CN111741960B - 一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

3,4‑二氢噻吩并[3,2‑d]嘧啶类化合物(1)的A晶型及其制备方法和在制备抗HCMV病毒药物中的应用。

Description

一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备 方法
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810130625.8，申请日2018-02-08。
技术领域
本发明涉及一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与HCMV病毒相关疾病的药物中的应用。
背景技术
人类巨细胞病毒(HCMV)是人类8类疱疹病毒之一，它有着世界范围的分布和较高的临床发现。尽管诊断和治疗在进步，但是在孕期和免疫低下相关的临床情况：如器官或骨髓移植，癌症和艾滋病，人类巨细胞病毒感染依然有着显著的并发症。目前批准的抗病毒的药品包括更昔洛韦(GCV)，其前药缬更昔洛韦(VGCV)膦甲酸钠(FOS)和西多福韦(CDV)，这些药物的靶标都是病毒DNA聚合酶抑制剂。虽然有效，但是这些药品因为严重的毒副作用、低口服生物利用度(VGCV除外)，以及发生耐药性而受到限制。更昔洛韦抗巨细胞病毒的疗效有限，并且存在毒性。膦甲酸钠和西多福韦是两个最常见的替代品，但两者都有肾毒性。这些试剂靶向的病毒DNA聚合酶的突变可能导致耐药性，因此临床上仍然存在着极大未被满足的临床需求，我们迫切需要全新的、更为安全的抗人巨细胞病毒药物。
发明内容
本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.69±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°。
Figure GDA0002624589200000021
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.15±0.2°、11.06±0.2°、11.95±0.2°、17.69±0.2°、19.03±0.2°、19.46±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据
Figure GDA0002624589200000022
Figure GDA0002624589200000031
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在214.47±2℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.1206％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到醇类溶剂与水的混合溶剂中，加热溶解，然后降温析晶制得。
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，醇类溶剂与水的混合溶剂选自乙醇和水的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比选自1:0.2至1:1.5。
本发明还提供了化合物1的A晶型在制备抗HCMV病毒药物中的应用。
技术效果
化合物1的A晶型性质稳定，吸湿性小，成药前景良好。
化合物1展示出良好的体外抑制人巨细胞病毒复制的抑制活性。
化合物1在三个种属血浆中均具有合理的的血浆蛋白结合率，预示在上述三个种属的血浆中，受试化合物的游离态药物浓度比例适中，具有良好的成药性质。
化合物1展示出了优良的体内药效，在体内药效研究试验过程中，小鼠体重稳定，临床观察无异常，表明该化合物在给药剂量下对小鼠无明显副作用。
化合物1主要用于预防异体造血干细胞移植、肾移植、肺移植及胰腺移植接受患者所出现的人巨细胞病毒感染。和现有临床用药相比，具有毒副作用更小、具有更佳的口服生物利用度，以及更低发生药物耐药的风险。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：DMF代表二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠；M代表mol/L；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺。
化合物经人工或者
Figure GDA0002624589200000041
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure GDA0002624589200000042
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到280℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
附图说明
图1为化合物1的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为化合物1的A晶型的DSC谱图。
图3为化合物1的A晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
参考例1：化合物BB-1的制备
Figure GDA0002624589200000051
合成路线：
Figure GDA0002624589200000052
步骤1：化合物BB-1-3的合成
在室温下向化合物BB-1-1(2.00g,1.00eq)和化合物BB-1-2(1.51g,1.05eq)的甲苯(40.00mL)中加入三叔丁基膦(1M甲苯溶液,0.01eq)，Pd2(dba)3(91.48mg,0.01eq)和叔丁醇钾(1.68g,1.50eq)，反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。化合物浓缩旋干，粗产品经硅胶柱(PE/EtOAc＝3/1)纯化得到BB-1-3(2.30g)。
步骤2：化合物BB-1的合成
向BB-1-3(1.80g,1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62g,6.91eq)，反应液在15℃下搅拌12小时。反应液浓缩旋干得粗品化合物BB-1(4.5g,TFA)。MS(ESI)m/z:208.0[M+1]。
实施例1：化合物1的制备
Figure GDA0002624589200000061
步骤1：化合物1-2的合成
在15℃下，向化合物1-1(10.00g,1.00eq)和叠氮磷酸二苯酯(25.77g,1.20eq)的甲苯(150.00mL)溶液中加入三乙胺(23.69g,3.00eq)。反应液在氮气保护下15℃反应1.5小时，然后加热到80℃反应7小时。2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(15.66g,1.05eq)加入到反应液中继续反应12小时。反应液减压浓缩，所得物倒入HCl(1M,300mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取二次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用PE:EtOAc(2:1)洗涤得1-2(10.00g,24.41mmol,收率31.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.72(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.47–7.48(m,1H),7.33–7.35(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤2：化合物1-3的合成
在0℃下，向化合物1-2(10.00g,1.00eq)的二氯甲烷(150.00mL)溶液中加入化合物NBS(5.63g,1.00eq)。混合物在0℃搅拌2小时后。反应液过滤，滤饼干燥后得到1-3(6.80g,收率46.80％)。MS(ESI)m/z:397.0[M+1]。
步骤3：化合物1-4的合成
在室温下，向化合物1-3(6.80g,1.00eq)和(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸甲酯(7.30g,2.00eq)的四氢呋喃(80.00mL)和水(10.00mL)溶液中加入化合物Pd(dppf)Cl2(1.26g,0.10eq)和碳酸钾(7.14g,3.00eq)。混合物在氮气保护下55℃搅拌12小时。反应旋干过柱(PE/EtOAc＝5/1)得1-4(2.60g,4.68mmol,收率27.17％)。MS(ESI)m/z:401.1[M+1]。
步骤4：化合物1-5的合成
在室温下，向化合物1-4(2.65g,1.00eq)的四氢呋喃(15.00mL)溶液中加入氢氧化锂(1M,6.62mL,1.00eq)水溶液。混合物在40℃搅拌12小时。反应旋干得粗产品1-5(2.80g)。
步骤5：化合物1-6的合成
在0℃下，向化合物1-5(6.80g,1.00eq)的甲醇(60.00mL)溶液中加入氯化亚砜(2.40g,3.00eq)。混合物在氮气保护下70℃搅拌3小时。反应液旋干过柱(PE/EtOAc＝3/1至3/2)得化合物1-6(800.00mg,1.58mmol,收率23.54％)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.40–5.43(m,1H),.3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.75–2.81(m,2H)。
步骤6：化合物1-7的合成
在室温下，化合物1-6(350mg,1.00eq)溶于三氯氧磷(17.13g)中，在氮气保护下110℃搅拌12小时。N,N-二异丙基乙基胺(564.90mg,5.00eq)加入到该反应中并继续氮气保护下110℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，所得物加入水(100mL)中，用碳酸氢钠调至中性，乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品化合物1-7(300.00mg)。MS(ESI)m/z:419.1[M+1]。
步骤7：化合物1-8的合成
在室温下，向化合物1-7(150.00mg,1.00eq)和BB-1(172.61mg,1.50eq,TFA)的乙腈(5.00mL)溶液中加入碳酸钾(495mg,10.00eq)。混合物在80℃搅拌12小时。反应过滤，滤液减压浓缩至干得粗品化合物1-8(250.00mg)。MS(ESI)m/z:590.2[M+1]。
步骤8：化合物1-9的合成
在室温下，向化合物1-8(600.00mg,1.00eq)的甲醇(3.00mL),四氢呋喃(3.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化钠(122.40mg,3.00eq)。混合物在15℃搅拌3小时。反应液旋干，所得物HPLC制备得化合物1-9(450.00mg，收率76.65％)。MS(ESI)m/z:576.1[M+1]。
步骤9：化合物1和2的合成
化合物1-9(450.00mg,1.00eq)经过SFC制备方法：[柱子型号(IC(250mm×30mm,10μm)，流动相(A：二氧化碳，B：0.1％氨水甲醇，梯度：B 40％-40％)]，得化合物1(130.00mg,收率28.46％，保留时间：第一个峰)和化合物2(150.00mg,收率32.40％，保留时间：第二个峰)。
化合物1 1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ7.75(br.s.,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.38(m,2H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.51(br.s.,1H),6.10(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.10(br.s.,1H),3.84(s,6H),3.63-3.72(m,2H),3.14-3.29(m,1H),2.78–3.11(m,3H),2.52-2.72(m,1H),0.50(br.s.,3H)，MS(ESI)m/z:576.1[M+1].
化合物2 1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.41(m,2H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.43(d,J＝5.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.15(br.s.,1H),3.96(br.s.,1H),3.63-3.87(m,6H),3.54(br.s.,1H),2.82–3.12(m,2H),2.63(dd,J＝7.3,14.6Hz,1H),1.00-1.12(m,3H).MS(ESI)m/z:576.1[M+1].
实施例2：A晶型的制备
取化合物1(50mg)，加入混合溶剂(乙醇：水＝1:1，1mL)中，于25℃，700rpm搅拌36小时，所得悬浮液离心，固体于35℃真空干燥12小时，即得A晶型。
实验例1
抗人巨细胞病毒荧光衰减实验
通过测定化合物的半数有效浓度(EC50)值来评价化合物对人巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒活性。本实验中使用的HCMV通过基因重组插入报告基因增强型绿色荧光蛋白(EGFP)，病毒在细胞内的复制可以由GFP的表达水平来反映。使用高内涵细胞分析平台Acumen eX3测定不同浓度化合物孔中的荧光强度来评价化合物对HCMV GFP表达的抑制活性。
抗HCMV荧光衰减实验
将MRC5细胞以20,000细胞每孔的密度种入黑色96孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。US3-6-EGFP-HCMV-AD169病毒以一定MOI(0.003-0.1)加入细胞培养孔中，于37℃，5％CO2培养箱中培养3小时。病毒吸附后将含有病毒的培养基吸出并加入200μl含有不同浓度化合物(4倍倍比稀释，6个测试浓度点)的细胞培养基。培养基中DMSO终浓度为1％。设置病毒对照孔(加入DMSO,不含化合物)和抑制对照孔(加入高浓度的对照化合物)。细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养10天，第4天和第7天换液。培养10天后用高内涵细胞分析平台Acumen eX3(TTP LabTech)检测荧光强度。原始数据用于化合物抗病毒活性计算。
Figure GDA0002624589200000091
将抑制百分数分别导入GraphPad Prism软件进行数据处理得出化合物对应的剂量-效应曲线并得出测试化合物的EC50值。
结果见表2：
表2
化合物 EC<sub>50</sub>(μM)
化合物1 0.0002
结论：化合物1展示出良好的体外抑制人巨细胞病毒复制的抑制活性。
实验例2
化合物的血浆蛋白结合率测试
待测化合物在CD-1小鼠、SD大鼠和人血浆中的蛋白结合率采用平衡透析法进行了评估。将化合物1分别稀释到上述三个物种的血浆中，配制成终浓度为2μM的样品，然后将样品加入到96孔平衡透析装置中，在37℃下用磷酸盐缓冲溶液透析4小时。实验采用华法林(warfarin)作为对照化合物。血浆和缓冲液中受试化合物与warfarin的浓度用LC-MS/MS法进行测定。
结果显示如表3。
表3
Figure GDA0002624589200000101
注：H代表人，R代表大鼠，M代表小鼠
结论：化合物1在三个种属血浆中均具有合理的的血浆蛋白结合率，预示在上述三个种属的血浆中，受试化合物的游离态药物浓度比例适中，具有良好的成药性质。
实验例3
人巨细胞病毒(HCMV)小鼠移植模型
将含有HCMV的明胶海绵移植到小鼠体内，连续给药9天后，收集明胶海绵用于空斑检测。通过检测明胶海绵中的HCMV数量评价化合物在该模型中的抗HCMV作用。
实验选用的动物为NOD SCID小鼠(购自上海斯莱克实验动物有限公司)，5周，雄性。每组5只动物。将小鼠进行明胶海绵移植当天设为第0天。事先用HCMV病毒(毒株：GFP-AD169)感染人包皮成纤维细胞(HFF，MOI＝0.03)，再将感染HCMV的HFF细胞加到1cm2大小的明胶海绵内孵育待用。动物经75mg/kg(10ml/kg)的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，待动物进入深麻状态后，将处理好的明胶海绵皮下移植到小鼠的背部。从第1天至第9天，每天口服给予8mg/kg(10ml/kg)的化合物1，每天一次。第9天给药后4小时，将明胶海绵取出，消化后进行空斑检测。试验数据显示，化合物1对HCMV病毒载量的下降分别为2.38log PFU/ml，展示出了优良的体内药效，在体内药效研究试验过程中，小鼠体重稳定，临床观察无异常，表明该化合物在给药剂量下对小鼠无明显副作用。

Claims (14)

1.化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.15±0.2°，11.06±0.2°，11.95±0.2°，17.69±0.2°，19.03±0.2°，19.46±0.2°，20.00±0.2°，20.63±0.2°，
Figure FDA0003062952410000011
2.根据权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.15、10.327、11.061、11.952、12.188、13.081、14.355、15.284、15.972、17.687、18.492、19.031、19.464、19.996、20.626、21.512、22.502、23.092、23.979、25.535、26.109、27.669、28.891、29.444、30.825、32.106、35.74。
3.根据权利要求2所述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在214.47±2℃处具有吸热峰的起始点。
5.根据权利要求4所述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
6.根据权利要求1～3任意一项所述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.1206％。
7.根据权利要求4所述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.1206％。
8.根据权利要求6所述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
9.根据权利要求7所述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物1的A晶型的制备方法，
Figure FDA0003062952410000021
包括将化合物1加入到醇类溶剂与水的混合溶剂中，加热溶解，然后降温析晶制得。
11.根据权利要求10所述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
12.根据权利要求10所述A晶型的制备方法，其中，醇类溶剂与水的混合溶剂选自乙醇和水的混合溶剂。
13.根据权利要求10所述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比选自1:0.2至1:1.5。
14.根据权利要求1～9任意一项所述化合物1的A晶型在制备抗HCMV病毒药物中的应用。
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