CN1784390A

CN1784390A - 具有抗病毒性能的取代二氢喹唑啉

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Publication number: CN1784390A
Application number: CNA2004800119284A
Authority: CN
Inventors: T·温伯格; J·鲍梅斯特; U·贝茨; M·耶斯克; T·兰佩; S·尼科利克; J·里夫施莱格; R·肖赫-罗普; F·叙斯迈尔; H·齐默曼; R·格罗泽尔; K·亨宁格尔; G·休利特; J·克尔德尼希; D·朗; P·内尔
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Aic246 Jsc
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2004-04-17
Publication date: 2006-06-07
Anticipated expiration: 2024-04-17
Also published as: AU2004233978B2; RU2360912C2; DK1622880T3; CY1106476T1; EP1622880B1; CA2524069C; MXPA05011707A; NL300933I2; JP4733631B2; US20070191387A1; CY2018019I1; WO2004096778A1; NO20055649D0; USRE49698E1; US7196086B2; PT1622880E; AU2004233978A1; EP1622880A1; UY28294A1; RU2005137276A

Abstract

本发明涉及取代的二氢喹唑啉及其制备方法以及其制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是用作抗病毒剂，尤其是针对巨细胞病毒的药物的用途。

Description

具有抗病毒性能的取代二氢喹唑啉

本发明涉及取代的二氢喹唑啉和其制备方法以及其制备用于治疗和/或预防疾病的药物，尤其是用作特别针对巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。

二氢喹唑啉的合成描述于Saito T.等人，Tetrahedron Lett.，1996，37，209-212和在Wang F.等人，Tetrahedron Lett.，1997，38，8651-8654。

尽管具有抗病毒活性和不同结构的试剂在市场上可得到，但总是为了抗药性进行开发。因此需要用于有效治疗的新型试剂。

本发明的一个目的因此是提供用于治疗人和动物的病毒感染疾病的具有相同或改进的抗病毒作用的新型化合物。

已经惊人地发现，描述于本发明的取代二氢喹唑啉具有抗病毒作用。

本发明提供下式化合物和其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物：

其中：

Ar表示可被1至3个取代基取代的芳基，其中取代基相互独立地选自烷基，烷氧基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基，氨基，烷基氨基，氨基羰基和硝基，

其中烷基可被1至3个取代基取代，其中取代基相互独立地选自卤素，氨基，烷基氨基，羟基和芳基，

或芳基基团上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，环戊烷环或环己烷环，且可能存在的任何第三取代基独立地选自所提及的基团，

R¹表示氢，氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷基硫代，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，

R²表示氢，烷基，烷氧基，烷基硫代，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，

R³表示氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷基硫代，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基磺酰基或烷基氨基磺酰基，

或

基团R¹、R²和R³之一表示氢，烷基，烷氧基，氰基，卤素，硝基或三氟甲基且另两个与它们所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，环戊烷环或环己烷环，

R⁴表示氢或烷基，

R⁵表示氢或烷基

或

在哌嗪环中的基团R⁴和R⁵连接到直接相对的碳原子上并形成视需要被1或2个甲基基团取代的亚甲基桥，

R⁶表示烷基，烷氧基，烷基硫代，甲酰基，羧基，氨基羰基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基，

R⁷表示氢，烷基，烷氧基，烷基硫代，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基，

和

R⁸表示氢，烷基，烷氧基，烷基硫代，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基。

根据本发明的化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以下作为实施方案提及的化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要结构式(I)所包括的下述化合物不已经是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。

根据本发明的化合物可根据其结构以立体异构体形式(对映异构体，非对映体)存在。本发明因此涉及对映异构体或非对映体和其相应混合物。立体异构体纯成分可按照已知的方式从对映异构体和/或非对映体的这些混合物中分离。

如果根据本发明的化合物可以互变异构体形式存在，那么本发明包括所有的这些互变异构体形式。

就本发明而言优选的盐是本发明化合物的生理可接受盐。但本发明还包括本身不适用于药物场合但可例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺例如和优选乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙基二异丙胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。

就本发明而言，溶剂合物是指在固态或液态通过与溶剂分子配位而形成配合物的那些形式的根据本发明的化合物。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用使用水进行。

就本发明而言，除非另有所述，取代基具有以下含义：

烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基和烷氧基羰基的″烷″和″烷基″是具有一般1至6，优选1至4，尤其优选1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，例如和优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正戊基和正己基。

烷氧基是例如和优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。

烷基氨基是具有一个或两个烷基取代基(相互独立地选择)的烷基氨基基团，例如和优选甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，正己基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N-叔丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C₁-C₃-烷基氨基是例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基基团或在每种情况下每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基基团。

烷基磺酰基是例如和优选甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，叔丁基磺酰基，正戊基磺酰基和正己基磺酰基。

烷基氨基磺酰基是具有一个或两个烷基取代基(相互独立地选择)的烷基氨基磺酰基基团，例如和优选甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，正丙基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基，正戊基氨基磺酰基，正己基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N-乙基-N-甲基氨基磺酰基，N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基，N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基，N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基，N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。C₁-C₃-烷基氨基磺酰基是例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基磺酰基基团或在每种情况下每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基磺酰基基团。

烷基羰基是例如和优选乙酰基和丙酰基。

烷氧基羰基是例如和优选甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基和正己氧基羰基。

芳基是具有一般6至14个碳原子的单至三环芳族碳环基团；例如和优选苯基、萘基和菲基。

卤素是氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。

碳原子上的符号*是指就在该碳原子上的构型而言该化合物以对映异构体纯形式存在，这在本发明中被理解为表示超过90％的对映异构体过量(＞90％ee)。

优选的式(I)化合物中：

Ar表示可被1至3个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，羧基，C₁-C₆-烷基羰基，C₁-C₆-烷氧基羰基，三氟甲基，氟，氯，溴，氰基，羟基，氨基，C₁-C₆-烷基氨基和硝基，

或苯基上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，且可能存在的第三取代基独立地选自所述基团，

R¹表示氢，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，C₁-C₃-烷基硫代，氟或氯，

R²表示氢，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，C₁-C₃-烷基硫代，氟或氯，

R³表示C₁-C₄-烷基，氰基，氟，氯，硝基，三氟甲基或C₁-C₃-烷基磺酰基，

或

基团R¹、R²和R³之一表示氢，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，且另两个与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环或环己烷环，

R⁴表示氢或甲基，

R⁵表示氢，

R⁶表示C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，羧基，氨基羰基，三氟甲基，氟，氯，氰基，羟基或硝基，

R⁷表示氢，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，氟，氯，氰基或羟基，

和

R⁸表示氢，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，氟，氯，氰基或羟基。

其中特别优选的式(I)化合物中：

Ar表示可被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自甲基，甲氧基，氟和氯，

R¹表示氢，甲基，甲氧基，甲基硫代，氟或氯，

R²表示氢，

R³表示甲基，异丙基，叔丁基，氰基，氟，氯，硝基或三氟甲基，

R⁴表示氢，

R⁵表示氢，

R⁶表示氨基羰基，氟，氯，氰基或羟基，

R⁷表示氢，

和

R⁸表示氢，氟或氯。

其中同样特别优选的式(I)化合物中：

R¹表示氢，甲基，甲氧基，甲基硫代，氟或氯，

R²表示氢，

R³表示甲基，叔丁基，氰基，氟，氯，硝基或三氟甲基，

R⁴表示氢，

R⁵表示氢，

R⁶表示氨基羰基，氟，氯，氰基或羟基，

R⁷表示氢，

和

R⁸表示氢，氟或氯。

其中特别优选的式(I)化合物中：

R¹表示氢或甲氧基，

R²表示氢，

R³表示甲基，叔丁基，氯或三氟甲基，

R⁴表示氢，

R⁵表示氢，

R⁶表示氨基羰基或氟，

R⁷表示氢，

和

R⁸表示氢或氟。

还优选其中R¹表示氢，甲基，甲氧基或氟的式(I)化合物。

其中特别优选的是其中R¹表示甲氧基的式(I)化合物。

还优选式(I)化合物中，R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上。就本发明而言，被基团R¹、R²和R³取代的苯基环的连接点要理解为是指根据结构式(I)连接到二氢喹唑啉两个氮原子之一上的苯基环上的碳原子。

特别优选的式(I)化合物中，R¹表示甲氧基且R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上。

同样优选的式(I)化合物中，R²表示氢。

其中优选其中R³表示三氟甲基，氯，甲基，异丙基或叔丁基的那些式(I)化合物。

其中特别优选其中R³表示三氟甲基，氯或甲基的那些式(I)化合物。

其中特别优选其中R³表示三氟甲基的那些式(I)化合物。

还优选那些其中R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上和R³通过与R¹相对的苯基环的连接点的间位连接到苯基环上的式(I)化合物。

特别优选那些其中R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上，R³表示三氟甲基，氯或甲基和R³通过与R¹相对的苯基环的连接点的间位连接到苯基环上的式(I)化合物。

其中特别优选的是其中R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上，R³表示三氟甲基和R³通过与R¹相对的苯基环的连接点的间位连接到苯基环上的式(I)化合物。

还优选那些其中R⁴和R⁵表示氢的式(I)化合物。

还优选那些其中R⁶表示氟的式(I)化合物。

特别优选那些其中R⁶表示氟和R⁶如以下结构式所描述连接到二氢喹唑啉的芳族基团上的式(I)化合物：

还优选那些其中R⁷表示氢的式(I)化合物。

其中特别优选的是那些其中R⁸表示氢，甲基或氟的式(I)化合物。

其中特别优选的是那些其中R⁸表示氢的式(I)化合物。

还优选那些其中Ar表示可被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自甲基，甲氧基，氟和氯的式(I)化合物。

在基团的相应组合或优选的组合中单独给出的基团定义也任意地被其它组合的基团定义所替代，与在每种情况下给出的基团组合无关。

特别优选两种或多种优选的上述范围的组合。

本发明另外提供一种用于制备具有结构式(I)的化合物的方法，包括将下式化合物与碱或酸反应：

其中

Ar，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸定义如上，

和

R⁹表示烷基，优选甲基或乙基或叔丁基。

在甲基和乙基的情况下，反应一般使用碱在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂回流温度的温度范围内在大气压下进行。

碱例如是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，如果合适是在水溶液中；优选的是在水中的氢氧化钠。

惰性溶剂是例如醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，或溶剂的混合物；优选的是二噁烷或四氢呋喃。

在叔丁基的情况下，反应一般使用酸在惰性溶剂中，优选在0摄氏度至40摄氏度的温度范围内，在大气压下进行。

在此，合适的酸是在二噁烷中的氯化氢，在乙酸中的溴化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸。

具有结构式(II)的化合物是已知的或可通过将下式化合物：

其中

R⁶，R⁷，R⁸和R⁹定义如上，

在两步反应中首先与下式化合物反应：

其中

R¹，R²和R³定义如上，

并随后与下式化合物反应而制成：

其中

Ar，R⁴和R⁵定义如上。

该反应一般以两个步骤在惰性溶剂中，优选在室温至100摄氏度的温度范围内，在大气压下进行。在第二步骤中，如果合适，将硅胶加入反应混合物中。反应优选在第一和第二步骤之间进行处理。

惰性溶剂例如是卤化烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，如二乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，或其它溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或乙酸乙酯，或溶剂的混合物；优选的是二氯甲烷。

具有结构式(IV)的化合物是已知的或可通过已知的方法由相应的起始原料合成。

具有结构式(V)的化合物是已知的或可通过已知的方法由相应的起始原料，例如通过Buchwald-Hartwig反应根据以下的合成方案而合成(综述于：C.G.Frost，P.Mendonca，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，1998，2615-2623)：

Buchwald-hartwig反应：

为此所需的起始原料是已知的或可通过已知的方法由相应的起始原料合成。

具有结构式(M)的化合物是已知的或可通过将下式化合物：

其中

R⁶，R⁷，R⁸和R⁹定义如上，

与三苯基膦和四氯化碳反应而制成。

所述反应一般在惰性溶剂中，在碱的存在下，优选在室温至50摄氏度的温度范围内，在大气压下进行。

合适的惰性溶剂是，例如，醚，如二乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，或其它溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或吡啶；优选的是乙腈。

合适的碱是，例如，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，或胺，如三乙基胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉或吡啶；优选的是三乙基胺。

具有结构式(VI)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始原料，例如通过Heck反应或Wittig-Homer反应，根据以下的合成方案而合成：

Heck反应：

Wittig-Horner反应：

为此所需的起始原料是已知的或可通过已知的方法由相应的起始原料而合成。

根据本发明的化合物的制备可通过以下的合成方案说明。

合成方案：

根据本发明的通式(I)的化合物具有不可被预知的惊人效果范围。它们对代表性的疱疹病毒(疱疹病毒)，尤其对巨细胞病毒(CMV)，尤其是对人巨细胞病毒(HCMV)具有抗病毒作用。

可以提及的适应症领域例如是：

1)治疗和预防AIDS病人的HCMV感染(视网膜炎，肺炎，胃肠感染)。

2)治疗和预防通常患有威胁生命的HCMV肺炎或脑炎以及胃肠和全身性HCMV感染的骨髓和器官移植的患者中的巨细胞病毒感染。

3)治疗和预防新生儿和婴幼儿的HCMV感染。

4)治疗怀孕妇女的急性HCMV感染。

5)治疗与癌和癌治疗有关的免疫抑制病人的HCMV感染。

6)治疗目的在于减少HCMV为媒介的肿瘤发展的HCMV阳性癌病人(参见J.Cinatl等人，FEMS Microbiology Reviews，2004，28，59-77)。

本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其病毒，尤其是上述病毒所产生的感染，和由这些感染所造成的感染疾病的用途。以下，病毒感染要理解为包括病毒感染和由病毒感染所造成的疾病。

本发明还提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的用途。

本发明还提供根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的药物中的用途。

根据本发明的化合物优选用于制备适用于预防和/或治疗代表性疱疹病毒，尤其是巨细胞病毒，尤其是人巨细胞病毒的感染的药物。

本发明还提供一种使用抗病毒有效量的根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的方法。

本发明还提供包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种或更多种其它活性化合物，尤其是用于治疗和/或预防上述病症的药物。适用的组合活性化合物是例如和优选抗病毒活性化合物如更昔洛韦或阿昔洛韦。

根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此，它们可以合适的方式，如，通过口服，胃肠外，肺，鼻，舌下，舌，口腔，直肠，皮肤，透皮，结膜或耳路径，或作为植入物或支架给药。

对于这些给药路径，可将根据本发明的化合物以合适的给药形式给药。

适用于口服给药的是根据现有技术作用的、快速和/或改性传输根据本发明的化合物的给药形式，包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，如，片剂(未包覆或包覆片剂，例如控制根据本发明的化合物的释放的、耐胃液的或溶解缓慢或不可溶的涂层的片剂)，在口腔中快速崩解的片剂和/或膜/晶片，膜/冻干物，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖涂覆片剂，丸剂，粒料，粉末，乳液，悬浮液，气溶胶或溶液。

胃肠外给药可在避免吸附步骤(例如静脉内，动脉内，贲门内，脊柱内或腰内)或在包括吸附(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)的情况下进行。适用于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮液、乳液｜冻干物或无菌粉末形式的注射和灌输制剂。

适用的其它给药路径的例子是例如用于吸入的药物形式(尤其粉末吸入器，喷雾器)，鼻滴剂/溶液/喷剂；舌、舌下或口腔给药的片剂，膜/晶片或胶囊，栓剂，用于眼或耳的制剂，阴道胶囊，含水悬浮液(洗剂，振荡混合物)，亲油悬浮液，软膏，膏，透皮治疗体系，乳，糊，泡沫材料，撒粉，植入物或支架。

根据本发明的化合物可转化成所述给药形式。这可按照已知的方式通过混合惰性，非毒性，药物可接受的助剂而进行。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘结剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)和香味和/或气味遮盖剂。

本发明另外提供包含至少一种根据本发明的化合物，通常结合一种或多种惰性，非毒性，药物可接受的助剂的药物和其用于上述目的的用途。

一般来说，已经证实有利的是，以约0.001至10mg/kg，优选约0.01至5mg/kg体重的静脉内给药量给药以实现有效的结果，而口服给药的剂量是约0.01至25mg/kg，优选0.1至10mg/kg体重。

但可以根据需要，即根据体重，给药路径，对活性化合物的个体响应，制剂模式和给药发生的时间或间隔而偏离所述量。因此，在某些情况下低于前述最小量可能是足够的，而在其它情况下必须超出所述上限。在给药量较大的情况下，可建议将这些量分成每天的多个单独剂量。

除非另有所指，以下试验和实施例中的百分数数据以重量百分数计；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比率，稀释比率和浓度数据在每种情况下基于体积。

A.实施例

缩写：

ca. 大约

BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘

CDCl₃ 氘化氯仿

DC 薄层色谱

DCI 直接化学电离(在MS中)

DCM 二氯甲烷

DIEA N，N-二异丙基乙基胺

DMSO 二甲亚砜

DMF N，N-二甲基甲酰胺

d.Th 理论值的

EE 乙酸乙酯

EI 电子冲击电离(在MS中)

ESI 电喷雾电离(在MS中)

Fp. 熔点

ges. 饱和

h 小时

HPLC 高压，高效液相色谱

konz. 浓

LC-MS 液相色谱-偶联质谱

LDA 锂二异丙基酰胺

min 分钟

MS 质谱

MTBE 甲基叔丁基醚

NMR 核磁共振光谱

Pd-C 碳上钯

proz. 百分之

RP-HPLC 反相HPLC

RT 室温

R_t 停留时间(在HPLC中)

THF 四氢呋喃

一般LC-MS和HPLC方法：

方法1(分析HPLC)：柱：Kromasil C18 60mm×2mm；温度：30摄氏度；流速：0.75ml/min；移动相A：0.005M HClO₄，移动相B：乙腈；梯度：→0.5min 98％A，→4.5min 10％A，→6.5min 10％A。

方法2(制备HPLC)：柱：GromSil C18，250mm×30mm；流速：50ml/min；运行时间：38min；检测：210nm；移动相A：水，移动相B：乙腈；梯度：10％B(3min)→90％B(31min)→90％B(34min)→10％B(34.01min)。

方法3(LC-MS)：柱：GromSil 120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；移动相A：1l水+1ml 50％浓度的甲酸，移动相B：1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉：55摄氏度；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。

方法4(制备HPLC，对映异构体的分离，羧酸)：柱：填料手性硅胶选择剂KBD 8361(420mm×100mm)基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)；温度：23摄氏度；移动相：甲基叔丁基醚；流速：100ml/min；化合物溶解在甲基叔丁基醚/乙酸酯(9∶1)中。

方法5(制备HPLC)：柱：GromSil C18，250mm×30mm；流速：50ml/min；运行时间：38min；检测：210nm；移动相A：具有0.1％甲酸的水，移动相B：乙腈；梯度：10％B(3min)→90％B(31min)→90％B(34min)→10％B(34.01min)。

方法6(分析HPLC)：仪器：使用DAD检测的HP 1100；柱：KromasilRP-18，60mm×2mm，3.5μm；移动相A：5ml HClO₄/l水，移动相B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min90％B；流速：0.75ml/min；温度：30摄氏度；检测：UV 210nm。

方法7(LC-MC)：仪器：使用HPLC Agilent 1100系列的MicromassPlatform LCZ；柱：Grom-SIL120ODS-4HE，50mm×2.0mm，3/μm；移动相A：1l水+1ml 50％浓度的甲酸，移动相B：1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉：55摄氏度；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。

方法8(LC-MC)：仪器：Micromass Platform LCZ，HP 1100；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；移动相A：乙腈+0.1％甲酸，移动相B：水+0.1％甲酸；梯度：0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min90％A；炉：40摄氏度；流速：0.5ml/min；UV检测：208-400nm。

方法9(LC-MC)：MS仪器：Micromass ZQ；HPLC仪器：WatersAlliance 2795；柱：Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 50mm×4.6mm；移动相A：水+500μl 50％浓度的甲酸/l，移动相B：乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；炉：35摄氏度；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测：210nm。

方法10(LC-MC)：MS仪器：Micromass ZQ；HPLC仪器：HP 1100系列；UV DAD；柱：Grom-Sil 120ODS-4HE 50mm×2mm，3.0μm；移动相A：水+500μl 50％浓度的甲酸/l，移动相B：乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度：0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min90％B；炉：50摄氏度；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。

方法11(制备HPLC，对映异构体的分离)：柱：填料手性硅胶选择剂KBD 8361(250mm×20mm)基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)；温度：23摄氏度；移动相：甲基叔丁基醚+5％乙酸乙酯；流速：25ml/min。

方法12(制备HPLC，对映异构体的分离)：柱：填料手性硅胶选择剂KBD 5326(250mm×20mm)基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)；温度：23摄氏度；移动相：甲基叔丁基醚+5％乙酸乙酯；流速：25ml/min。

方法13(制备HPLC，对映异构体的分离)：柱：填料手性硅胶选择剂KBD 8361(250mm×20mm)基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)；温度：23摄氏度；移动相：甲基叔丁基醚；流速：25ml/min。

方法14(制备HPLC，对映异构体的分离，酯)：柱：填料手性硅胶选择剂KBD 8361(420mm×100mm)基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)；温度：23摄氏度；移动相：异己烷/乙酸乙酯85/15v/v；流速：100ml/min；化合物溶解在异己烷/乙酸乙酯(85∶15)中。

方法15(制备HPLC，对映异构体的分离，酯)：柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)的填料手性硅胶选择剂KBD8361(420mm×100mm)；温度：23摄氏度；移动相：甲基叔丁基醚；流速：100ml/min；化合物溶解在甲基叔丁基醚中。

方法16(LC-MS)：仪器：使用HPLC Agilent 1100系列的MicromassPlatform LCZ；柱：Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；移动相A：1l水+1ml 50％浓度的甲酸，移动相B：1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉：55摄氏度；流速：0.8m/min；UV检测：208-400nm。

方法17(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2790；柱：Grom-Sil 120ODS-4HE 50mm×2mm，3.0μm；移动相A：水+500μl 50％浓度的甲酸/l，移动相B：乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度：0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min 70％B→3.1min90％B→4.5min 90％B；炉：45摄氏度；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。

起始原料

一般步骤[A]：通过2-卤素取代的苯胺的Heck偶联而合成取代的2- 氨基肉桂酸衍生物

在一颈烧瓶中，向1.0当量芳基卤中装入1.6当量丙烯酸甲酯或丙烯酸叔丁酯，2.0当量三乙基胺，0.03当量乙酸钯(II)和在乙腈中的0.03当量三邻甲苯基膦(约1M的溶液)。混合物在回流下搅拌48小时。在反应已结束(反应通过DC而检测)之后，去除溶剂。残余物在硅胶上使用环己烷/乙酸乙酯＝8：2v/v色谱纯化。

实施例1A

(2E)-3-[2-氨基-3-氟苯基]丙烯酸甲基酯

起始自42.00g(221.04mmol)2-溴-6-氟苯胺，按一般步骤[A]得到29.66g(理论的68％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.14min

MS(ESI-pos)：m/z＝196(M+H)⁺

实施例2A

2-氨基-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸甲酯

起始自2.00g(8.69mmol)2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯，按一般步骤[A]得到1.29g(理论的60％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.42min

MS(ESI-pos)：m/z＝236(M+H)⁺

实施例3A

(2E)-3-(2-氨基-3，5-二氟苯基)-2-丙烯酸甲酯

起始自3.00g(14.42mmol)2-溴-4，6-二氟苯胺，按一般步骤[A]得到1.41g(理论的45％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.23min

MS(ESI-pos)：m/z＝214(M+H)⁺

实施例4A

4-氨基-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸甲酯

起始自25.00g(90.23mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯，按一般步骤[A]得到24.31g(理论的92％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.71min

MS(ESI-pos)：m/z＝278(M+H)⁺

实施例5A

(2E)-3-[2-氨基-5-氰基苯基]-2-丙烯酸甲酯

起始自1.90g(9.64mmol)3-溴-4-氨基苄腈，按一般步骤[A]得到1.28g(理论的50％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝2.85min

MS(DCI-pos)：m/z＝220(M+NH4)⁺

一般步骤[B]：通过2-卤素取代的苯甲醛的Wittig-Horner反应而合成取代的2-硝基肉桂酸衍生物

在100ml一颈烧瓶中，27.5mmol甲基二乙基膦酰基乙酸酯，25.0mmol苯甲醛和27.5mmol氢氧化锂悬浮在四氢呋喃中。在反应已结束(反应通过DC而检测)之后，将反应混合物与相同体积的水混合。水相用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和在硫酸钠上干燥，和去除溶剂。产物在高真空下在RT下干燥，未经进一步纯化。如果产物非常不纯，它根据需要通过在硅胶上的柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯而纯化。

实施例6A

(2E)-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯

起始自2.00g(11.04mmol)3-甲氧基-2-硝基苯甲醛，按一般步骤[B]得到2.46g(理论的92％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.37min

MS(ESI-pos)：m/z＝238(M+H)⁺

实施例7A

(2E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯

起始自20.0g(118.3mmol)5-氟-2-硝基苯甲醛，按一般步骤[B]得到7.25g(理论的27％)产物。

MS(DCI)：m/z＝243(M+NH₄)⁺

一般步骤[C]：由苄基卤制备2-硝基苯甲醛

10.0mmol苄基卤与4.1g分子筛4埃和20.0mmol N-甲基吗啉-N-氧化物悬浮在45ml乙腈中。混合物在RT下搅拌直至反应(反应通过DC而检测)。在反应已经结束之后，将分子筛过滤掉，去除溶剂并将残余物再次在乙酸乙酯中吸收。该溶液起始用1N氢氯酸并随后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相分离出并随后在硫酸钠上干燥，并再次去除溶剂。分析显示，粗品足够纯和可直接进一步反应。

实施例8A

2-氟-6-硝基苯甲醛

起始自2.00g(8.55mmol)3-氟-6-硝基苄基溴，按一般步骤[C]得到1.09g(理论的75％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝3.58min

一般步骤[D]：2-硝基肉桂酸衍生物的硝基基团的还原

在氩下，在250ml两颈烧瓶中，25mmol硝基化合物和125mmol二水合氯化锡(II)起始装入60ml无水乙醇中。该悬浮液在回流下搅拌30分钟，形成透明溶液。溶液随后冷却至室温和随后倒在冰水上。使用固体碳酸氢钠或饱和碳酸钠溶液，将pH调节至pH＝7-8。随后加入60ml乙酸乙酯，并将沉淀的锡盐通过硅藻土(层厚度约1cm)过滤掉。将有机相分离出并将水相再次用乙酸乙酯提取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次和在硫酸钠上干燥，将溶剂浓缩至约一半。随后加入对应于1％重量硝基化合物的活性炭，并将混合物在回流下加热30分钟(溶液颜色改变)。将活性炭过滤掉和浓缩溶剂。

所得残余物是油，在RT下在高真空下干燥，形成晶体。没有进一步纯化，产物直接用于下一步骤。

实施例9A

3-[2-氨基-6-氟苯基]丙烯酸甲酯

起始自7.25g(32.2mmol)实施例7A的硝基化合物，按一般步骤[D]得到5.0g(58％理论)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝3.33min

一般步骤[E]：通过取代苯胺的Appel反应而合成亚氨基磷烷

在50ml一颈烧瓶中，10.0mmol 2-氨基肉桂酸酯的胺，20.0mmol三苯基膦，100.0mmol四氯化碳和100.0mmol三乙基胺溶解在20ml乙腈中。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应已经结束之后(反应通过DC或分析HPLC而检测)，在真空中去除溶剂并将残余物通过在硅胶上的柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯＝7∶3而纯化。

实施例10A

(2E)-3-{3-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯

起始自29.3g(150.1mmol)实施例1A的胺化合物，按一般步骤[E]得到55.0g(理论的80％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.46min

MS(ESI-pos)：m/z＝456(M+H)⁺

实施例11A

(2E)-3-{5-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯

起始自50.0g(256.2mmol)实施例9A的胺化合物，按一般步骤[E]得到89.6g(理论的77％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.36min

MS(E SI-pos)：m/z＝456(M+H)⁺

实施例12A

(2E)-3-{5-氰基-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯

起始自1.24g(4.60mmol)实施例5A的胺化合物，按一般步骤[E]得到2.12g(92％理论)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.42min

MS(ESI-pos)：m/z＝463(M+H)⁺

一般步骤[F]：通过Buchwald-Hartwig反应合成苯基哌嗪

为了准备反应，将反应烧瓶在高真空下充分加热并吹入氩气填充。将在绝对甲苯中的1.0当量溴芳基化合物和6.0当量哌嗪装入烧瓶中(溴化合物的0.2-0.3M溶液)。随后加入0.01当量三(二亚苄基丙酮)二钯和0.03当量BINAP。反应混合物在回流下搅拌16h。混合物随后用水提取一次，将有机相用1N氢氯酸提取二次并使用1N氢氧化钠水溶液将水相调节至pH 8和用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥和过滤，在真空中去除溶剂并将产物在高真空下干燥过夜。

实施例13A

N-(4-氟-3-甲基苯基)哌嗪

起始自5.0g(26.5mmol)4-氟-3-甲基-1-溴苯，按一般步骤[F]得到4.52g(理论的83％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝3.54min

MS(ESI pos)：m/z＝195(M+H)⁺

实施例14A

N-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪

起始自1.0g(5.71mmol)4-氟-3-甲基-1-溴苯，按一般步骤[F]得到0.57g(理论的49％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝3.37min

MS(DCI pos)：m/z＝195(M+H)⁺

实施例15A

1-(3-氟苯基)哌嗪

1g(5.71mmol)3-氟溴苯和2.95g(34.29mmol)哌嗪溶解在20ml甲苯中，并加入0.77g(8mmol)叔丁醇钠。在0.11g(0.17mmol)BINAP和0.05g(0.06mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯的存在下，将混合物在回流下搅拌过夜。在冷却之后，加入乙酸乙酯并将混合物用水洗涤。混合物随后用1N氢氯酸提取，并将水相用乙酸乙酯洗涤。将pH调节至8-9并将混合物随后用二氯甲烷提取。将有机相在硫酸镁上干燥和去除溶剂，得到目标化合物。

产率：0.8g(理论的78％)

HPLC(方法1)：R_t＝3.4min

MS(ESI-pos)：m/z＝181(M+H)⁺

实施例16A

1-(3，4-二氟苯基)哌嗪

在100ml甲苯中，将5g(25.91mmol)3，4-二氟溴苯与13.39g(155.45mmol)哌嗪，3.49g(36.27mmol)叔丁醇钠，0.24g(0.26mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和0.48g(0.78mmol)BINAP在回流下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将混合物随后用水洗涤并将有机相用1N氢氯酸提取。将水相随后用乙酸乙酯洗涤和随后调节至pH 8.使用二氯甲烷，将产物从水相中提取。将提取物随后在硫酸镁上干燥，去除溶剂并将目标化合物在真空中干燥。

产率：3.85g(理论的75％)

HPLC(方法1)：R_t＝3.4min

MS(DCI)：m/z＝199(M+H)⁺

实施例17A

2-异氰酸根合-1-甲氧基4-(三氟甲基)苯

3g(15.69mmol)2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺溶解在100ml二氯甲烷中，并加入6.73g(31.39mmol)1，8-二(二甲基氨基)萘。在0-5摄氏度下，滴加溶解在50ml二氯甲烷中的2.24g(11.3mmol)氯甲酸三氯甲酯，并将混合物在0摄氏度下搅拌30min并随后在室温下搅拌60min。在0摄氏度下，将混合物用1N氢氯酸，冰水和碳酸氢钠溶液洗涤。在硫酸镁上干燥和通过蒸馏去除溶剂，得到产物。异氰酸酯随后用于随后反应而没有进一步纯化。

产率：3.00g(理论的88％)

实施例18A

(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯

将5.0g(10.98mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例10A)装入50ml二氯甲烷中，并与2.5g(11.53mmol)2-异氰酸根合-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(实施例17A)在室温下搅拌过夜。通过蒸馏去除溶剂并将产物随后通过在硅胶(异己烷/二氯甲烷2∶1；1∶1)上的色谱而纯化和从异己烷中重结晶。

产率：2.69g(理论的62％)

HPLC(方法1)：R_t＝5.6min

MS(ESI-pos)：m/z＝395(M+H)⁺

一般步骤[G]：亚氨基磷烷与异氰酸酯反应并随后与胺反应，得到二氢喹唑啉衍生物

1.0当量亚氨基磷烷溶解在20ml二氯甲烷中(0.1-0.2M溶液)。随后加入1.05当量取代的异氰酸酯，并将混合物在RT下搅拌直至反应结束。反应通过DC或通过分析HPLC而检测。

将1.0当量胺和一刮刀尖的硅胶随后加入所得的碳二亚胺在二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌直至反应已经完成。在反应已经结束之后(反应通过DC或HPLC而检测)，将混合物浓缩和通过制备HPLC在RP相而纯化。

在某些情况下，NMR显示不同比例的非环化反应产物的存在。在那些情况下，将环化和非环化产物的混合物吸收在二噁烷中，加入一刮刀尖的硅胶并将混合物在回流下搅拌30min至16h。将硅胶过滤掉并将溶液用于进一步反应。

如果想要生产对映异构体纯化合物，在该阶段进行色谱分离。

实施例19A

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自92.5mg(0.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到50mg(理论的45％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.81min

实施例20A

该化合物作为对映异构体A在分离3.84g实施例19A的对映异构体之后得到(715mg，理论的14％)。

HPLC(方法1)：R_t＝4.81min

MS(ESI-pos)：m/z＝544.9(M+H)⁺

实施例21A

{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自100mg(0.28mmol)实施例1A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到58mg(的理论39％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.80min

实施例22A

该化合物作为对映异构体A在分离832mg实施例21A的对映异构体之后得到(368mg，理论的17％)。

HPLC(方法1)：R_t＝4.77min

MS(ESI-pos)：m/z＝544.9(M+H)⁺

实施例23A

{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自93mg(0.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到43mg(理论的39％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.80min

MS(ESI-pos)：m/z＝541.0(M+H)⁺

实施例24A

该化合物作为对映异构体A在分离3.31g实施例23A的对映异构体之后得到(1.18g，理论的22％)。

HPLC(方法1)：R_t＝4.80min

MS(ESI-pos)：m/z＝541.0(M+H)⁺

实施例25A

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自93mg(0.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到51mg(理论的45％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.62min

MS(ESI-pos)：m/z＝556.7(M+H)⁺

实施例26A

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-三氟甲基]苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

该化合物作为对映异构体A在分离5.11g实施例25A的对映异构体之后得到(0.49g，理论的9％)。

HPLC(方法1)：R_t＝4.71min

MS(ESI-pos)：m/z＝556.8(M+H)⁺

实施例27A

{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自1.0g(2.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，500mg(2.31mmol)2-异氰酸根合-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(实施例17A)和427mg(2.2mmol)实施例13A的苯基哌嗪，1.03g(79％理论)粗品在通过硅胶(环己烷/乙酸乙酯2∶1(v/v))过滤之后得到。将该产物进一步反应而没有进一步纯化。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.55min，2.66min

MS(ESI-pos)：m/z＝589.3(M+H)⁺

实施例28A

{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-甲基苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自0.60g(1.76mmol)实施例10的A亚氨基磷烷，376mg(2.31mmol)2-甲氧基-5-甲基苯基异氰酸酯和342mg(1.76mmol)实施例13A的苯基哌嗪，183mg(理论的16％)产物在通过制备HPLC纯化之后得到。

HPLC(方法1)：R_t＝4.77min

MS(ESI-pos)：m/z＝535.2(M+H)⁺

实施例29A

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-氯苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自1.0g(2.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，423mg(2.31mmol)2-甲氧基-5-氯苯基异氰酸酯和396mg(2.2mmol)4-氟苯基哌嗪，621mg(理论的52％)产物在通过制备HPLC纯化之后得到。

HPLC(方法1)：R_t＝4.75min

MS(ESI-pos)：m/z＝541.2(M+H)⁺

实施例30A

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

550mg(1.39mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例18A)和251mg(1.39mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪在一刮刀尖的硅胶的存在下在15ml二氯甲烷中搅拌1小时。在90小时回流搅拌之后，将产物通过在硅胶(二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上的色谱而纯化。

产率：769mg(理论的96％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.8min

MS(ESI-pos)：m/z＝575(M+H)⁺

实施例31A

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

700mg(1.78mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例18A)，341mg(1.78mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和一刮刀尖的硅胶在20ml二氯甲烷中在室温下搅拌1小时并随后在回流下搅拌35小时。目标化合物在硅胶(二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上纯化之后得到。

产率：1012mg(理论的97％)

HPLC(方法6)：R_t＝4.8min

MS(ESI-pos)：m/z＝587(M+H)⁺

实施例32A

{8-氟-2-[4-(3，4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

700mg(1.78mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例18A)，352mg(1.78mmol)1-(3，4-二氟苯基)哌嗪(实施例16A)和一刮刀尖的硅胶在20ml二氯甲烷中在室温下搅拌1小时并随后在回流下搅拌20小时。目标化合物随后通过在硅胶(二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上的色谱而纯化。

产率：1027mg(理论的97％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.8min

MS(ESI-pos)：m/z＝593(M+H)⁺

实施例33A

{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

11.5g(29.16mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例18A)，5.14g(29.16mmol)1-(3-甲基苯基)哌嗪和一刮刀尖的硅胶在300ml二氯甲烷中在室温下搅拌1小时并随后在回流下搅拌20小时。产物在硅胶(二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1，5∶1)上色谱处理之后得到。

产率：15.8g(理论的95％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.8min

MS(ESI-pos)：m/z＝571(M+H)⁺

实施例34A

{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

100mg(0.25mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亚氨基}亚甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(实施例18A)，45.7mg(0.25mmol)1-(3-氟苯基)哌嗪(实施例15A)和一刮刀尖的硅胶在15ml二氯甲烷中在室温下搅拌1小时并随后在回流下搅拌20小时。目标化合物在硅胶(二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上色谱处理之后得到。

产率：139.2mg(理论的96％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.8min

MS(ESI-pos)：m/z＝575(M)⁺

实施例35A

{8-氟-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

LC-MS(方法3)：R_t＝4.78min

MS(ESI-pos)：m/z＝561(M+H)⁺

实施例36A

{8-氟-2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自4.19g(9.2mmol)实施例10A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到3.67g(70％理论)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.67min

MS(ESI-pos)：m/z＝571(M+H)⁺

实施例37A

4-氨基-3-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯

起始自25.0g(90.2mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯，按一般步骤[A]得到24.3g(理论的88％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.71min

MS(DCI-pos)：m/z＝295(M+NH₄)⁺

实施例38A

(2E)-3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯

起始自3.00g(17.0mmol)4-氰基-2-硝基苯甲醛，按一般步骤[B]和从甲醇中的重结晶得到2.51g(理论的63％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.06min

MS(ESI-pos)：m/z＝233(M+H)⁺

实施例39A

3-[2-氨基-7-氰基苯基]丙烯酸甲酯

起始自1.0g(4.31mmol)实施例38A的硝基化合物，按一般步骤[D](但没有在活性炭上煮沸)得到793mg(理论的89％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝3.99min

实施例40A

(2E)-3-{6-氰基-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯

起始自0.75g(3.71mmol)实施例39A的胺化合物，按一般步骤[E]得到1.09g(62％理论)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.30min

MS(ESI-pos)：m/z＝463(M+H)⁺

实施例41A

3-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基]-4-[(三苯基磷叉基)氨基]-苯甲酸甲酯

起始自19.0g(68.5mmol)实施例37A的胺化合物，按一般步骤[E]得到31.4g(理论的85％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.69min

MS(ESI-pos)：m/z＝538(M+H)⁺

实施例42A

该化合物通过将实施例30A的消旋体根据方法15色谱分离成对映异构体而作为对映异构体A得到。起始自231g消旋体，得到120g目标产物，直接进一步反应。

MS(ESI-pos)：m/z＝575(M+H)⁺

实施例43A

该化合物通过将实施例31A的消旋体根据方法15色谱分离成对映异构体而作为对映异构体A得到。起始自231g消旋体，得到111g(理论的48％)目标产物。

MS(ESI-pos)：m/z＝587(M+H)⁺

实施例44A

{6-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-三氟甲基]苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自400mg(0.6mmol)实施例12A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到166mg(理论的48％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.65min

MS(ESI-pos)：m/z＝552(M+H)⁺

实施例45A

{7-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯

起始自1.0g(2.16mmol)实施例40A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到1.07g(理论的98％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.72min

MS(ESI-pos)：m/z＝552(M+H)⁺

实施例46A

4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸甲酯

起始自4.2g(9.3mmol)实施例41A的亚氨基磷烷，按一般步骤[G]得到3.9g(理论的51％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝5.03min

MS(ESI-pos)：m/z＝627(M+H)⁺

实施例47A

该化合物作为对映异构体A在分离3.5g实施例46A的对映异构体之后得到(1.4mg，理论的20％)。

HPLC(方法1)：R_t＝4.91min

MS(ESI-pos)：m/z＝627(M+H)⁺

实施例48A

4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸

1.3g(2.0mmol)实施例47A的羧酸甲酯溶解在12ml二噁烷中，加入2.4ml氢氧化钾的1N水溶液并将混合物在60摄氏度下搅拌5小时。使用氢氯酸的1N水溶液调节至pH＝4并将反应混合物浓缩和通过制备HPLC纯化。这样得到580mg(理论的48％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.85min

MS(ESI-pos)：m/z＝613(M+H)⁺

实施例49A

{6-(氨基羰基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸叔丁酯

560mg(0.9mmol)实施例48A的羧酸与2.6mmol氯化铝，1.1mmol 1-羟基-1H-苯并三唑水合物和1.1mmol N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺悬浮在DMF中。加入2.6mmol N，N-二异丙胺，并将混合物在室温下搅拌16小时。将20ml乙酸乙酯加入反应混合物，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将合并的水相调节至pH＝8和用乙酸乙酯提取。将合并的有机相最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和浓缩。这样得到548mg(理论的97％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.73min

MS(ESI-pos)：m/z＝612(M+H)⁺

表1的实施例50A至112A可由相应的起始原料按一般步骤[A]至[G]制备。

表1

实施例

一般步骤[H]：乙酸喹唑啉酯的水解

1.0当量乙酸喹唑啉酯溶解在二噁烷中，并加入5.0当量1N氢氧化钠水溶液。将混合物在80摄氏度下搅拌16小时，和在反应已经结束(反应通过分析HPLC而监控)之后，将混合物浓缩。将残余物随后吸收在水中并使用1N氢氯酸调节至pH 5。将所得沉淀物过滤掉，用少量水和二乙醚洗涤和在室温下在高真空下干燥。或者，沉淀物可通过Extrelut筒过滤掉，随后用乙酸乙酯洗涤，随后将滤液浓缩。如果产物的纯度不够高，将产物通过在RP相(方法2或方法5)或在硅胶上的制备HPLC使用混合物环己烷/乙酸乙酯而纯化。

实施例1

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自37mg(0.07mmol)实施例19A的甲酯，按一般步骤[H]得到29mg(理论的80％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.49min

MS(ESI-pos)：m/z＝530.7(M+H)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.59(s，1H)；7.45(t，1H)；7.37(t，2H)；7.02-6.95(m，3H)；6.93-6.85(m，4H)；5.24(dd.1H)；2.98(d_b，4H)；2.91(d_b，4H)；2.73(dd，1H)；2.54(dd，1H).

实施例2

起始自695mg(1.27mmol)实施例20A的甲酯，按一般步骤[H]得到488mg(理论的64％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.59min

MS(ESI-pos)：m/z＝530.8(M+H)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.60(s，1H)；7.47-7.40(m，3H)；7.03-6.86(m，7H)；5.26-5.23(m，1H)；3.60-3.52(m，4H)；2.99-2.90(m，4H)；2.75(dd，1H)；2.56(dd，1H).

实施例3

{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自34mg(0.06mmol)实施例23A的甲酯，按一般步骤[H]得到30mg(理论的90％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.56min

MS(ESI-pos)：m/z＝526.9(M+H)⁺ ¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.64(s，1H)；7.53(t，1H)；7.44-7.34(m，2H)；7.11-6.90(m，3H)；6.72-6.59(m，4H)；5.33-5.25(m，1H)；3.52(d_b，4H)；3.02(d_b，4H)；2.69-2.55(m，2H，被DMSO信号部分隐藏)；2.23(s，3H).

实施例4

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自36mg(0.07mmol)实施例25A的甲酯，按一般步骤[H]和色谱(方法2)得到28mg(理论的77％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.46min

MS(ESI-pos)：m/z＝542.9(M+H)⁺ ¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.67(s，1H)；7.54(t，1H)；7.45-7.38(m，2H)；7.14-6.94(m，3H)；6.51-6.35(m，4H)；5.35-5.25(m，1H)；3.69(s，3H)；3.50(d_b，4H)；3.06(d_b，4H)；2.58-2.52(m，2H).

实施例5

{8-氟-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自38mg(0.07mmol)实施例35A的甲酯，按一般步骤[H]得到25mg(理论的66％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.64min

MS(ESI-pos)：m/z＝546.9(M+H)⁺ ¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.66(s，1H)；7.52(t，1H)；7.3δ(dd，2H)；7.20(t，1H)；7.10-6.78(m，6H)；5.33-5.26(m，1H)；3.51(d_b，4H)；3.11(d_b，4H)；2.61-2.55(m，2H).

实施例6

{8-氟-2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自173mg(0.30mmol)实施例36A的甲酯，按一般步骤[H]得到79mg(理论的46％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.44min

MS(ESI-pos)：m/z＝557.2(M+H)⁺ ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ[ppm]＝7.47(s，1H)；7.42-7.34(m，3H)；7.03-6.89(m，2H)；6.79(d，1H)；6.64(d，1H)；6.41(d，1H)；6.22(dd，1H)；5.87(s，2H)；5.20-5.15(m，1H)；3.59(s_b，3H)；2.94-2.85(m，5H)；2.59(dd，1H).

实施例7

{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

起始自42mg(0.08mmol)实施例21A的甲酯，按一般步骤[H]得到34mg(理论的76％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.63min

MS(ESI-pos)：m/z＝530.9(M+H)⁺

实施例8

{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自350mg(0.64mmol)实施例22A的酯，按一般步骤[H]得到284mg(理论的83％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.53min

MS(ESI-pos)：m/z＝530.8(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.62(s，1H)；7.51-7.48(m，1H)；7.43-7.41(d，1H)；7.26-7.23(m，1H)；7.04-6.95(m，2H)；6.91-6.85(m，3H)；5.23(dd，1H)；3.55(s_b，3H)；3.02-2.99(m，1H)；2.94(s_b，4H)；2.80(dd，1H).

实施例9

{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自1.10g(1.93mmol)实施例24A的酯，按一般步骤[H]得到1.04g(理论的91％)产物。在通过方法4分离对映异构体之后，产物作为对映异构体A而得到。

HPLC(方法1)：R_t＝4.68min

MS(ESI-pos)：m/z＝526.9(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.61(s，1H)；7.49-7.38(m，3H)；7.10-6.89(m，4H)；6.71-6.65(m，3H)；5.26(dd，1H)；3.60-3.52(m，4H)；3.03-2.95(m，4H)；2.76(dd，1H)；2.57(dd，1H)；2.25(s，3H).

实施例10

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自437mg(0.79mmol)实施例26A的酯，按一般步骤[H]得到344mg(理论的72％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.48min

MS(ESI-pos)：m/z＝543.0(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.61(s，1H)；7.49-7.38(m，3H)；7.14-6.89(m，4H)；6.47-6.39(m，3H)；5.26(dd，1H)；3.72(s，1H)；3.60-3.54(m，4H)；3.07-3.00(m，4H)；2.77(dd，1H)；2.57(dd，1H).

实施例11

{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自1.03g(1.75mmol)实施例27A的酯的粗品，在一般步骤[H]和根据方法5的色谱和随后将产物吸收在甲醇/1N氢氯酸中和再蒸发溶剂之后，得到283mg(理论的22％)盐酸盐。

HPLC(方法1)：R_t＝4.58min

MS(ESI-pos)：m/z＝575.2(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝8.17(s，0.66H)；7.69(d，1H)；7.55-7.30(m，1H)；7.27-7.24(m，2H)；7.16(d，0.6H)；7.09-7.04(m，2H)；5.33-5.27，5.12-5.06(2xm，1H)；4.08-3.35(m，4H)；3.69(s，3H)；3.30-3.22(m，1H)；2.80-2.76(m，1H)；2.25(s，3H).

实施例12

在分离对映异构体之前，将268mg实施例11的盐酸盐吸收在二氯甲烷中，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液提取二次。将合并的水相用二氯甲烷提取一次，将合并的有机相在硫酸钠上干燥和过滤并在真空中去除溶剂。这样得到204mg(理论的86％)游离碱。由此，在分离对映异构体(方法4)，通过制备HPLC(方法5)再纯化和随后将产物吸收在甲醇/1N氢氯酸中并再蒸发溶剂之后，得到80mg(理论的78％)对映异构体A。

HPLC(方法6)：R_t＝4.66min

MS(ESI-pos)：m/z＝575.2(M+H-HCl)+¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝8.17(s，0.66H)；7.69(d，1H)；7.45-7.30(m，1H)；7.24(d，2H)；7.15(d，0.7H)；7.08-7.01(m，2H)；5.32-5.27，5.11-5-07(2xm，1H)；4.06-3.50(m，4H)；3.68(s，3H)；3.33-3.24(m，1H)；2.77-2.72(m，1H)；2.24，2.23(2xs，3H).

实施例13

{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-甲基苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自183mg(0.34mmol)实施例28A的酯的粗品，在一般步骤[H]和根据方法5的色谱并将产物溶解在甲醇/1N氢氯酸中和再蒸发溶剂之后，得到135mg(理论的67％)盐酸盐。

HPLC(方法1)：R_t＝4.67min

MS(ESI-pos)：m/z＝521.2(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.69-7.42(m，4H)；7.25-7.06(m，5H)；6.93-6.78(m，1H)；5.24-5.21，5.06-5.03(2xm，1H)；4.00-3.35(m，8H)；3.21-3.08(m，1H)；3.01-2.77(m，1H)；2.34，2.20(2xs，3H)；2.26(s，3H).

实施例14

{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

在室温下，将179.6mg(4.49mmol)氢氧化钠加入在40ml二噁烷中的878mg(1.5mmol){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(实施例31A)中，并将混合物在50摄氏度下搅拌2小时。pH被随后调节至4-5。将产物过滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：801mg(理论的93％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.5min

MS(E SI-pos)：m/z＝573(M+H)⁺

实施例15

在对500mg消旋体(实施例14)进行对映异构体分离(方法11)之后，粗品通过在硅胶上的色谱而纯化并随后溶解在1N氢氧化钠水溶液中和用二乙醚提取。在用1N氢氯酸酸化之后，将产物过滤掉和在真空中干燥。

产率：105mg(理论的21％)

MS(ESI-pos)：m/z＝573(M+H)⁺ ¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.4-2.5(m，1H)；2.7-3.1(m，5H)；3.3-3.6(m，4H)；3.7(s，3H)；3.7-3.9(s_b，3H)；4.8-5.05(s_b，1H)；6.3-6.4(m，2H)；6.4-6.5(m，1H)；6.8-7.65(m，6H)；12.5(s_b，1H).

或者，目标产物通过将实施例43A的对映异构体纯酯根据一般步骤[H]反应而得到。起始自111g(0.19mol)酯，得到69g(理论的63％)目标产物。

实施例16

{8-氟-2-[4-(3，4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

在40ml二噁烷中，将881mg(1.49mmol){8-氟-2-[4-(3，4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(实施例32A)和178mg(4.46mmol)氢氧化钠在50摄氏度下搅拌2小时。在用1N氢氯酸酸化之后，将产物吸滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：775mg(理论的90％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.5min

MS(ESI-pos)：m/z＝579(M+H)⁺

实施制17

在对500mg(0.86mmol)消旋体(实施例16)进行对映异构体分离(方法12)之后，将粗品通过硅胶上的色谱(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，10∶1)而纯化，溶解在1N氢氧化钠水溶液中和用二乙醚提取。使用1N氢氯酸，将水相调节至pH 4-5，并将产物过滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：86mg(理论的17％)

MS(ESI-pos)：m/z＝579(M+H)⁺ ¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.6-3.1(m，6H)；3.25-3.6(m，4H)；3.75(s_b，3H)；4.85(s_b，1H)；6.6-6.7(m，1H)；6.7-7.7(m，9H)；12.5(s_b，1H).

实施例18

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

在800ml二噁烷中，将15g(26.11mmol){8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(实施例30A)和3.13g(78.32mmol)氢氧化钠在50摄氏度下搅拌4小时。在蒸馏去除溶剂之后，将残余物溶解在500ml水中和酸化并将沉淀物吸滤掉。将产物用水洗涤和在真空中干燥。

产率：14.5g(理论的99％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.5min

MS(ESI-pos)：m/z＝561(M+H)⁺

实施例19

将14.2g(25.33mmol)消旋体(实施例18)分离(方法13)。将粗品溶解在250ml 0.5N氢氧化钠溶液中并随后通过用二乙醚提取而纯化。在用氢氯酸进行水相的酸化之后，将产物过滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：5.85g(理论的41％)

MS(ESI-pos)：m/z＝561(M+H)⁺

HPLC(方法1)：R_t＝4.5min¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.6-3.0(m，6H)；3.3-3.6(m，4H)；3.6-4.0(s_b，3H)；4.8-5.2(s_b，1H)；6.7-7.75(m，10H)；12.2-12.8(s_b，1H).

或者，目标产物通过将实施例42A的对映异构体纯酯根据一般步骤[H]反应而得到。起始自120g(0.21mol)酯，得到96g(理论的81％)目标产物。

实施例20

{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

在40ml二噁烷中，将892mg(1.56mmol){8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(实施例33A)和187.6mg(4.69mmol)氢氧化钠在50摄氏度下搅拌2小时。在去除溶剂之后，将残余物吸收在水中和使用1N氢氯酸调节至pH4-5。将产物过滤掉并随后用水洗涤和在真空中干燥。

产率：788mg(理论的91％)

MS(ESI-pos)：m/z＝557(M+H)⁺

HPLC(方法6)：R_t＝4.5min

实施例21

对映异构体的分离(方法13)使用500mg(0.9mmol)消旋体(实施例20)进行。粗品随后溶解在1N氢氧化钠水溶液中，将溶液用二乙醚提取并将水相使用1N氢氯酸调节至pH 4-5。将产物吸滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：104mg(理论的21％)

MS(ESI-pos)：m/z＝557(M+H)⁺ ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.2(s_b，3H)；2.35-2.5(m，1H)；2.6-3.1(m，5H)；3.3-3.6(m，4H)；3.8(s_b，3H)；4.9(s_b，1H)；6.5-6.7(m，3H)；6.8-7.7(m，7H)；12.6(s_b，1H).

实施例22

{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-氯苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸盐酸盐

起始自621mg(1.15mmol)实施例29A的酯，按一般步骤[H]和通过制备HPLC(方法5)纯化并与甲醇/1N氢氯酸共蒸发，得到330mg(理论的51％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.58min

MS(ESI-pos)：m/z＝527.0(M+H-HCl)⁺

实施例23

起始自320mg(0.06mmol)实施例22的消旋体，分离色谱对映异构体(方法4)和随后将产物吸收在甲醇/1N氢氯酸中和再蒸发溶剂，得到174mg(理论的50％)盐酸盐。

HPLC(方法1)：R_t＝4.51min

MS(ESI-pos)：m/z＝527.1(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ[ppm]＝7.29(dd，1H)；7.19-7.11(m，2H)；7.01-6.94(m，4H)；6.87-6.83(m，2H)；5.08(t，1H)；3.67(s，3H)；3.56(s，4H)；3.03-2.92(m，5H)；2.72(dd，1H).

实施例24

{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

在15ml二噁烷中，将117mg(0.2mmol){8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(实施例34A)与0.61ml1N氢氧化钠水溶液混合，并将混合物在50摄氏度下搅拌3小时。在去除溶剂之后，将残余物吸收在水中并使用1N氢氯酸将混合物调节至pH 3-4。将沉淀物吸滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：76mg(理论的67％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.6min

MS(ESI-pos)：m/z＝561(M+H)⁺

实施例25

{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基卜3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

将52mg(0.09mmol)消旋体(实施例24)分离成对映异构体(方法13)。粗品随后通过在硅胶上色谱处理(乙酸，二氯甲烷/甲醇10：1)而纯化和在真空中干燥。

产率：12.3mg(理论的24％)

LC-MS(方法7)：R_t＝2.50min

MS(ESI-pos)：m/z＝561(M+H)⁺ ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.35-2.5(m，1H)；2.7-3.1(m，5H)；3.3-3.6(m，4H)；3.8(s_b，3H)；4.8-4.9(m，1H)；6.45-6.6(m，1H)；6.6-6.7(m，2H)；6.8-6.9(m，2H)；6.98-7.1(m，1H)；7.1-7.6(m，4H)；12.4(s_b，1H).

表2的实施例26至34和36至89可由相应的起始原料使用一般步骤[A]至[H]制备，实施例35可如表2后所述制备。

表2

实施例35

{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-8-羟基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸

80mg(0.14mmol)甲基醚(实施例89)溶解在2ml二氯甲烷中，并将0.41mmol三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液在0摄氏度下加入。将混合物在室温下搅拌16小时，并加入另外0.82mmol三溴化硼溶液，随后在24小时之后加入另外1.23mmol。将反应混合物在室温下搅拌24小时并随后倒在冰上，并加入5ml 1N含水氢氯酸溶液。将混合物用25ml乙酸乙酯提取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩和通过制备HPLC纯化。这样得到50mg(理论的63％)产物。

HPLC(方法1)：R_t＝4.47min

MS(ESI-pos)：m/z＝529(M+H-HCl)⁺

实施例90

{7-羟基羰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-4-喹唑啉基}乙酸

100mg(0.16mmol)实施例45A的酯悬浮在半浓氢氯酸中，并将反应混合物在90摄氏度下搅拌42小时。在冷却之后，将混合物使用20％浓度的氢氧化钠水溶液调节至pH＝4并将所形成的沉淀物过滤掉，用水洗涤和在真空中干燥。

产率：64mg(理论的66％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.38min

MS(ESI-pos)：m/z＝557(M+H)⁺

实施例91

{6-(氨基羰基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸盐酸盐

将500mg(0.8mmol)实施例49A的叔丁酯用8ml氯化氢在二噁烷中的4M溶液悬浮，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将悬浮液浓缩和在真空中干燥。

产率：564mg(理论的99％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.25min

MS(ESI-pos)：m/z＝556(M+H-HCl)⁺ ¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝12.94(brs，1H)；8.11(s，1H)；8.03-7.95(m，2H)；7.92-7.65(m，4H)；7.09-6.91(m，4H)；5.50(dd，1H)；4.38-4.12(m，4H)；3.17-3.06(m，5H)；2.81(dd，1H).

B.生理活性的评估

本发明化合物的体外作用可在以下分析中给出：

抗HCMV(抗人巨细胞病毒)致细胞病变试验

试验化合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩尔(mM)溶液使用。更昔洛韦，磷甲酸和西多福韦用作参比化合物。在每种情况下将2μl 50，5，0.5和0.05mM DMSO原料溶液加入用于复制测定的第2排A-H中的98μl的细胞培养基中之后，使用50μl的介质进行1∶2稀释最高至96井板的第11排。第1和12排中的井分别包含50μl介质。将150μl 1×10⁴细胞(人包皮纤维母细胞[NHDF])的悬浮液吸量到每个井(第1排＝细胞对照组)中，并在第2-12排，加入HCMV感染和未感染的NHDF细胞(M.O.I.＝0.001-0.002)中，即1-2个感染细胞/1000个未感染细胞。第12排(没有物质)用作病毒对照组。最终试验浓度是250-0.0005μM。将板在37摄氏度/5％CO₂下培养6天，即直至所有的细胞在病毒对照组中被感染(100％致细胞病变作用[CPE])。将井随后通过加入福尔马林和Giemsa染料的混合物(30分钟)而固定和染色，用双蒸馏水洗涤和在干燥炉中在50摄氏度下干燥。将板随后使用顶式显微镜(Plaque Multiplier，来自Technomara)视觉评估。

以下数据可从试验板获得：

CC₅₀(NHDF)＝通过与未处理细胞对照组比较对细胞没有明显可见的致细胞病变作用时的物质浓度，μM；

EC₅₀(HCMV)＝与未处理病毒对照组相比抑制CPE(细胞病变作用)50％时的物质浓度，pM；

SI(选择性指数)＝CC₅₀(NHDF)/EC₅₀(HCMV)。

本发明化合物的作用的代表性体外数据在表A中给出：

表A

实施例号	NH[DFCC₅₀[μM]	HCMVEC₅₀[μM]	SIHCMV
实施例号	NH[DFCC₅₀[μM]	HCMVEC₅₀[μM]	SIHCMV	2	12	0.016	750
9	15	0.02	750	2	12	0.016	750
9	15	0.02	750	15	31	0.002	15500
19	17	0.002	8947	15	31	0.002	15500
19	17	0.002	8947	23	24	0.002	12632
29	47	0.07	671	23	24	0.002	12632

本发明化合物用于治疗HCMV感染的适应性可在以下动物模型中给出：

HCMV Xenograft-Gelfoam模型

动物：

3-4周的雌性免疫缺陷鼠(16-18g)，Fox Chase SCID或Fox ChaseSCID-NOD或SCID-biege购自商业饲养者(Taconic M+B，JacksonUSA)。将动物在无菌条件(包括寝具和饲料)下在隔离器中收养。

病辣生长：

人巨细胞病毒(HCMV)，Davis或AD169菌株体外在人胚胎包皮纤维母细胞(NHDF细胞)上生长。在NHDF细胞已被感染成多重感染(M.O.I.)0.01-0.03之后，将病毒感染的细胞在5-10天之后收获和在最小基本介质(MEM)，具有10％DMSO的10％胎畜牛血清(FCS)的存在下在40摄氏度下储存。在对病毒感染细胞的系列10步稀释之后，针对在用中性红活体染色之后的汇合NHDF细胞的24井板测定滴定值。

海绵的制备，移植，治疗和评估：

1×1×1cm尺寸的胶原海绵(Gelfoam；Peasel & Lorey公司，定货No.407534；K.T.Chong等人，第39界抗微生物剂和化学治疗交叉科学会议的摘要，1999，p.439)起始用磷酸盐缓冲盐水(PBS)润湿，夹带的气泡通过脱气而去除，并随后储存在MEM+10％FCS中。1×10⁶病毒感染的NHDF细胞(被HCMV Davis或HCMV AD169M.O.I.＝0.03感染)在感染之后3小时分离，并以每滴20μl MEM，10％FCS，加入湿海绵。在约16小时之后，将加载感染细胞的海绵用25μl具有5ng/μl碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的PBS/0.1％BSA/1mM DTT培养。为进行移植，将免疫缺陷鼠用阿弗丁或氯胺酮/赛拉嗪/吖丙嗪混合物麻醉，使用剃须刀将背上的皮毛去除，表皮打开1-2cm，去载并将湿的海绵在背皮之下移植。外科伤口用组织胶封口。在移植之后6小时，对鼠可进行首次治疗(在手术那天进行一次治疗)。在随后的日子里，在8天时间内，鼠口服一天三次(7.00点和14.00点和19.00点)，一天二次(8.00点和18.00点)或一天一次(14.00点)用物质进行处理。每日剂量是例如3或10或30或60或100mg/kg体重，给药体积是10ml/kg体重。物质以具有2％DMSO的0.5％浓度的Tylose悬浮液或0.5％浓度的Tylose悬浮液的形式配制。在移植之后9天和在最后的物质给药之后16小时，将动物无痛地屠宰并取出海绵。病毒感染的细胞通过胶原酶消化(330U/1.5ml)从海绵中释放和在MEM，10％胎畜牛血清，10％DMSO的存在下在-140摄氏度下储存。在病毒感染的细胞的系列10步稀释之后进行评估：在使用中性红进行活体染色之后测定汇合NHDF细胞的24井板上的滴定值。测定在物质治疗与安慰剂治疗的对照组相比的感染细胞或感染病毒颗粒的数目(感染中心分析)。

CYP抑制分析

为了研究CYP3A4的机理基(不可逆)抑制，不同的浓度的试验物质使用人肝脏微粒体(2mg/ml微粒体蛋白质)在磷酸钾缓冲剂(pH7.4)中在加入NADPH产生体系(NADP+，葡萄糖-6-磷酸盐，葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶)的情况下在37摄氏度下培养。在各种时间点，从培养物中取出2个等分试样。

第一等分试样在新培养溶液(磷酸盐缓冲剂，NADPH产生体系和10μM咪达唑仑)中在37摄氏度下培养(1∶50)另外10min。培养随后使用在冰上的乙腈而停止，将蛋白质在离心机中在15000g制粒并使用标准HPLC/MS方法分析上层清液的1′-羟基咪达唑仑的形成情况。

第二等分试样使用在冰上的乙腈而停止和使用HPLC/UV/MS分析剩余的试验物质。

由这两组分析数据确定对不可逆抑制典型的参数(k_inact，K_i和分配比率r)，和使用这些数据评估试验物质(参见A.Madan等人，A.D.Rodrigues(编辑)″药物-药物相互作用″，″药物和药物科学″，Vol.116，ISBN 0-8247-0283.2，Marcel Dekker Inc.，New York，2002)。

C.药物组合物的实施方案

本发明化合物可按照以下方式转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(单水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。

生产：

将活性成分、乳糖和淀粉的混合物使用PVP在水中的5％浓度的溶液(m/m)造粒。将粒剂随后干燥和与硬脂酸镁混合5min。该混合物使用常规压片机压缩(参见以上片剂的形式)。用于压缩的压缩力的标准是15kN。

可口服给药的悬浮液：

组成：

1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(黄原胶，来自FMC公司，Pennsylvania，USA)和99g水。

10ml口服悬浮液相当于单剂量的100mg本发明化合物。

生产：

Rhodigel悬浮在乙醇中，并将活性成分加入悬浮液。水在搅拌下加入。将混合物搅拌约6h直至Rhodigel的膨胀完成。

可静脉内给药的溶液：

组成：

10-500mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g水用于注射。

生产：

实施例1的化合物与聚乙二醇400一起在搅拌下溶解在水中。对溶液进行无菌过滤(孔直径0.22μm)和在无菌条件下分配到热消毒灌输瓶中。将后者用灌输塞和修边盖密封。

Claims

1.下式化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物：

其中

Ar表示可被1至3个取代基取代的芳基，其中取代基相互独立地选自烷基、烷氧基、甲酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、氨基羰基和硝基，

其中烷基可被1至3个取代基取代，其中取代基相互独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、羟基和芳基，

或芳基上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环、环戊烷环或环己烷环，且必要时存在的第三取代基独立地选自所提及的基团，

R¹表示氢、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、氰基、卤素、硝基或三氟甲基，

R²表示氢、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、卤素、硝基或三氟甲基，

R³表示氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、烷基磺酰基或烷基氨基磺酰基，

或

基团R¹、R²和R³之一表示氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、硝基或三氟甲基，且另外两个与它们所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环、环戊烷环或环己烷环，

R⁴表示氢或烷基，

R⁵表示氢或烷基，

或

哌嗪环中的基团R⁴和R⁵连接到在直接相对的碳原子上并形成视需要被1或2个甲基基团取代的亚甲基桥，

R⁶表示烷基、烷氧基、烷基硫代、甲酰基、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、卤素、氰基、羟基或硝基，

R⁷表示氢、烷基、烷氧基、烷基硫代、甲酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、卤素、氰基，羟基或硝基，

和

R⁸表示氢、烷基、烷氧基、烷基硫代、甲酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基，卤素、氰基、羟基或硝基。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：

Ar表示可被1至3个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、羧基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基和硝基，

或苯基上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，且必要时存在的第三取代基独立地选自所提及的基团，

R¹表示氢、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷基硫代、氟或氯，

R²表示氢、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷基硫代、氟或氯，

R³表示C₁-C₄-烷基、氰基、氟、氯、硝基、三氟甲基或C₁-C₃-烷基磺酰基，

或基团R¹、R²和R³之一表示氢、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氰基、卤素、硝基或三氟甲基，且另外两个与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环或环己烷环，

R⁴表示氢或甲基，

R⁵表示氢，

R⁶表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羧基、氨基羰基、三氟甲基、氟、氯、氰基、羟基或硝基，

R⁷表示氢、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟、氯、氰基或羟基，

和

R⁸表示氢、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟、氯、氰基或羟基。

3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：

Ar表示可被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自甲基、甲氧基、氟和氨，

R¹表示氢、甲基、甲氧基、甲基硫代、氟或氯，

R²表示氢，

R³表示甲基、异丙基、叔丁基、氰基、氟、氯、硝基或三氟甲基，

R⁴表示氢，

R⁵表示氢，

R⁶表示氨基羰基、氟、氯、氰基或羟基，

R⁷表示氢，和

R⁸表示氢、氟或氯。

4.根据权利要求1-3之一的化合物，特征在于R¹表示氢、甲基、甲氧基或氟。

5.根据权利要求1-4之一的化合物，特征在于R¹表示甲氧基。

6.根据权利要求1-5之一的化合物，特征在于R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上。

7.根据权利要求1、2和4-6之一的化合物，特征在于R²表示氢。

8.根据权利要求1-7之一的化合物，特征在于R³表示三氟甲基、氯、甲基、异丙基或叔丁基。

9.根据权利要求1-8之一的化合物，特征在于R³表示三氟甲基、氯或甲基。

10.根据权利要求1-9之一的化合物，特征在于R¹通过与苯基环的连接点相邻的位置连接到苯基环上，R³通过苯基环的连接点与R¹相对的间位连接到苯基环上。

11.根据权利要求1、2和4-10之一的化合物，特征在于R⁴和R⁵表示氢。

12.根据权利要求1-11之一的化合物，特征在于R⁶表示氟。

13.根据权利要求1、2和4-12之一的化合物，特征在于R⁷表示氢。

14.根据权利要求1、2和4-13之一的化合物，特征在于R⁸表示氢，甲基或氟。

15.根据权利要求1、2和4-14之一的化合物，特征在于Ar表示可被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基相互独立地选自甲基、甲氧基、氟和氯。

16.一种用于制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将下式化合物与碱或酸反应：

其中Ar、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸定义如权利要求1，R⁹表示烷基、优选甲基或乙基或叔丁基。

17.根据权利要求1-15之一的用于治疗和/或预防疾病的化合物。

18.一种包含根据权利要求1-15之一的化合物并结合有惰性非毒性的药物可接受的辅助物质的药物。

19.根据权利要求1-15之一的化合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途。

20.根据权利要求19的用途，特征在于病毒感染是人巨细胞病毒(HCMV)或另一代表性疱疹病毒的感染。

21.根据权利要求18的药物用于治疗和/或预防病毒感染。

22.一种通过给药抗病毒有效量的至少一种根据权利要求1-15之一的化合物、根据权利要求18的药物或根据权利要求19或20得到的药物而用于控制人和动物的病毒感染的方法。