A3 (en) * | 2009-02-27 | 2010-12-23 | Cadila Healthcare Limited | A process for the preparation of etoricoxib |
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