ES2583360T3 - Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos - Google Patents
Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2583360T3 ES2583360T3 ES13709345.6T ES13709345T ES2583360T3 ES 2583360 T3 ES2583360 T3 ES 2583360T3 ES 13709345 T ES13709345 T ES 13709345T ES 2583360 T3 ES2583360 T3 ES 2583360T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- methoxy
- trifluoromethyl
- fluoro
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
Abstract
Sal del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acético o un solvato de la misma, seleccionada del grupo constituido por las sales de besilato cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético, las sales de tosilato cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acético y sus solvatos.
Description
Por lo tanto, un objeto de la invención es también un procedimiento de purificación de ácido {8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético con las etapas siguientes:
5 1.) hacer reaccionar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético con ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico en un disolvente para obtener una sal cristalina,
2.) aislar la sal obtenida en la etapa 1.), 10
3.) tratar la sal aislada en la etapa 2.) con una solución tampón a pH de 5 a 7 para liberar la forma iónica bipolar del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4il}acético y
15 4.) aislar la forma iónica bipolar obtenida en la etapa 3.) del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético.
El ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético utilizado para la preparación de las sales según la invención es conocido y puede prepararse, por ejemplo, según el 20 procedimiento descrito en el documento WO 2006/133822.
En particular, la preparación se realiza mediante la saponificación del éster de un compuesto de la fórmula (II)
con una base. El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (III)
en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (IV)
El compuesto de la fórmula (III) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (V)
con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo en presencia de una base. El compuesto de la fórmula (V) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VI)
en la primera etapa con éster metílico del ácido acrílico en presencia de un catalizador de paladio y óleum y en la 10 segunda etapa con una base.
Los compuestos de las fórmulas (IV) y (VI) son conocidos de por sí por el experto o pueden prepararse según procedimientos habituales conocidos por la literatura.
15 La saponificación del éster de un compuesto de la fórmula (II) para dar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético se realiza mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) con una base en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 18 °C hasta el reflujo del disolvente, preferentemente de 18 a 50 °C, de forma particularmente preferida a de 20 a 30 °C, a presión normal, dentro de un periodo de, por ejemplo, 0,5 a 10 horas, preferentemente dentro de un periodo de 1 a 5 horas.
20 Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, de litio o de potasio o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio, o alcoholatos tales como metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o de potasio, estando presente la base, eventualmente, en solución acuosa.
25 Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como 1,2-dimetoxietano, metil-terc-butil-éter (MTBE), dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terbutanol, o agua, o mezclas de disolventes.
Se prefiere hidróxido de sodio en agua y MTBE.
30 La síntesis de un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (III) y un compuesto de la fórmula (IV) en presencia de una base se realiza en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 40 °C hasta reflujo del disolvente, preferentemente a reflujo del disolvente, a presión normal, dentro de un periodo de, por ejemplo, 2 a 48 horas, preferentemente dentro de un periodo de 4 a 12 horas.
35 Las bases son, por ejemplo, bases amínicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1-(3metoxifenil)piperazina o trietilamina, u otras bases tales como terc-butilato de potasio.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, clorobenceno o éteres tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, 40 glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter.
Se prefiere DBU en dioxano.
La conversión de un compuesto de la fórmula (V) en un compuesto de la fórmula (III) se realiza mediante reacción
45 de un compuesto de la fórmula (V) con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, prefiriéndose el oxicloruro de fósforo, en presencia de una base en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 40 °C hasta reflujo del disolvente, preferentemente a reflujo del disolvente, a presión normal, dentro
250 nm.
5 A.) Preparación de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético. Ejemplo 1A
10 N-(2-Fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea
Se funde 2-metoxi-5-trifluorometilfenilisocianato (78 kg) a aproximadamente 35 °C y se disuelve en ace tonitrilo (en
15 total aproximadamente 270 l), después se añade 2-fluoroanilina (39,9 kg) y se enjuaga con acetonitrilo (aproximadamente 25 l). La solución transparente resultante se agita 4 h a reflujo y después se enfría a aproximadamente 75 ºC. A esta temperatura la solución se siembra con gérmenes cristalinos del producto final deseado (200 g), se agita durante otros 15 min y después se enfría en un periodo de 3 h a 0 °C. El pro ducto cristalino obtenido se aísla mediante centrifugación, se lava con acetonitrilo frío (dos veces, aproximadamente 13 l) y
20 se seca a 45 °C en la CSV con nitrógeno de arrastre (aproximadamente 3,5 h). Se obtienen en total 101,5 kg de N(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea como un sólido, correspondientes al 85,9% del valor teórico.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, 3 J = 2,3, 2H), 7,55 (d, 2 J = 7,7, 1H), 7,387,26 (m, 3H), 7,22 (d, 2 J = 8,5, 1H), 4,00 (s, 3H) ppm;
25 EM (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];
HPLC (procedimiento 1): TR = 22,4 y 30,6 min.
(2Z)-3-[3-Fluoro-2-({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-fenil]acrilato de metilo
35 En un primer reactor se disuelve N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (51 kg) en una atmósfera de nitrógeno en ácido acético (aproximadamente 430 l). A la solución producida se añade acrilato de metilo (20,1 kg) y la suspensión producida se agita hasta su utilización posterior. En un segundo reactor se dispone ácido acético (950 l), se añade cuidadosamente óleum (57 kg) y se disuelve acetato de paladio (II) (7 kg) en la mezcla obtenida. La
40 suspensión formada en el primer reactor se añade ahora en un periodo de aproximadamente 2 h a la mezcla presente en el segundo reactor, haciéndose fluir una mezcla del 96% de nitrógeno y el 4% de oxígeno a través de la mezcla de reacción y la mezcla de reacción obtenida se agita durante aproximadamente 18 h a temperatura ambiente. A continuación se separa por destilación una parte del ácido acético (aproximadamente 900 l), a la mezcla de reacción se añade en un periodo de aproximadamente 1 h agua (aproximadamente 500 l) y la suspensión
45 obtenida se agita durante 1 h. El sólido obtenido se separa por filtración, se lava una vez con una mezcla de ácido acético y agua (1:1) y dos veces con agua y, a continuación, se seca a aproximadamente 30 mbar y 50 °C . Así se obtienen en total 44,8 kg de (2Z)-3-[3-Fluoro-2-({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-fenil]acrilato de
metilo como un sólido, correspondientes al 65,0% de la teoría.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (d, 1,7Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6Hz, 1H), 6,70 (d, 16Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; 5 EM (API-ES-pos.): m/z = 429,9 [(M+NH4)+]; 412,9 [(M+H)+]
HPLC : TR = 46,4 min.
10 instrumento: HP 1100 con detección de longitud de onda variable; columna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1,36 g de KH2PO4 + 0,7 ml de H3PO4)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 20% de B, 40 min 45% de B, 50 min 80% de B, 65 min 80% de B; caudal: 0,5 ml/min; temperatura: 55 °C; detección UV: 210 nm.
Éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acético
20 El compuesto del ejemplo 2A (75 kg) se suspende en acetona (1600 l) y se añade DBU (5,7 kg). La suspensión resultante se calienta a reflujo y se agita 4 h a reflujo. La solución obtenida se enfría a una temperatura de camisa de 55 °C y se filtra a través de tierra de diatomeas. Una parte del disolvente se elimina por destilación de la mezcla de reacción (aproximadamente 1125 l) y el residuo remanente se enfría durante 2 h a 0 °C. El sólido produ cido se
25 separa mediante centrifugación y se lava dos veces con acetona fría (aproximadamente 15 l) y se seca a lo largo de la noche a 45 °C a presión reducida con nitrógeno d e arrastre hasta una masa constante. Así se obtienen en total 58,3 kg de éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4il}acético como un sólido, correspondiente al 84,1% del valor teórico.
30 HPLC (procedimiento 1): TR = 19,4 min.
Acido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)35 piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) cloración/aminación/cristalización
40 Una solución del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acético (ejemplo 3A, 129,2 kg) en clorobenceno (800 l) se calienta a reflujo y se seca azeotrópicamente. Se añade oxicloruro de fósforo (144 kg) y la mezcla de reacción se agita 3 h a reflujo. A continuación se añade DBU (95 kg) y clorobenceno (45 1) y se agita durante otras 9 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se hidroliza mediante la adición de agua, se diluye con clorobenceno (80 l) y se neutraliza con solución acuosa de
45 amoniaco (25%). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y el disolvente se elimina por destilación.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El residuo remanente se disuelve en dioxano (170 l). Se añaden 3-metoxifenilpiperazina (66 kg), DBU (52 kg) y otros 90 l de dioxano y la mezcla de reacción se calienta 4 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo (1300 l), se lava 1x con agua, 3x con HCl 0,2 N y 1x con solución acuosa de NaCl y el disolvente se elimina por destilación. El residuo remanente se disuelve en acetato de etilo (800 l) y se añade a una solución de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (121 kg) en acetato de etilo (600 l). La mezcla resultante se agita aproximadamente 60 min a temperatura ambiente, después se siembran gérmenes cristalinos de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético y se agita 3 días a temperatura ambiente. A continuación se enfría a 0 – 5 °C y se agita otras 3 h. La suspensión se filtr a con succión y se lava en porciones con acetato de etilo. Así se obtienen en total aproximadamente 141 kg (calculados en seco) de la sal como un sólido, correspondiente a aproximadamente el 46,2 % del valor teórico a lo largo de tres etapas (cloración, aminación y cristalización) con respecto al racemato.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,56 (d, 2J = 8,3, 1H), 7,40 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,28-7,05 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45 (d, 2J = 8,3, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,03 (c, 2J = 7,1, 2H), 3,83 (s ancho, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H y agua, 2H), 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2J = 7,2, 3H) ppm;
HPLC (procedimiento 1): TR = 16,6 y 18,5 min.
Acido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) / recristalización
Se suspende ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido (S){(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) (141 kg, calculado en forma seca) en acetato de etilo (1400 l) y se disuelve por calentamiento a reflujo (77 ºC). La solución se filtra y se enfría lentamente a temperatura ambiente. A este respecto se realiza una cristalización espontánea. La suspensión se agita 16 h a TA, a continuación se enfría a 0-5 °C y se agita otras 3 h. La suspensión s e filtra con succión y se lava con acetato de etilo frío. Los cristales se secan 16 h al vacío a aproximadamente 40 °C. Así se obtienen en total 131,2 kg de la sal como un sólido, correspondientes al 93, 0 % del valor teórico.
HPLC (procedimiento 1): TR = 16,9 y 18,8 min.
HPLC (procedimiento 3): 99,9 % de exceso enantiomérico (e.e.).
Ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4il}acético
Una mezcla de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) (30,8 kg), hidrogenocarbonato de sodio (16,4 kg) y agua (315 l) se agita con MTBE (160 l). Las fases se separan y la fase orgánica se trata con 35 l de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio aproximadamente al siete por ciento. Las fases se separan y a la fase orgánica se añaden 125 l de una solución acuosa de hidróxido de sodio aproximadamente al cuatro por ciento. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, el disolvente se destila cuidadosamente hasta que se agote y el contenido del reactor se agita a continuación otras 5 h a 55 -60 °C. A la mezcla de reacción se añade después a 22 °C MTBE (1 60 l) y agua (65 l) y se agita. Las fases se separan y la fase orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio acuosa a aproximadamente el 7 % (30 l). Las fases acuosas reunidas se agitan con agua (25 l) y MTBE (160 l) el valor del pH se ajusta con ácido clorhídrico aproximadamente
1 N a aproximadamente 6,5. La fase orgánica se separa, el disolvente se destila cuidadosamente hasta que se agote y el residuo se disuelve en acetona (aproximadamente 75 l). Se lleva a cabo un intercambio de disolvente a acetona (6 procesos de destilación con aproximadamente 130 l en cada caso). El producto objetivo se precipita a continuación mediante la adición de agua, se aísla por centrifugación y se seca en una secadora de vacío. Así se
5 obtienen en total 16,5 kg del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético como un sólido amorfo, que corresponden al 96,4 % del valor teórico.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,53 (d, 2 J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1 H), 3,79 (s ancho, 3H), 3,68 (s, 10 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm;
EM (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100 %];
HPLC (procedimiento 1): TR = 15,1 min; 15 HPLC (procedimiento 2): 99,8 % de e.e.; Pd (ICP): < 1 ppm.
B.) Ejemplos de formas de realización
Se llevaron a cabo ensayos de cristalización para la detección de una sal cristalina adecuada de ácido {8-fluoro-2-[4(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético. Los ensayos de cristalización se realizaron partiendo de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5
25 (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético y el ácido correspondiente o bien mediante formación de una suspensión en el disolvente indicado en cada caso durante una semana a 20 °C o bien mediante una crist alización mediante enfriamiento/evaporación partiendo de una solución, que se mantuvo durante 4 horas a 50 °C, s eguida por un enfriamiento lento a 20 °C con una velocidad de 3 °C/hora.
30 Los resultados de los ensayos de cristalización se indican a continuación en la tabla 1, en la que la abreviatura API representa ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético.
“API" es el acrónimo de "active pharmaceutical ingredient" (ingrediente farmacéuticamente activo en inglés). 35 Tabla 1
Ensayos de cristalización utilizando contraiones ácidos
- Contraiones
- Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
- HCl
- 1:2 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido cítrico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido fosfórico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido glucónico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido láctico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido maleico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido succínico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido sulfúrico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Contraiones
- Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
- Ácido tartárico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido benzoico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido fumárico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido maleico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
- Ácido metanosulfónico
- 1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Lo que es llamativo en estos experimentos, es que se ha demostrado en general que es extraordinariamente complicado preparar sales de ácido cristalinas de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético, fracasando la cristalización por lo menos de forma inicial
5 completamente. En el transcurso del desarrollo posterior se ha encontrado, no obstante, que las sales cristalinas pueden obtenerse tanto de ácido bencenosulfónico como también de ácido toluenosulfónico. Se ha demostrado, a este respecto, que las sales de besilato y de tosilato halladas pueden prepararse fácilmente y con una alta pureza. Además se ha demostrado con los difractogramas de rayos X que estas sales cristalizan sin incorporar moléculas de disolvente.
10
Ejemplos de formas de realización
15 Sal de besilato del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético
Se disuelven 235,00 (0,41 mol) de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (ejemplo 6A) en 1645 ml de acetona y a la mezcla obtenida se 20 añaden 16,45 ml de agua. La solución amarillenta resultante se filtró y se añadieron 64,92 g (0,41 mol) de ácido bencenosulfónico como un sólido en porciones. La solución obtenida se calentó a aproximadamente 40 °C y se añadieron a esta temperatura gérmenes cristalinos adecuados. La solución resultante se deja enfriar con agitación a temperatura ambiente y la suspensión obtenida se enfría a 0-5 °C y se agita a esta temperatura durante otras 2 h. El sólido obtenido se separa mediante filtración, se lava 2x con acetona (100 ml, 0 °C) y se seca a 60 °C hasta peso
25 constante. De esta forma se obtienen en total 243,87 g (81,4% del valor teórico) del compuesto objetivo.
Del sólido cristalino obtenido en el ejemplo 1 se registró en un difractómetro de polvo de Siemens D5000 en las condiciones siguientes un difractograma de XRD de polvo, que se representa en la figura 1.
30 Los listados de picos para la sal del ejemplo 1 y para la sal del ejemplo 2 se muestran en la tabla 2 siguiente.
Condiciones de medición
Ánodo de cobre (longitud de onda: 1,5418 Å)
35 Tensión: 4000 V, corriente: 30 mA Monocromador de grafito secundario, Divergencia variable (dependiente de theta) y apantallamiento antidifusión Apertura del detector: 0,2 mm 6 x 10 mm de superficie de muestra eficaz
40 Barrido 0,02°(2 theta), 2 s.
Ejemplo 2
Sal de tosilato del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,445 dihidroquinazolin-4-il}acético.
Se disuelven 235,00 (0,41 mol) de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102012101673A DE102012101673A1 (de) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | Salze eines Dihydrochinazolinderivats |
| DE102012101673 | 2012-02-29 | ||
| PCT/EP2013/054109 WO2013127968A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-02-28 | Besylat- und tosylatsalze eines dihydrochinazolinderivates und ihre verwendung als antivirale mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2583360T3 true ES2583360T3 (es) | 2016-09-20 |
Family
ID=47884256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13709345.6T Active ES2583360T3 (es) | 2012-02-29 | 2013-02-28 | Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9512085B2 (es) |
| EP (1) | EP2820000B1 (es) |
| JP (1) | JP6235493B2 (es) |
| CN (1) | CN104144916B (es) |
| CA (1) | CA2865534C (es) |
| CY (1) | CY1118284T1 (es) |
| DE (1) | DE102012101673A1 (es) |
| DK (1) | DK2820000T3 (es) |
| ES (1) | ES2583360T3 (es) |
| HK (1) | HK1205511A1 (es) |
| HR (1) | HRP20160886T1 (es) |
| HU (1) | HUE027751T2 (es) |
| LT (1) | LT2820000T (es) |
| PL (1) | PL2820000T3 (es) |
| PT (1) | PT2820000T (es) |
| RS (1) | RS54989B1 (es) |
| SI (1) | SI2820000T1 (es) |
| SM (1) | SMT201600343B (es) |
| WO (1) | WO2013127968A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10319612A1 (de) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline |
| DE102012101659A1 (de) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Salze eines Dihydrochinazolinderivats |
| DE102012101673A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Salze eines Dihydrochinazolinderivats |
| MD4673C1 (ro) * | 2013-06-19 | 2020-11-30 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | Letermovir amorf şi forme preparative farmaceutice solide ale acestuia pentru administrare orală |
| US9890128B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making substituted quinazoline compounds |
| WO2017091453A1 (en) * | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts |
| KR102423393B1 (ko) * | 2018-02-08 | 2022-07-21 | 파에노 테라퓨틱스 씨오., 엘티디. | 3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 |
| IT202000017617A1 (it) | 2020-07-21 | 2022-01-21 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di un intermedio utilizzato nella sintesi del letermovir |
| CA3189271A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Girij Pal Singh | A precipitation process for amorphous letermovir |
| CN113880776B (zh) * | 2021-11-16 | 2023-06-16 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种莱特莫韦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10319612A1 (de) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline |
| DE10352499A1 (de) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline II |
| DE102005027517A1 (de) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen |
| DE102011101446A1 (de) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Herstellung von "Dense Bodies" (DB) |
| DE102012101659A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Salze eines Dihydrochinazolinderivats |
| DE102012101673A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Salze eines Dihydrochinazolinderivats |
| MD4673C1 (ro) | 2013-06-19 | 2020-11-30 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | Letermovir amorf şi forme preparative farmaceutice solide ale acestuia pentru administrare orală |
-
2012
- 2012-02-29 DE DE102012101673A patent/DE102012101673A1/de not_active Ceased
-
2013
- 2013-02-28 WO PCT/EP2013/054109 patent/WO2013127968A1/de active Application Filing
- 2013-02-28 JP JP2014559231A patent/JP6235493B2/ja active Active
- 2013-02-28 SI SI201330242A patent/SI2820000T1/sl unknown
- 2013-02-28 CA CA2865534A patent/CA2865534C/en active Active
- 2013-02-28 ES ES13709345.6T patent/ES2583360T3/es active Active
- 2013-02-28 US US14/381,625 patent/US9512085B2/en active Active
- 2013-02-28 LT LTEP13709345.6T patent/LT2820000T/lt unknown
- 2013-02-28 HU HUE13709345A patent/HUE027751T2/en unknown
- 2013-02-28 DK DK13709345.6T patent/DK2820000T3/en active
- 2013-02-28 EP EP13709345.6A patent/EP2820000B1/de active Active
- 2013-02-28 PL PL13709345T patent/PL2820000T3/pl unknown
- 2013-02-28 PT PT137093456T patent/PT2820000T/pt unknown
- 2013-02-28 RS RS20160574A patent/RS54989B1/sr unknown
- 2013-02-28 CN CN201380011791.1A patent/CN104144916B/zh active Active
-
2015
- 2015-06-25 HK HK15106079.4A patent/HK1205511A1/zh unknown
-
2016
- 2016-07-15 HR HRP20160886TT patent/HRP20160886T1/hr unknown
- 2016-07-18 CY CY20161100699T patent/CY1118284T1/el unknown
- 2016-09-30 SM SM201600343T patent/SMT201600343B/it unknown
- 2016-10-31 US US15/338,984 patent/US10287254B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-07-03 US US15/640,661 patent/US20170362186A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-14 US US17/320,587 patent/USRE49897E1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SMT201600343B (es) | 2016-11-10 |
| EP2820000B1 (de) | 2016-04-20 |
| JP6235493B2 (ja) | 2017-11-22 |
| HK1205511A1 (zh) | 2015-12-18 |
| PT2820000T (pt) | 2016-07-20 |
| USRE49897E1 (en) | 2024-04-02 |
| CA2865534A1 (en) | 2013-09-06 |
| CY1118284T1 (el) | 2017-06-28 |
| HRP20160886T1 (hr) | 2016-09-23 |
| CN104144916A (zh) | 2014-11-12 |
| PL2820000T3 (pl) | 2017-07-31 |
| DE102012101673A1 (de) | 2013-08-29 |
| LT2820000T (lt) | 2016-11-10 |
| CA2865534C (en) | 2019-04-02 |
| EP2820000A1 (de) | 2015-01-07 |
| US9512085B2 (en) | 2016-12-06 |
| SI2820000T1 (sl) | 2016-08-31 |
| US20170362186A1 (en) | 2017-12-21 |
| RS54989B1 (sr) | 2016-11-30 |
| US10287254B2 (en) | 2019-05-14 |
| JP2015508800A (ja) | 2015-03-23 |
| WO2013127968A1 (de) | 2013-09-06 |
| US20150045371A1 (en) | 2015-02-12 |
| US20170114026A1 (en) | 2017-04-27 |
| DK2820000T3 (en) | 2016-07-25 |
| HUE027751T2 (en) | 2016-10-28 |
| CN104144916B (zh) | 2016-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2583360T3 (es) | Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos | |
| US9637459B2 (en) | Sodium and calcium salts of dihydroquinazoline derivative and use thereof as antiviral agents | |
| RU2419617C2 (ru) | Способ получения дигидрохиназолинов | |
| ES2462065T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este | |
| JP4597237B2 (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| US8981095B2 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| JP7157752B2 (ja) | Ａｇ－１０、その中間体及びその塩の調製方法 | |
| CA2848631C (en) | Rilpivirine hydrochloride | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| US20160280689A1 (en) | An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| TWI609017B (zh) | 培美曲塞及其離胺酸鹽之製備方法 | |
| ES2748324T3 (es) | Método para producir un compuesto de indol | |
| US11434238B2 (en) | Method for producing triazolopyridine compound | |
| WO2016169533A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
| WO2008126075A1 (en) | Process for preparing montelukast and salts thereof using optically impure 2-(2-(3(s)-(3-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-hydroxypropyl)phenyl-2-propanol | |
| ES2386758T3 (es) | Procedimiento para preparar un derivado de BENZOILBENCENOACETAMIDA | |
| EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| WO2012026529A1 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
| US20110060145A1 (en) | Process for production of compound having antagonistic activity on npyy5 receptor, and useful crystal | |
| CZ2019458A3 (cs) | Způsob přípravy bictegraviru a pevná forma bictegraviru | |
| CA3009478A1 (en) | Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives |