CN104144916A - 二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途 - Google Patents

二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐及其溶剂化物，其在治疗和/或预防病毒感染的用途，及其在生产用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是作为抗病毒剂、尤其是对抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。

Description

二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途
技术领域
本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐及其溶剂化物。
本发明还涉及其生产方法，其在治疗和/或预防疾病、尤其是病毒感染的方法中的用途，及其在生产如下的药物中的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染的方法、尤其是用于治疗和/或预防巨细胞病毒感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的方法。
背景技术
从例如WO 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被申请人开发为抗病毒活性物质的有希望的候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒(HCMV)引起的感染。然而，在开发过程中已证实，获得结晶形式的化合物，无论是作为两性离子还是采取盐的形式，都是极为复杂的，并且到目前为止进行的开发都使用非晶形式的两性离子。尤其是对于活性成分的纯化及其在药物中的用途来说，获得可以容易地并以高产率生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶盐，将是合乎需要的。
发明内容
因此，本发明的一个目的是描述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐，使用所述盐可以获得结晶产物。特别地，这些结晶产物应具有高纯度水平和可容易生产的特点。如果可以获得在很大程度上或完全不含溶剂的产物，将是特别有利的。
令人预料不到的是，最近已发现，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸将与苯磺酸和甲苯磺酸阴离子形成定义明确的结晶盐。还已发现，这些盐可以以高纯度水平容易地生产，并且它们无溶剂地结晶。
因此，本发明的主题涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶苯磺酸盐和结晶甲苯磺酸盐及其溶剂化物。
在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐，是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸或甲苯磺酸的反应的加合物。以此方式，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸或甲苯磺酸平衡离子可以以任何比率存在。然而，整数比率是优选的(例如1:1、1:2、1:3、3:1、2:1)。因此，可以利用{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸或甲苯磺酸的直接反应，或通过产生{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的另外的酸式盐，然后通过平衡离子交换，来生产所述盐。
在本发明的上下文中，术语“结晶产物”是指S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐，其在X-射线衍射分析下，表现出如图1和2中所示的特征峰图案或类似的峰图案。
与本发明的S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐连用时，术语“高纯度、纯度和纯的”是指其作为物质存在于物质的混合物中，其中当按照方法4(参见示例性实施方式C)利用HPLC测量时，其已知杂质二对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或S-喹唑啉哌嗪和/或喹唑啉乙基酯和/或喹唑啉二哌嗪和/或其非特异性杂质的总含量<0.1％、优选地<0.08％、最优选地<0.05％。
在本发明的范围内，术语“溶剂化物”是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与溶剂分子配位形成络合物的盐的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊形式。
在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺酸盐是优选的。在本发明的范围内，另外优选{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯磺酸盐。
在本发明的范围内，另外优选{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐，其在X-射线粉末衍射图(XRD)中在约6.9、10.1和22.2°的2θ处显示出特征峰。
在本发明的范围内，还优选{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的甲苯磺酸盐，其在X-射线粉末衍射图(XRD)中在约6.9和20.7°的2θ处显示出特征峰。
正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹唑啉环中4-位中的碳处具有立体中心。在本发明的范围内，如果这个碳具有S-构型，将是特别优选的。
通常，通过使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其碱式盐在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸进行反应，来生产本发明的盐。
在本发明的上下文中，术语“容易生产”是指，利用上述(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其碱式盐与成比例量的苯磺酸或甲苯磺酸在溶剂中的反应，来获得S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的结晶产物。
还可以使(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的不是苯磺酸盐或甲苯磺酸盐的酸式盐与苯磺酸或甲苯磺酸阴离子的来源在溶剂中进行反应。
特别地，上述反应涉及使用水与至少一种(C3-C6)烷酮的混合物作为溶剂。
因此，本发明的主题还包括用于生产{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐或甲苯磺酸盐的方法，所述方法使用下述步骤：
a.)将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在水和至少一种(C3-C6)烷酮的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液添加苯磺酸或甲苯磺酸，
c.)将在步骤b.)中获得的溶液冷却下来，以便引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶，
d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，和
e.)将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
如果需要，可以对由此获得的本发明的盐进行进一步加工，例如结晶或微粉化，以便针对预期用途进一步调整它们的物理性质。
本发明的盐优选地还用于纯化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。为此目的，使待纯化的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸进行反应，分离得到的结晶盐，并通过用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液处理所述盐，再次释放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
用于纯化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的方法，同样是本发明的主题，所述方法使用下列步骤：
1.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸进行反应，以获得结晶盐，
2.)分离在步骤1.)中获得的盐，
3.)将在步骤2.)中获得的分离的盐用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液处理，以释放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式，和
4)分离在步骤3.)中获得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
用于生产本发明盐的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸是已知的，并且可以例如通过在WO 2006/133822中描述的方法来生产。
特别地，通过用碱皂化具有式(II)的化合物的酯，来进行生产。
可以通过使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在碱存在下进行反应，来生产具有式(II)的化合物
可以通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷在碱存在下进行反应，来生产具有式(III)的化合物
可以通过使具有式(VI)的化合物在第一步中与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下进行反应，和在第二步中与碱进行反应，来生产具有式(V)的化合物
具有式(IV)和(VI)的化合物对于本领域普通技术人员来说原则上是已知的，或者可以通过从文献已知的常规方法来生产。
具有式(II)的化合物的酯皂化以形成{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，是通过如下方式来实现的：使具有式(II)的化合物与碱在惰性溶剂中，在18℃直至溶剂回流的温度范围内，优选在18至50℃、更优选在20至30℃下，在常压下反应例如0.5至10小时、优选在1至5小时的时间段。
碱例如是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，其中该碱可以存在于水性溶液中。
惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或水，或溶剂的混合物。
水和MTBE中的氢氧化钠是优选的。
具有式(II)的化合物在碱存在下从具有式(III)的化合物和具有式(IV)的化合物的合成，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流的温度下，在常压下，进行例如2至48小时，优选地4至12小时。
碱例如是胺碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是氯苯或醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
二烷中的DBU是优选的。
通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷，优选磷酰氯，在碱存在下，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时、优选地2至12小时，来进行具有式(V)的化合物向具有式(III)的化合物的转化。
碱例如是胺，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是烃，例如苯、二甲苯、甲苯或氯苯。
氯苯中的DBU是优选的。
在第一步中通过使式(VI)的化合物与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下，在溶剂中，在0℃至40℃的温度范围内，优选地在室温下反应，并在第二步中通过与碱在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时，优选地2至12小时，来进行具有式(VI)的化合物向具有式(V)的化合物的转化。
第一步中的钯催化剂例如是乙酸钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三(邻甲苯基)膦)氯化钯(II)，或从双(乙腈)二氯化钯或乙酸钯(II)和配体例如三(邻甲苯基)膦、三苯基膦或二苯基膦二茂铁产生的钯催化剂。
第一步中的溶剂例如是有机酸，例如乙酸或丙酸。
乙酸中的乙酸钯(II)是优选的。
第二步中的碱例如是DBU、三乙胺或二异丙基乙基胺。
第二步中的惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、二甲苯或甲苯，或其它溶剂，例如异丁腈、乙腈、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
丙酮中的DBU是优选的。
用于生产本发明盐的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产，以下面合成图1为例更详细地描述。该合成图仅仅是实例，并且绝不应该被理解为限制性的。
合成图1
正如已经在上面进一步提到的，所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸优选地以S-对映异构体的形式使用。这种S-对映异构体可以如在例如下面的合成图2中所示的来生产。
合成图2
x(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)-氧基]琥珀酸
本发明的盐表现出针对疱疹病毒科的代表性病毒(疱疹病毒)、尤其是针对巨细胞病毒(CMV)、特别是针对人类巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒效果。因此，它们适合于治疗和/或预防疾病，特别是病毒、尤其是此处所指病毒的感染和由它们引起的传染病的方法。
术语“病毒感染”在此处被理解为不仅是指病毒的感染，而且是指由病毒感染引起的疾病。
由于它们的性质和特征，本发明的盐可用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疾病、尤其是病毒感染的方法中。
可以提到的是例如下面的适应症领域：
1)在AIDS患者中HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠感染)的治疗和预防。
2)通常感染有危及生命的HCMV肺炎或脑炎的骨髓和器官移植患者中的巨细胞病毒感染，以及胃肠和全身HCMV感染的治疗和预防。
3)新生儿和婴儿中HCMV感染的治疗和预防。
4)妊娠女性中急性HCMV感染的治疗。
5)患有癌症并经历癌症治疗的免疫抑制患者中HCMV感染的治疗。
6)旨在减缓HCMV介导的肿瘤发展的HCMV阳性癌症患者的治疗(参考J.Cinatl等，FEMS Microbiology Reviews(FEMS微生物学综述)2004,28,59-77)。
本发明的盐优选地用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疱疹病毒科的代表性病毒、尤其是巨细胞病毒、特别是人类巨细胞病毒的感染的方法中。
由于它们的药理学性质和特征，本发明的盐可以自身被使用，并且如果需要，也可以与其它活性物质、特别是抗病毒物质例如缬更昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、膦甲酸、西多福韦和相关衍生物组合，使用在治疗和/或预防病毒感染、尤其是HCMV感染的方法中。
本发明的另一个主题是本发明的盐在如下方法中的用途：治疗和/或预防疾病，优选病毒感染，尤其是人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染。
本发明的另一个主题是本发明的盐在治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及疾病的方法中的用途。
本发明的另一个主题是本发明的盐的如下用途，其用于生产在治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及疾病的方法中使用的药物。
本发明的另一个主题是使用抗病毒有效量的本发明盐来治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及疾病的方法。
本发明的盐可全身和/或局部有效。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服、胃肠外、肺部、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、透皮、结膜、眼部给药或作为植入物或支架给药。
本发明的盐可以以适合于这些给药途径的形式给药。
根据现有技术起作用并且快速和/或以改性的形式释放出本发明盐的给药手段，适合用于口服给药；所述给药手段含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如使用肠溶包衣或使用溶解缓慢或不溶性的包衣，并且它控制本发明的化合物的释放)、在口中快速溶解的片剂或薄膜包衣/薄片样形式、薄膜包衣形式/冷冻干燥物(Lyophilisate)、胶囊(例如硬质或软质明胶胶囊)、糖包衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳液、悬液、气溶胶或溶液。
肠胃外给药可以通过避开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内、腰椎内)或通过包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来进行。对于肠胃外给药来说，适合的给药形式包括注射和输注采取溶液、悬液、乳液、冷冻干燥物或无菌粉剂形式的制剂。
对于其它给药途径，例如吸入药物(尤其是粉剂吸入器、喷雾器)、鼻滴剂、鼻溶液、鼻喷雾剂，以及舌、舌下或颊给药的片剂，薄膜包衣/薄片样药物或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、水性悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性悬液、软膏、霜剂、透皮治疗系统、乳液、糊剂、泡沫、尘状粉剂、植入物和支架，是适合的。
可以将本发明的盐转变成所示出的应用形式。这可以以常规方式，通过与惰性、无毒性的药学可接受的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶体纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料如氧化铁)以及口味和/或嗅觉矫正剂。
本发明的另一个主题包括药物及其用于上述目的的用途，所述药物包含至少一种本发明的盐，通常与一种或多种惰性、无毒性、药学可接受的赋形剂一起使用。
对于口服应用来说，给药0.01至25mg/kg、优选地约0.1至10mg/kg体重的纯活性成分的量以获得有效结果，通常被证明是有利的。
然而，可能必需偏离提到的量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂的类型和给药进行的时间或时间间隔。例如，在特定情况下，通过使用低于上述最小量的量可能就足以成功，而在其它情况下必须超过所陈述的上限。当大剂量给药时，可以推荐将它们分配在一天时期内的几个单个药剂中。
不言而喻，上面提到的特征和尚有待解释的特征不仅可以在各个指明的组合中使用，而且可以在其它组合中或单独使用，而不背离本发明的范围。
附图说明
下面将根据实施例并参考包括的附图对本发明进行更详细描述，在附图中：
图1是按照实施例1生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图(XRD)；和
图2是按照实施例2生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图(XRD)。
图3示出了利用包括相应响应因子(RF)的相对面积百分率方法进行的S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐的HPLC分析；峰名称、保留时间、相对面积百分数(使用RF)％采取表格形式。
图4是S(+){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐的HPLC纯色谱图。
图5示出了利用包括相应响应因子(RF)的相对面积百分率方法进行的S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的HPLC分析；峰名称、保留时间、相对面积百分数(使用RF)％采取表格形式。
图6是S(+){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的HPLC纯色谱图。
具体实施方式
除非另外指明，否则在下面的试验和实施例中给出的百分率是重量百分率，份数是重量比例。溶剂比率、稀释比率和液体溶液的浓度在每种情况下涉及体积。
缩写表：
ACN  乙腈
API  药用活性成分
API-ES-pos.  大气压电离，电喷雾，阳性(在MS中)
API-ES-neg.  大气压电离，电喷雾，阴性(在MS中)
ca.  约
CI,NH3  化学电离(使用氨)
DBU  1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP  4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO  二甲亚砜
ESTD  外部标准化
h  小时
HPLC  高压液相色谱
conc.  浓的
min.  分钟
MS  质谱
MTBE  甲基叔丁基醚
NMR  核磁共振波谱
RT  保留时间(在HPLC中)
VTS  真空干燥箱
通用HPLC方法：
方法1(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Phenomenex Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.0g KH2PO4+1.0ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟10％B，25分钟80％B，35分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：45℃；UV检测：210nm。
方法2(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Chiral AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟12.5％B，30分钟12.5％B；流速：1ml/分钟；温度：25℃；UV检测：250nm。
方法3(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Chiral AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟25％B，15分钟25％B；流速：1ml/分钟；温度：30℃；UV检测：250nm。
实施例
A.){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产
实施例1A
N-(2-氟苯基)-N'-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
使2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(78kg)在约35℃下熔化，并溶解在乙腈(总共约270l)中，然后加入2-氟苯胺(39.9kg)，并用乙腈(约25l)漂洗。将得到的清澈溶液在回流下搅拌4h，然后冷却至约75℃。一达到这一温度，就将溶液用所需最终产物的种晶(200g)接种，继续搅拌15分钟，然后在3h过程中冷却至0℃。将得到的结晶产物通过离心分离，用冷乙腈洗涤(两次，使用约13l)，并在氮气吹扫下在VTS中在45℃下干燥(约3.5h)。由此获得共101.5kg N-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲固体，对应于理论值的85.9％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ＝8.93(s,1H),8.84(s,1H),8.52(d,3J＝2,3,2H),7.55(d,2J＝7.7,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22(d,2J＝8.5,1H),4.00(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.):m/z＝409[(M+H)+,100％]；
HPLC(方法1)：RT＝22.4和30.6分钟。
实施例2A
(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯
在一个反应器中，在氮气气氛下，将N-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(51kg)溶解在乙酸(约430l)中。向得到的溶液加入丙烯酸甲酯(20.1kg)，并对得到的悬液进行搅拌，直至进一步使用。将乙酸(950l)置于第二反应器中，小心地加入发烟硫酸(57kg)，并将乙酸钯(II)(7kg)溶解在混合物中。然后在约2h的过程中向包含在第二反应器中的混合物加入在第一反应器中形成的悬液；将反应混合物用96％氮气和4％氧气的混合物充溢，并将得到的反应混合物在室温下搅拌约18h。然后蒸馏出一部分乙酸(约900l)；在约1h的过程中向剩余的反应混合物加入水(约500l)，并将得到的悬液搅拌1h。过滤出得到的颗粒物质，用乙酸与水的混合物(1:1)洗涤一次并用水洗涤两次，最后在约30毫巴和50℃下干燥。由此获得总共44.8kg(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯固体，对应于理论值的65.0％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝9.16(s,1H),8.84(s,1H),8.45(d,1.7Hz,1H),7.73(m,2H),7.33(m,3H),7.22(d,8.6Hz,1H),6.70(d,16Hz,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝429.9[(M+NH4)+]；412.9[(M+H)+]
HPLC：RT＝46.4分钟。
仪器：带有可变波长检测的HP 1100；柱子：Phenomenex ProdigyODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟20％B，40分钟45％B，50分钟80％B，65分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：55℃；UV检测：210nm。
实施例3A
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
将实施例2A中的化合物(75kg)悬浮在丙酮(1600l)中，并加入DBU(5.7kg)。将得到的悬液加热至回流，并在回流下搅拌4h。将得到的溶液冷却至55℃的夹套温度，并通过硅藻土进行过滤。通过蒸馏除去部分溶剂(约1125l)，并将剩余的残留物冷却2h至0℃。通过离心分离出得到的固体，用冷丙酮(约15l)洗涤两次，并在减压和氮气吹扫下在45℃干燥过夜至恒定质量。由此获得总共58.3kg{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯固体，对应于理论值的84.1％。
HPLC(方法1)：RT＝19.4分钟。
实施例4A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1：1盐)的氯化/胺化/结晶
将{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(实施例3A，129.2kg)在氯苯(800l)中的溶液加热至回流，并共沸干燥。加入三氯氧磷(144kg)，并将反应混合物在回流下搅拌3h。然后，加入DBU(95kg)和氯苯(45l)，并在回流下搅拌另外的9h。将反应混合物冷却至室温，通过加入水进行水解，用氯苯(80l)稀释，并用氨的水溶液(25％)中和。进行相分离，将有机相用水洗涤并蒸馏出溶剂。将剩余的残留物溶解在二烷(170l)中。加入3-甲氧基苯基哌嗪(66kg)、DBU(52kg)和另外90l二烷，并将反应混合物在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，加入到乙酸乙酯(1300l)中，用水洗涤一次，用0.2N HCl洗涤三次，用NaCl水溶液洗涤一次，并蒸馏出溶剂。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(800l)中，并将其添加至(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸(121kg)在乙酸乙酯(600l)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌约60分钟，然后用(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]-琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯接种，并在室温下搅拌3天。然后将它冷却至0–5℃，并搅拌另外的3h。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用乙酸乙酯分批洗涤。由此在三个阶段(氯化、胺化和结晶)中获得总共约141kg(作为干重计算)所述盐的固体，与消旋体相比，对应于理论值的约46.2％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.90(d,2J＝7.8,4H),7.56(d,2J＝8.3,1H),7.40(d,2J＝7.8,4H),7.28-7.05(m,4H),6.91-6.86(m,2H),6.45(d,2J＝8.3,1H),6.39-6.36(m,2H),5.82(s,2H),4.94(m,1H),4.03(q,2J＝7.1,2H),3.83(brs,3H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.47-3.36(m,8H和水，2H),2.98-2.81(m,5H),2.58-2.52(m,1H),2.41(s,6H),1.99(s,3H),1.18(t,2J＝7.2,3H)ppm；
HPLC(方法1)：RT＝16.6和18.5分钟。
实施例5A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)/重结晶
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸–(S){(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(141kg，作为干重计算)悬浮在乙酸乙酯(1400l)中，并通过加热至回流(77℃)进行溶解。将溶液过滤并缓慢冷却至室温，这导致自发结晶。将悬液在RT搅拌16h，然后冷却至0–5℃并继续搅拌3h。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用冷的乙酸乙酯洗涤。将晶体在真空中在40℃左右干燥16h。获得总共131.2kg所述盐的固体，对应于理论值的93.0％。
HPLC(方法1)：RT＝16.9和18.8分钟；
HPLC(方法3)：99.9％e.e.。
实施例6A
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸-{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(30.8kg)、碳酸氢钠(16.4kg)和水(315l)的混合物与MTBE(160l)混合。进行相分离，并将有机相用35l的碳酸氢钠的约7％水溶液处理。进行相分离，并将有机相加入到125l氢氧化钠的约4％水溶液中。将反应混合物加热至回流，将溶液蒸发至干，然后将反应器内含物在55–60℃下继续搅拌5h。然后在约22℃下将反应混合物加入到MTBE(160l)和水(65l)中并搅拌。进行相分离，并将有机相用氯化钠的约6％水溶液(30l)萃取。将合并的水相与水(25l)和MTBE(160l)混合，并用约1N盐酸将pH值调节到约6.5。分离有机相，将溶剂蒸发至干，并将残留物溶解在丙酮(约75l)中。将溶剂改变成丙酮(6次蒸馏，每次约130l)。然后通过加入水来沉淀最终产物，通过离心进行分离，并在真空干燥机中干燥。由此获得总共16.5kg(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的非晶固体，对应于理论值的96.4％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.53(d,2J＝8.4,1H),7.41(brs,1H),7.22(d,2J＝8.5,1H),7.09-7.01(m,2H),6.86(m,2H),6.45(dd,2J＝8.2,3J＝1.8,1H),6.39-6.34(m,2H),4.87(t,2J＝7.3,1H),3.79(brs,3H),3.68(s,3H),3.50-3.38(m,4H),2.96-2.75(m,5H),2.45-2.40(m,1H)ppm；
MS(API-ES-neg.)：m/z＝571[(M+H),100％]；
HPLC(方法1)：RT＝15.1分钟；
HPLC(方法2)：99.8％e.e.；Pd(ICP)：<1ppm。
B.)示例性实施方式
结晶实验
进行结晶实验以发现{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的适合的结晶盐。结晶实验基于(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸和相应的酸，通过在各个指定的溶剂中在20℃下浆体化一周，或通过在50℃下保持4小时，然后以3℃/小时的速率缓慢冷却至20℃的溶液的冷却/蒸发进行的结晶。
在下面的表1中给出结晶实验的结果，其中缩写API是指(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
“API”是“药用活性成分”的首字母缩写词。
表1
使用酸平衡离子的结晶实验
在这些实验中可以注意到的是从(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸生产结晶盐的极端困难性，其中第一次结晶尝试全部失败。然而，在进一步研究的过程中，发现可以使用苯磺酸和甲苯磺酸两者获得结晶盐。获得的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐被证明是可容易生产的并具有高纯度水平。此外，X-射线衍射图揭示，这些盐在不掺入溶剂分子的情况下结晶。
示例性实施方式
实施例1
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐
将235.00g(0.41mol)(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(实施例6A)溶解在1645ml丙酮中，并向得到的混合物加入16.45ml水。将得到的浅黄色溶液过滤，并分份加入作为固体的64.92g(0.41mol)苯磺酸。将得到的溶液加热至约40℃，并在该温度下加入适合的种晶。将得到的溶液在搅拌下冷却至室温，将得到的悬液冷却至0-5℃并在该温度下继续搅拌2小时。将得到的固体过滤，用丙酮(100ml，0℃)洗涤两次，在60℃下干燥至恒重。这种过程产生总共243.87g(理论量的81.4％)的目标化合物。
从在实施例1中获得的结晶固体，使用Siemens粉末衍射仪D5000，在下列条件下记录图1中示出的X-射线粉末衍射图(XRD)。
在表2中示出在实施例1中获得的盐以及在实施例2中获得的盐的峰的列表。
测量条件
铜阳极(波长)
电压：4000V，电流：30mA
二次石墨单色器，
可变(θ依赖性)发散和抗漫射屏障
检测器孔隙：0.2mm
6×10mm有效样品表面
扫描0.02°(2θ)，2秒。
实施例2
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的甲苯磺酸盐
将235.00g(0.41mol)(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(实施例6A)溶解在1645ml丙酮中，并向该溶液加入16.45ml水。将得到的浅黄色溶液过滤，并在约36℃下分份加入78.07g(0.41mol)对甲苯磺酸一水合物固体。将溶液在搅拌下冷却至室温，然后将得到的悬液冷却至0-5℃并在该温度下继续搅拌2小时。将固体材料分离，用丙酮(100ml，0℃)洗涤两次，并在60℃下干燥至恒重。这种过程产生总共248.11g(理论量的79.3％)的所需最终产物。
从在实施例2中获得的结晶固体材料，在与用于实施例1的相同的条件下记录图2中示出的X-射线粉末衍射图(XRD)。
表2：
C.)示例性实施方式
纯度
利用下面描述的HPLC(方法4)，分析本发明的化合物S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的化学纯度。
在本发明的上下文中，术语“化学纯度”描述了上述盐相对于物质的总体混合物的物质的量的分数。不想要的物质被称为杂质。
实施例aa)
S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐的合成：将235g(0.41mol)所述苯磺酸盐溶解在1645ml丙酮和16.45ml水中。将得到的浅黄色溶液过滤，并在约40℃下用64.92g(0.41mol)固体苯磺酸分份处理。在搅拌下将得到的清澈溶液冷却至室温。将由此获得的悬液在搅拌下进一步冷却2小时至0℃–5℃。分离其固体部分，用丙酮洗涤两次(每次在0℃下100ml)，并在60℃干燥，以获得243.87g(0.334mol，81.4％)结晶的S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐，用于确定纯度的目的。
实施例bb)
S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的合成：将235g(0.41mol)所述甲苯磺酸盐溶解在1645ml丙酮和16,45ml水中。
将得到的浅黄色溶液过滤，并在约36℃下用78.07g(0.41mol)固体对甲苯磺酸一水合物分份处理。在搅拌下将得到的溶液冷却至室温。将由此获得的悬液在搅拌下进一步冷却2小时至0℃–5℃。分离其固体部分，用丙酮洗涤两次(每次在0℃下100ml)，并在60℃干燥，以获得248.11g(0.325mol，79.3％)结晶的S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐，用于确定纯度的目的。
纯度测定
方法4(HPLC)：仪器：具有UV检测的HP 1050；柱子：Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4；85％)/l水；洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟20％B，40分钟45％B，50分钟80％B；50分钟80％B，65分钟80％B，75分钟20％B；流速：0.5ml/分钟；温度：55℃；进样体积：3μl，UV检测：210nm/BW：4nm；自动进样器温度5℃。
将按照实施例aa)、实施例bb)获得的盐的相应试验物质各22mg溶解在50m乙腈中(c＝约0.44mg/ml)。作为等同的参比溶液，将22mg S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸各溶解在50ml乙腈中(c＝约0.44mg/ml)。
作为已知杂质的参比溶液，将二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或S-喹唑啉哌嗪、喹唑啉乙基酯和喹唑啉二哌嗪各5mg分别与乙腈混合至50ml。然后将已知杂质的参比溶液各1ml分别溶解在10ml乙腈中(c＝约0.44mg/ml)。
此外，将S(+)-{-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的参比溶液各10ml与上述杂质的参比溶液各1ml混合。
根据所谓的相对面积百分数方法来进行HPLC分析的评估，所述方法将相应的响应因子(RF)(对于喹唑啉哌嗪来说RF＝1.02，对于喹唑啉二哌嗪来说为0.81)考虑在内。
S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐的结果示出在图3和4中，S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐的结果示出在图5和6中。
D.)药物组合物
片剂：
组成：
128mg从实施例1获得的盐(对应于100mg活性成分)，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(德国路德维希港BASF)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量为212mg。直径8mm，曲率半径为12mm。
生产：
在PVP在水中的5％溶液(m/m)的情况下，将由活性成分、乳糖和淀粉组成的混合物制粒。在干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟，并将得到的混合物用常规压片机压片(参见上面的片剂格式)。使用15kN的压力作为压片工艺的参照值。

Claims (15)

1.一种{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐或其溶剂化物，其选自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶苯磺酸盐、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶甲苯磺酸盐及其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺酸盐或其溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图(XRD)中，在约6.9、10.1和22.2°的2θ处显示出特征峰。
5.根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯磺酸盐或其溶剂化物。
6.根据权利要求5所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图(XRD)中，在约6.9和20.7°的2θ处显示出特征峰。
8.一种生产根据权利要求1至7中的任一项所述的盐的方法，所述方法使用下列步骤：
a.)将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在水和至少一种(C3-C6)烷酮的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液添加苯磺酸或甲苯磺酸，
c.)将在步骤b.)中获得的溶液冷却，以便引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶，
d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，和
e.)将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
9.一种用于纯化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的方法，所述方法使用下列步骤：
1.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸反应，以获得结晶盐，
2.)分离在步骤1.)中获得的盐，
3.)将在步骤2.)中获得的分离的盐用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液进行处理，以释放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式，和
4.)分离在步骤3.)中获得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
10.根据权利要求1至7中的任一项所述的盐，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
11.一种药物，其含有根据权利要求1至7中的任一项所述的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
12.根据权利要求11所述的药物，其用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
13.根据权利要求1至7中的任一项所述的盐在疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法中的用途。
14.根据权利要求1至7中的任一项所述的盐在药物制造中的用途，所述药物用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
15.一种在人类和动物中对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类或动物施用根据权利要求1至7中的任一项所述的盐或根据权利要求11或12所述的药物。
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