JP7076845B2 - 3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法 - Google Patents
3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7076845B2 JP7076845B2 JP2020542935A JP2020542935A JP7076845B2 JP 7076845 B2 JP7076845 B2 JP 7076845B2 JP 2020542935 A JP2020542935 A JP 2020542935A JP 2020542935 A JP2020542935 A JP 2020542935A JP 7076845 B2 JP7076845 B2 JP 7076845B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- crystal
- alcohol
- water
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
機器モデル:Bruker D8 advance X線回折計
試験方法:約10~20mgのサンプルをXRPD分析に使用した。
詳細なXRPDパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
ライトチューブ電圧:40kV、ライトチューブ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップサイズ:0.02deg
ステップ長さ:0.12秒
サンプルディスクの回転速度:15rpm
機器モデル:TA Q2000示差走査熱量計
試験方法:サンプル(~1mg)を採取し、DSCアルミニウムポットに入れて試験を行った。50mL/minのN2の条件下、10℃/minの昇温速度で30℃から280℃にサンプルを加熱した。
機器モデル:TA Q5000IR熱重量分析器
試験方法:サンプル(2~5mg)を採取し、TGAプラチナポットに入れて試験を行った。25mL/minのN2の条件下、10℃/minの昇温速度で室温から300℃にサンプルを加熱した。
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、特定の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの特定の実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。
室温で、化合物BB-1-1(2.00g,1.00eq)および化合物BB-1-2(1.51g,1.05eq)のトルエン溶液(40.00mL)に、トリ-tert-ブチルホスフィン(1Mトルエン溶液,0.01eq)、Pd2(dba)3(91.48mg,0.01eq)およびカリウムtert-ブトキシド(1.68g,1.50eq)を加え、窒素ガス保護下、100℃で反応液を12時間攪拌した。化合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)で精製して、BB-1-3(2.30g)を得た。
BB-1-3(1.80g,1.00eq)のジクロロメタン(30.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.62g,6.91eq)を加え、15℃で反応液を12時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、BB-1粗生成物(4.5g,TFA)を得た。MS(ESI)m/z:208.0[M+1]。
15℃で、化合物1-1(10.00g,1.00eq)およびジフェニルホスホリルアジド(25.77g,1.20eq)のトルエン(150.00mL)溶液に、トリエチルアミン(23.69g,3.00eq)を加えた。窒素ガス保護下、15℃で反応液を1.5時間反応させた後、80℃に加熱して7時間反応した。2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(15.66g,1.05eq)を反応液に加え、さらに12時間反応した。減圧下で反応液を濃縮し、得られたものをHCl(1M,300mL)に入れ、酢酸エチル(200mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られたものをPE:EtOAc(2:1)で洗浄し、1-2(10.00g,24.41mmol,収率31.28%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 9.72(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.47-7.48(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),3.92(s,3H)。
0℃で、化合物1-2(10.00g,1.00eq)のジクロロメタン(150.00mL)溶液に化合物NBS(5.63g,1.00eq)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させた後、1-3(6.80g,収率46.80%)を得た。MS(ESI)m/z:397.0[M+1]。
室温で、化合物1-3(6.80g,1.00eq)および(E)-メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(7.30g,2.00eq)のテトラヒドロフラン(80.00 mL)と水と(10.00mL)の溶液に、化合物Pd(dppf)Cl2(1.26g,0.10eq)および炭酸カリウム(7.14g,3.00eq)を加えた。窒素ガス保護下、55℃で混合物を12時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)で精製して、1-4(2.60g,4.68mmol,収率27.17%)を得た。MS(ESI)m/z:401.1[M+1]。
室温で、化合物1-4(2.65g,1.00eq)のテトラヒドロフラン(15.00mL)溶液に、水酸化リチウム(1M,6.62mL,1.00eq)の水溶液を加えた。40℃で混合物を12時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、1-5粗生成物(2.80g)を得た。
0℃で、化合物1-5(6.80g,1.00eq)のメタノール(60.00mL)溶液に、塩化チオニル(2.40g,3.00eq)を加えた。窒素ガス保護下、70℃で混合物を3時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1至3/2)で精製して、化合物1-6(800.00mg,1.58mmol,収率23.54%)を得た。1H NMR:(400mHz,CDCl3) 7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.57(d,J=5.2Hz,1H),5.40-5.43(m,1H),3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.75-2.81(m,2H)。
室温で、化合物1-6(350mg,1.00eq)を塩化ホスホリル(17.13g)に溶解させ、窒素ガス保護下、110℃で12時間攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(564.90mg,5.00eq)をこの反応液に添加し、さらに窒素ガス保護下、110℃で3時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、水(100mL)に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル(80mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物1-7の粗生成物(300.00mg)を得た。MS(ESI)m/z: 419.1[M+1]。
室温で、化合物1-7(150.00mg,1.00eq)およびBB-1(172.61mg,1.50eq,TFA)のアセトニトリル(5.00mL)溶液に、炭酸カリウム(495mg,10.00eq)を加えた。80℃で混合物を12時間攪拌した。濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、化合物1-8の粗生成物(250.00mg)。MS(ESI)m/z: 590.2[M+1]。
室温で、化合物1-8(600.00mg,1.00eq)のメタノール(3.00mL)、テトラヒドロフラン(3.00mL)および水(1.00mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(122.40mg,3.00eq)を加えた。15℃で混合物を3時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、HPLCで精製して化合物1-9(450.00mg,収率76.65%)。MS(ESI)m/z: 576.1[M+1]。
化合物1-9(450.00mg,1.00eq)をSFC分取法([カラムタイプ(IC(250mm×30mm,10μm),移動相(A:二酸化炭素,B:0.1%アンモニアを含むメタノール,勾配:B 40%-40%)])で化合物1(130.00mg,収率28.46 %,保持時間:1番目のピーク)および化合物2(150.00mg,収率32.40 %,保持時間:2番目のピーク)を得た。
化合物1 1H NMR(400MHz,d4-MeOH) δ 7.75(br.s.,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.12-7.38(m,2H),6.98(d,J=5.0Hz,1H),6.51(br.s.,1H),6.10(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.10(br.s.,1H),3.84(s,6H),3.63-3.72(m,2H),3.14-3.29(m,1H),2.78-3.11(m,3H),2.52-2.72(m,1H),0.50(br.s.,3H),mS(ESI)m/z: 576.1 [M+1].
化合物2 1H NMR(400MHz,d4-MeOH) δ 7.76(d,J=5.8Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.41(m,2H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.43(d,J=5.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.15(br.s.,1H),3.96(br.s.,1H),3.63-3.87(m,6H),3.54(br.s.,1H),2.82-3.12(m,2H),2.63(dd,J=7.3,14.6Hz,1H),1.00-1.12(m,3H).mS(ESI)m/z: 576.1 [M+1].
化合物1(50mg)を混合溶媒(エタノール:水=1:1,1mL)に加え、25℃、700rpmで36時間攪拌し、得られた懸濁液を遠心分離して、35℃で固体を12時間真空乾燥し、結晶形Aを得た。
ヒトサイトメガロウイルスに対する蛍光減衰実験
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に対する化合物の抗ウイルス活性は、化合物の中央有効濃度(EC50)値を測定することにより評価された。本実験で使用されるHCMVは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として強化型緑色蛍光タンパク質(EGFP)が挿入されたため、細胞内でのウイルスの複製でGFPの発現レベルを反映する。HCMVでのGFPの発現に対する化合物の阻害活性は、ハイコンテントセル分析プラットフォーム(high-content cell analysis platform)Acumen eX3を使用して、さまざまな濃度の化合物ウェルの蛍光強度を測定することで評価した。
MRC5細胞を、ウェルあたり20,000細胞の密度で黒色96ウェル細胞培養プレートに接種し、次に、37℃、5%CO2インキュベーターで一晩インキュベートした。US3-6-EGFP-HCMV-AD169ウイルスを、一定のMOI(0.003~0.1)で細胞培養ウェルに追加し、37℃、5%CO2インキュベーターで3時間インキュベートした。ウイルスを吸着した後、ピペットでウイルスを含む培地を取り、異なる濃度の化合物(4倍希釈、6つの試験濃度)を含む細胞培養培地200μlを添加した。培地中のDMSOの最終濃度は1%であった。ウイルス対照ウェル(化合物なしでDMSOを添加した)および阻害対照ウェル(高濃度の対照化合物を添加した)を設置した。細胞プレートを37℃、5%CO2インキュベーターで10日間インキュベートし、4日目と7日目に液体を交換した。10日間の培養後、ハイコンテントセル分析プラットフォームAcumen eX3(TTP LabTech)を利用して蛍光強度を検出した。生データから化合物の抗ウイルス活性を算出した。
化合物の血漿タンパク結合率の測定
平衡透析法によって、CD-1マウス、SDラットおよびヒトの血漿中の試験化合物のタンパク質結合率を評価した。化合物1を上記の3種の血漿にそれぞれ希釈して、最終濃度2μMのサンプルを調製した。次に、サンプルを96ウェル平衡透析装置に加え、37℃下、リン酸緩衝液で4時間透析した。実験において、ワルファリンを対照化合物として使用した。血漿および緩衝液中の試験化合物およびワルファリンの濃度は、LC-MS/MS法によって測定された。
結果を表3に示す。
マウスにおけるヒトサイトメガロウイルス(HCMV)移植モデル
HCMVを含むゼラチンスポンジをマウスに移植した。9日間の連続投与後、ゼラチンスポンジを回収してプラークを検出した。このモデルにおいて、化合物の抗HCMV効果は、ゼラチンスポンジ中のHCMVの量を検出することによって評価された。
[請求項1]
X線粉末回折パターンが、17.69±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
[化1]
化合物1の結晶形A。
[請求項2]
X線粉末回折パターンが、9.15±0.2°、11.06±0.2°、11.95±0.2°、17.69±0.2°、19.03±0.2°、19.46±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項3]
図1に示すXRPDパターンを有する、
請求項2に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項4]
示差走査熱量測定曲線が、214.47℃±2℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項5]
図2に示すDSCパターンを有する、
請求項4に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項6]
熱重量分析曲線が、120.00±2℃で0.1206%の重量損失を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項7]
図3に示すTGAパターンを有する、
請求項6に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項8]
化合物1をアルコール系溶媒と水の混合溶媒に添加し、加熱して溶解させた後、冷却して結晶化することを含む、結晶形Aの調製方法。
[請求項9]
前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、
請求項8に記載の結晶形Aの調製方法。
[請求項10]
アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である、
請求項8に記載の結晶形Aの調製方法。
[請求項11]
前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が1:0.2~1.5である、
請求項8に記載の結晶形Aの調製方法。
[請求項12]
抗HCMVウイルス薬の調製における、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形Aの使用。
Claims (10)
- X線粉末回折パターンが、9.15±0.2°、11.06±0.2°、11.95±0.2°、17.69±0.2°、19.03±0.2°、19.46±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の化合物1の結晶体A。 - 示差走査熱量測定曲線が、214.47±2℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体A。 - 熱重量分析曲線が、120.00±2℃で0.1206%の重量損失を有する、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体A。 - 前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、
請求項6に記載の化合物1の結晶体Aの調製方法。 - アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である、
請求項6または7に記載の化合物1の結晶体Aの調製方法。 - 前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が1:0.2~1.5である、
請求項6~8のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体Aの調製方法。 - 抗HCMVウイルス薬の調製における、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体Aの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810130625.8 | 2018-02-08 | ||
CN201810130625 | 2018-02-08 | ||
PCT/CN2019/073700 WO2019154192A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-01-29 | 一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021512928A JP2021512928A (ja) | 2021-05-20 |
JP7076845B2 true JP7076845B2 (ja) | 2022-05-30 |
Family
ID=67549284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020542935A Active JP7076845B2 (ja) | 2018-02-08 | 2019-01-29 | 3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11174270B2 (ja) |
EP (1) | EP3753942B1 (ja) |
JP (1) | JP7076845B2 (ja) |
KR (1) | KR102423393B1 (ja) |
CN (1) | CN111741960B (ja) |
AU (1) | AU2019218150B2 (ja) |
ES (1) | ES2971079T3 (ja) |
WO (1) | WO2019154192A1 (ja) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096778A1 (de) | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte dihydrochinazoline mit antiviralen eigenschaften |
WO2005113552A1 (de) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azachinazoline mit antiviraler wirkung |
WO2013127971A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Natrium- und calciumsalze eines dihydrochinazolinderivates und ihre verwendung als antivirale mittel |
WO2013127968A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Besylat- und tosylatsalze eines dihydrochinazolinderivates und ihre verwendung als antivirale mittel |
WO2016109360A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinazoline inhibitors of viral terminase |
WO2018028556A1 (zh) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 抗hcmv病毒化合物 |
-
2019
- 2019-01-29 KR KR1020207025733A patent/KR102423393B1/ko active IP Right Grant
- 2019-01-29 ES ES19751253T patent/ES2971079T3/es active Active
- 2019-01-29 CN CN201980012560.XA patent/CN111741960B/zh active Active
- 2019-01-29 US US16/968,206 patent/US11174270B2/en active Active
- 2019-01-29 WO PCT/CN2019/073700 patent/WO2019154192A1/zh unknown
- 2019-01-29 EP EP19751253.6A patent/EP3753942B1/en active Active
- 2019-01-29 JP JP2020542935A patent/JP7076845B2/ja active Active
- 2019-01-29 AU AU2019218150A patent/AU2019218150B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096778A1 (de) | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte dihydrochinazoline mit antiviralen eigenschaften |
WO2005113552A1 (de) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azachinazoline mit antiviraler wirkung |
WO2013127971A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Natrium- und calciumsalze eines dihydrochinazolinderivates und ihre verwendung als antivirale mittel |
WO2013127968A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Besylat- und tosylatsalze eines dihydrochinazolinderivates und ihre verwendung als antivirale mittel |
WO2016109360A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinazoline inhibitors of viral terminase |
WO2018028556A1 (zh) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 抗hcmv病毒化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111741960B (zh) | 2021-06-25 |
US11174270B2 (en) | 2021-11-16 |
WO2019154192A1 (zh) | 2019-08-15 |
US20210024538A1 (en) | 2021-01-28 |
ES2971079T3 (es) | 2024-06-03 |
EP3753942A1 (en) | 2020-12-23 |
KR20200118161A (ko) | 2020-10-14 |
CN111741960A (zh) | 2020-10-02 |
EP3753942A4 (en) | 2021-10-27 |
AU2019218150B2 (en) | 2021-05-13 |
AU2019218150A1 (en) | 2020-09-17 |
KR102423393B1 (ko) | 2022-07-21 |
EP3753942B1 (en) | 2024-01-03 |
JP2021512928A (ja) | 2021-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5524343B2 (ja) | ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤 | |
JP6616688B2 (ja) | 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法 | |
AU2013201519C1 (en) | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor | |
RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
JP6983873B2 (ja) | 化合物(2s,3r)−イソプロピル2−(((2−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)メチル)−1h−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエートエジシレートの水和物結晶 | |
JP6894917B2 (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用 | |
JP2024530956A (ja) | 多環式系化合物およびその使用 | |
CN114728973B (zh) | 一种核蛋白抑制剂的晶型及其应用 | |
WO2021129841A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
JP7076845B2 (ja) | 3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法 | |
CN108586482A (zh) | 一种含三氮唑环的二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN113646312B (zh) | 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用 | |
CN114014866A (zh) | 一种5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2017097215A1 (zh) | 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂 | |
WO2024074080A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
JP7536036B2 (ja) | A2a受容体アンタゴニストの塩形態、結晶形態及びその製造方法 | |
JP2019524810A (ja) | 抗hcmvウイルス化合物 | |
JP2022530812A (ja) | Wee1阻害剤化合物の結晶形及びその応用 | |
CN116120301A (zh) | 一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201110 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211028 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211109 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20211110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220511 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7076845 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |