JP6235493B2 - ジヒドロキナゾリン誘導体の塩 - Google Patents
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Description
a.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、水及び少なくとも1つの(C3-C6)アルカノンの混合物中で、溶解する工程、
b.)ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を、工程a.)で得られた溶液に添加する工程、
c.)工程b.)で得られた溶液を冷却し、斯かる塩又は塩の溶媒和物の結晶化を惹起する工程、
d.)工程c.)で得られた結晶化された塩又はその溶媒和物を分離する工程、及び
e.)工程d.)で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程。
1.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を、溶媒中で、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と反応させ、結晶塩を得る工程、
2.)工程1.)で得られる塩を単離させる工程、
3.)工程2.)で得られる単離された塩を、5〜7の範囲のpHの緩衝液で処理し、双性イオン形態の{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を放出する工程、及び
4.)工程3.)で得られる双性イオン形態の{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を単離させる工程。
1)AIDS患者におけるHCMV感染(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の治療及び予防。
2)生命にかかわるHCMV肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性HCMV感染の治療及び予防。
3)新生児及び乳幼児における急性HCMV感染の治療。
4)妊娠中の女性における急性HCMV感染の治療。
5)癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるHCMV感染の治療。
6)HCMV介在性腫瘍進行を低減する目的でのHCMV−陽性患者の治療(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと)。
ACN:アセトニトリル
API:活性医薬成分
API−EP−pos.:大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性(MSで)
API−ES−neg.:大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性(MSで)
ca.:約
CI、NH3:化学イオン化(アンモニアによる)
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESTD:外部標準化
h:時
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
conc.:濃縮
分.:分
MS:質量分析
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMR:核磁気共鳴分光学
RT:保持時間(HPLCにおける)
VTS:真空乾燥キャビネット
方法1(HPLC):器具:可変波長検出を有するHP1050;カラム:Phenomenex Prodigy ODS(3)100A、150 mm x 3 mm、3 μm;溶離剤A:(1.0gのKH2O4+1.0mlのH3PO4)/1Lの水、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分、10%のB、25分、80%のB、35分、80%のB;流速:0.5ml/分;温度:45℃;UV検出:210nm。
実施例1A
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
MS (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];
HPLC (方法1): RT = 22.4及び30.6分。
メチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-({[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-フェニル]アクリレート
MS (API-ES-pos.): m/z = 429.9 [(M+NH4)+]; 412.9 [(M+H)+]
HPLC : RT = 46.4 分。
{8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル}メチルアセテート
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-{(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}メチルアセテート(1:1の塩)塩素化/アミノ化/結晶化
HPLC (方法1): RT = 16.6及び18.5 分。
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-{(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}メチルアセテート (1:1 の塩) / 再結晶化
HPLC (方法3): 99.9% e.e。
(S)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸
MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M+H), 100%];
HPLC (方法1): RT = 15.1分;
HPLC (方法 2): 99.8% e.e.; Pd (ICP): <1 ppm。
結晶化実験
{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸の適切な結晶塩を発見するための結晶化実験を実施した。結晶化実験を、(S)−{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸及びそれぞれの酸に基づき、20℃で1週間、それぞれの所定の溶媒下でのスラリー化、又は50℃で4時間、維持された溶液の冷却/蒸発、続く3℃/時の速度で20℃への徐々の冷却による結晶化の何れかにより実施した。
酸対イオンを用いての結晶化実験
実施例1
(S)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のベシル酸塩
235.00 g(0.41 mol)の(S)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸(実施例6A)を1645 mlのアセトンに溶解し、16.45 mlの水を生じる混合物に添加する。生じる黄色がかった溶液を濾過し、固体としての64.92 g(0.41 mol)のベンゼンスルホン酸を徐々に添加する。生じる溶液を、約40℃まで加熱し、適した種晶を斯かる温度で添加する。生じる溶液を撹拌下で室温まで冷却し、生じる懸濁液を0-5℃まで冷却し、さらに2時間その温度で撹拌する。生じる固体を濾過し、アセトンで2回洗浄し(100 ml、0℃)、一定重量まで60℃で乾燥する。斯かる工程により、合計243.87 gの目的化合物が得られる(81.4%の理論量)。
銅陽極(波長1.5418 Å)
電圧: 4000 V、電流: 30 mA
二次グラファイトモノクロメーター、
可変(シータ依存性)発散及び抗拡散シールド
検出器開口:0.2 mm
6 x 10 mm有効試料表面
スキャニング0.02°(2シータ)、2秒
(S)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のトシレート塩
235.00 g(0.41 mol)の(S)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸(実施例6A)を、1645 mlのアセトンに溶解し、16.45 mlの水を溶液に添加する。生じる黄色がかった溶液を濾過し、78.07 g(0.41 mol)の固体p-トルエンスルホン酸一水和物を約36℃で徐々に添加する。溶液を撹拌下で室温まで冷却し、続いて生じる懸濁液を0-5℃まで冷却し、さらに2時間その温度で撹拌する。固体材料を分離し、アセトンで2回で洗浄し(100ml、0℃)、一定重量まで60℃で乾燥する。斯かる工程により、合計248.11 g(理論量の79.3%)の目的の最終生成物が得られる。
純度
S(+)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸ベシル酸及びS(+)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸トシレートの発明に関する化合物を、以下のHPLC(Method 4) を用いて化学純度に関して分析した。
S(+)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸ベシル酸の合成:235 g(0.41 mol)のベシル酸を1645 mlのアセトン及び16.45 mlの水に溶解した。生じる黄色がかった溶液を濾過し、徐々に64.92 g(0.41 mol)の固体ベンゼンスルホン酸で約40℃で処理した。生じる透明な溶液を室温まで撹拌下で冷却した。得られた懸濁液をさらに撹拌下で2時間0℃ - 5℃まで冷却した。その固体部分を単離し、アセトンで2度洗浄し(各々0℃で100 ml)、60℃で乾燥し、243.87 g(0.334 mol、81.4%)の結晶性S(+)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸ベシル酸を純度測定の目的のために得た。
S(+)-{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸トシレートの合成:
235 g(0.41 mol)のトシレートを、1645 mlのアセトン及び16,45 mlの水に溶解した。
方法4(HPLC):器具: UV検出を備えたHP 1050; カラム: Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm; 溶離剤A:(1.36 g KH2PO4 + 0.7 ml H3PO4; 85%)/ l 水及び; 溶離剤B: アセトニトリル; 勾配: 0分20% B, 40分45% B, 50分80% B; 50分80% B, 65分80% B, 75分20% B; 流量: 0.5 ml/分; 温度.: 55℃; 注入量3 μl, UV検出: 210 nm / BW: 4 nm; 温度自動サンプラー5℃。
錠剤:
組成:
実施例1由来の128 mgの塩(100 mgの活性成分に相当)、50 mgのラクトース(一水和物)、50 mgのコーンスターチ(天然)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)及び2 mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212 mg、直径8 mm、曲率半径12 mm。
活性成分、ラクトース及びスターチから成る混合物を、水中のPVP5%の溶液(m/m)で粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合し、得られる混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する(上記錠剤型式を参照)。プレス工程の参照値として押圧15 kNを使用する。
Claims (15)
- 経口投薬形態での、{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のベシル酸塩の結晶、{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のトシレート塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物。
- {8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のモノベシル酸塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物である、請求項1に記載の塩の結晶。
- {8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のモノベシル酸塩の結晶である、請求項2に記載の塩の結晶。
- 6.9、10.1及び22.2度2シータで粉末X線回折ディフラクトグラム(XRD)において特徴的ピークを示す、請求項3に記載の塩の結晶。
- 8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のモノトシレート塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物である、請求項1に記載の塩の結晶。
- 8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のモノトシレート塩の結晶である、請求項5に記載の塩の結晶。
- 6.9及び20.7度2シータで粉末X線回折ディフラクトグラム(XRD)において特徴的ピークを示す、請求項6に記載の塩の結晶。
- a.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、水及び少なくとも1つの(C3-C6)アルカノンの混合物中で、溶解する工程、
b.)ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を、工程a.)で得られた溶液に添加する工程、
c.)工程b.)で得られた溶液を冷却し、斯かる塩又は塩の溶媒和物の結晶化を惹起する工程、
d.)工程c.)で得られた結晶化された塩又はその溶媒和物を分離する工程、及び
e.)工程d.)で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程、
を使用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の塩の結晶の製造方法。 - 1.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を、溶媒中で、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と反応させ、結晶塩を得る工程、
2.)工程1.)で得られる塩を単離する工程、
3.)工程2.)で得られる単離された塩を、pH5〜7の範囲の緩衝液で処理し、双性イオン形態の{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を放出する工程、及び
4.)工程3.)で得られる双性イオン形態の{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸を単離する工程、
を使用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の塩の結晶の精製方法。 - 少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項1〜7のいずれか1項に記載の塩の結晶を含む、薬剤。
- ウイルス感染の感染の治療及び/又は予防のための、請求項10に記載の薬剤であって、当該治療及び/又は予防を必要としているヒト又は動物に当該薬剤の有効量が経口投与される、薬剤。
- ウイルス感染の感染の治療及び/又は予防のための、経口投薬形態の医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の塩の結晶の使用。
- 前記ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染又はヘルペスウイルス群のメンバーによる感染である、請求項11に記載の薬剤。
- 8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸のモノトシレート塩の結晶、又はその溶媒和物を含む、請求項10に記載の薬剤。
- 0.1%未満の不純物を含む、請求項1に記載の塩の結晶。
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