JP2019524810A - 抗hcmvウイルス化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年08月8日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第201610644091.1号の中国発明特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。
環Aは5員ヘテロ芳香環から選ばれる。
R1はH、ハロゲン、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
nは1または2から選ばれる。
Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、6員ヘテロアリール基から選ばれる。
前記5員ヘテロ芳香環、6員ヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−C(=O)NH−、−NH−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH、−O−、−S−、N、−C(=O)O−、−C(=O) −、−S(=O)−および−S(=O)2−から選ばれる。
本発明は、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
環Aは5員ヘテロ芳香環から選ばれる。
R1はHから選ばれ、ハロゲン、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、6員ヘテロアリール基から選ばれる。
前記5員ヘテロ芳香環、6員ヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−C(=O)NH−、−NH−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH、−O−、−S−、N、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)
−および−S(=O)2−から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−、C1−3アルキル基−NH−、N,N’−ジ(C1−3アルキル)アミノ基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Aは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、Me、Etから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された
本発明の一部の形態において、上記R2はH、
本発明の一部の形態において、上記R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R3はH、Me、Et、CF3、
本発明の一部の形態において、上記TはN、CH、C(F)、C(Cl)、C(Br)およびC(I)から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Arは、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−、C1−3アルキル基−NH−、N,N’−ジ(C1−3アルキル)アミノ基から選ばれ、R’は本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Aは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれ、Rは本発明のように定義されている。
は任意に1、2または3個のRで置換された、Me、Etから選ばれ、Rは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R2はH、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基−O−から選ばれ、Rは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R2はH、
本発明の一部の形態において、上記R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれ、Rは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R3はH、Me、Et、CF3、
本発明の一部の形態において、上記TはN、CH、C(F)、C(Cl)、C(Br)およびC(I)から選ばれる。
フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、Rは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Arは、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−、C1−3アルキル基−NH−、N,N’−ジ(C1−3アルキル)アミノ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Aは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基−O−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R2はH、
本発明の一部の形態において、上記R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R3はH、Me、Et、CF3、
本発明の一部の形態において、上記TはN、CH、C(F)、C(Cl)、C(Br)
およびC(I)から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Arは、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記R3はH、Me、Et、CF3、
本発明の一部の形態において、上記Arは、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる:
(ただし、
R1、R3、Rは上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる:
(ただし、
R1、R3、Rは上記のように定義されている。
本発明の別の一部の形態は、上記各変量の任意の組み合わせからなる。
本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する:
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる:
また、本発明は、抗HCMVウイルス薬物の製造における上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用を提供する。
当該薬物は、主に異系の造血幹細胞移植、腎移植、肺移植や膵臓移植を受けた患者に現れるヒトサイトメガロウイルス感染の予防に使用される。既存の臨床で使用される薬物と比べ、毒性・副作用が小さく、経口投与における低生物利用能が優れ、かつ薬剤耐性が生じるリスクが低い。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されていない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
ウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸(たとえばアルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1−19 (1977)を参照)。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
I)またはC−14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
たは担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA−L−ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA−Zになる。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、−O−、−S−、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O) 、−S(=O)2−、および任意に置換された−C(=O)N(H)−、−N(H)−、−C(=NH)−、−S(=O)2 N(H)−または−S(=O)N(H)−を含む。
結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、2価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2−イソペンテニル基、2−(ブタジエニル)基、2,4−ペンタジエニル基、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル基、1−及び3−プロピニル基、3−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
もの(たとえばメチン基)でもよい。アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(たとえば、n−プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。
香族のものである)でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、4−ビフェニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、3−ピラゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、ピラジニル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、2−フェニル−4− オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3 −イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2−ベンゾイミダゾリル基、5−インドリル基、1−イソキノリル基、5−イソキノリル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、3−キノリル基和6−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。
室温において、化合物BB−1−1(3.50 g, 17.48 mmol, 1.00 eq)および化合物BB−1−2(4.90 g, 26.22 mmol, 3.31 mL, 1.50 eq)のトルエン(50.00 mL)に、トリ−t−ブチルホスフィン(1 Mトルエン溶液, 174.80 μL, 0.01 eq)、Pd2(dba)3(160.03 mg, 174.80 μmol, 0.01 eq)およびカリウム t−ブトキシド(2.94 g, 26.22 mmol, 1.50
eq)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において100℃で12時間撹拌した。化合物を濃縮して回転乾燥し、粗製品をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=2/1)によって精製してBB−1−3を得た(2.80 g, 収率39.42%)。
BB−1−3(400.00 mg, 152.37 μmol, 1.00 eq)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL, 10.31 eq)を入れ、反応液を15℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮して回転乾燥し、粗製品の化合物BB−1を得た(400.00 mg, TFA)。MS (ESI)m/z: 207.1 [M+1]。
μL, 0.03 eq)およびキサントホス(2.06 g, 3.57 mmol, 0.03 eq)のテトラヒドロフラン(150 mL)に、ナトリウム t−ブトキシド(685.87 mg, 7.14 mmol, 0.06 eq)を入れ、反応液を0℃で1時間撹拌し、BB−11−1(30.21 g, 118.95 mmol, 1.00 eq)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を当該反応液に入れ、さらに20℃で窒素ガスの保護下において1時間反応させた。プロピオール酸メチル(10.00 g, 118.95 mmol, 9.90 mL, 1.00 eq)およびメタノール(7.62 g, 237.90 mmol, 2.00 eq)を反応液に入れ、反応液を20℃で12時間反応させた。反応液を回転乾燥し、水(200 mL)を入れ、酢酸エチル(150 mL)で2回抽出した。有機相をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150 mL)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=20/1)によって精製してBB−11を得た(18.00 g, 84.89 mmol, 収率71.36%)。
3.79 (m, 3 H)1.28 − 1.30 (m, 12 H)
実施例1
氷浴において、化合物1−1(10.00 g, 48.30 mmol, 1.00
eq)のトルエン(100.00 mL)溶液に、ジフェニルリン酸アジド(19.94 g, 72.45 mmol, 1.50 eq)を入れ、さらにトリエチルアミン(14.66 g, 144.90 mmol, 3.00 eq)を滴下した。混合物を室温に昇温させて1時間撹拌した後、80℃に昇温させて1時間撹拌し、化合物2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリン(12.93 g,67.62 mmol, 1.4 eq)を反応液に入れて80℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物に水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)(50 mL)で再結晶させて化合物1−2を得た(12.00 g、30.37 mmol、収率:62.87%)。 1H NMR
(400MHz, DMSO−d6)δ 9.28 (s, 1H), 9.07−9.17 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 − 7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
工程2:化合物1−3の合成
室温において、化合物1−2(5.00 g, 12.65 mmol, 1.00 eq)のN,N−ジメチルアセトアミド(60.00 mL)溶液にアクリル酸メチル(
8.71 g, 101.20 mmol, 8.00 eq)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(164.12 mg, 632.50 μmol, 0.05 eq)、トリ(o−トリル)ホスフィン(385.09 mg, 1.27 mmol,
0.10 eq)およびトリエチルアミン(6.40 g, 63.25 mmol,
5.00 eq)を入れた。反応液を窒素ガスで3回置換し、混合物を窒素ガスの保護下において100℃で12時間撹拌した。反応液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜4:1)によって精製して化合物1−3を得た(4.00 g、5.99 mmol、収率:47.39%)。MS (ESI)m/z: 400.9 [M+1]。
室温において、化合物1−3(2.00 g,5.00 mmol)のテトラヒドロフラン(10.00 mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1 M,500.00 μL, 0.10 eq)を入れた。その後、混合物を50℃で12時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE:EtOAc=4:1〜2:1)によって精製して化合物1−4を得た(800.00 mg, 2.00 mmol, 収率39.96%)。MS (ESI)m/z: 401.1 [M+1]。
室温において、化合物1−4(1.00 g,2.50 mmol)のアセトニトリル溶液(30.00 mL)に、化合物NFth(2.41 g, 7.50 mmol,
3.00 eq)および無水炭酸ナトリウム(397.10 mg, 3.75 mmol, 156.96 μL, 1.50 eq)を入れた。その後、混合物を70℃で12時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜5:1)によって精製して化合物1−5を得た(220.00 mg, 525.86 μmol, 収率21.03%)。MS (ESI)m/z: 419.1 [M+1]。
化合物1−5(50.00 mg, 119.51 μmol, 1.00 eq)の塩化ホスホリル(7.16 g, 46.70 mmol, 390.73 eq)溶液を100℃で12時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して氷水(10 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(20 mL)で2回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品の化合物1−6(52.20 mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。
室温において、化合物1−6(52.20 mg,119.50 μmol, 1.00 eq)のアセトニトリル(4.00 mL)溶液に、化合物BB−2(68.93 mg, 358.50 μmol, 3.00 eq)および無水炭酸カリウム(330.32 mg, 2.39 mmol, 20.00 eq)を入れ、混合物を80℃で12時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で2回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜3:1)によって精製して化合物1−7を得た(50.00 mg、88.88 μmol、収率:74.37%)。MS (ESI)m/z: 593.2 [M+1]。
室温において、化合物1−7(50.00 mg, 84.37 μmol, 1.00 eq)のメタノール(2.00 mL)、テトラヒドロフラン(2.00 mL)および水(1.00 mL)の溶液に水酸化ナトリウム(16.87 mg, 421.85 μmol, 5.00 eq)を入れ、混合物を25℃で12時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、得られた産物をHPLCによって精製して化合物1−8を得た(20.00 mg, 32.52 μmol, 収率38.54%)。MS (ESI)m/z: 579.1 [M+1].
工程8:化合物WX−075およびWX−076の合成
化合物1−8(18.00 mg, 31.11 μmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(OD(250mm×30mm,5μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水メタノール、勾配:B 40%〜40%)]によって精製して化合物WX−075 (3.00 mg, 5.03 μmol, 収率 16.17%,保存時間:1番目のピーク)および化合物WX−076 (3.00 mg,
5.19 μmol、収率16.67%,保存時間:2番目のピーク)を得た。
15℃において、化合物2−1(10.00 g, 78.03 mmol, 1.00 eq)およびジフェニルリン酸アジド(25.77 g, 93.64 mmol,
20.29 mL, 1.20 eq)のトルエン(150.00 mL)溶液に、トリエチルアミン(23.69 g, 234.09 mmol, 32.45 mL, 3.00 eq)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において15℃で1.5時間反応
させた後、80℃に加熱して7時間反応させた。2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリン(15.66 g,81.93 mmol, 1.05 eq)を反応液に入れて、続いて12時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をHCl (1N, 300 mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をPE:EtOAc(2:1)で洗浄して2−2を得た(10.00 g, 24.41 mmol, 収率31.28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)
9.72 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.47 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 - 7.35 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H)。
0℃において、化合物2−2(10.00 g,31.62 mmol, 1.00 eq)のジクロロメタン(150.00 mL)溶液に化合物NBS(5.63 g, 31.62 mmol, 1.00 eq)を入れた。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して2−3を得た(6.80 g, 14.80 mmol, 収率46.80%)。 MS (ESI)m/z: 397.0 [M+1]。
室温において、化合物2−3(6.80 g, 17.21 mmol, 1.00 eq)およびBB−11(7.30 g, 34.42 mmol, 2.00 eq)のテトラヒドロフラン(80.00 mL)および水(10.00 mL)溶液に、化合物Pd(dppf)Cl2 (1.26 g, 1.72 mmol, 0.10 eq)および炭酸カリウム (7.14 g, 51.63 mmol, 3.00 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で55℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて(PE/EtOAc=5/1)2−4を得た(2.60 g, 4.68 mmol, 収率27.17%)。 MS (ESI)m/z: 401.1 [M+1]。
室温において、化合物2−4(2.65 g, 6.62 mmol, 1.00 eq)のテトラヒドロフラン(15.00 mL)溶液に水酸化リチウム(1 M, 6.62 mL, 1.00 eq)水溶液を入れた。混合物を40℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の2−5(2.80 g)を得た。
0℃において、化合物2−5(6.80 g, 17.21 mmol, 1.00 eq)のメタノール(60.00 mL)溶液に、塩化チオニル (2.40 g, 20.19 mmol, 1.46 mL, 3.00 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で70℃で3時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて(PE/EtOAc=3/1至3/2)化合物2−6を得た(800.00 mg, 1.58 mmol, 収率23.54%)。1H NMR:(400 MHz,クロロホルム−d)
7.59 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=5.2
Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.57
(d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.40 - 5.43 (m, 1 H),. 3.89 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.75 -
2.81 (m, 2 H)。
室温において、化合物2−6(6.80 g, 17.21 mmol, 1.00 eq)の塩化ホスホリル (15.70 g, 102.39 mmol, 9.57 mL, 136.65 eq)溶液に、ゆっくりN,N−ジイソプロピルエチルアミン (484.20 mg, 3.75 mmol, 654.33 μL, 5.00 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で110℃で12時間撹拌した。五塩化リン (468.11 mg, 2.25 mmol, 3.00 eq)を当該反応に入れて続いて窒素ガスの保護下において110℃で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水に入れ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物2−7 (250.00 mg)を得た。MS (ESI)m/z: 419.1 [M+1]。
室温において、化合物2−7(200.00 mg, 477.53 μmol, 1.00 eq)およびBB−1 (98.51 mg, 477.53 μmol, 1.00 eq)のアセトニトリル(5.00 mL)溶液に炭酸カリウム(659.99
mg, 4.78 mmol, 10.00 eq)を入れた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して粗製品の化合物2−8(300.00
mg)を得た。MS (ESI)m/z: 589.2 [M+1]。
室温において、化合物2−8(300.00 mg, 509.65 μmol, 1.00 eq)のメタノール(5.00 mL)、テトラヒドロフラン(5.00 mL)および水(3.00 mL)溶液に水酸化ナトリウム(61.16 mg, 1.53
mmol, 3.00 eq)を入れた。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をHPLCによって精製して化合物2−9を得た(50.00 mg, 66.85 μmol, 収率13.12%)。MS (ESI)m/z:
575.2 [M+1]。
化合物2−9(50.00 mg, 81.82 μmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(OD(250mm×30mm,10μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水メタノール、勾配:B 40%〜40%)]によって精製してWX−135(11.00 mg, 収率 21.76%,保存時間:1番目のピーク)およびWX−136(6.00 mg, 収率12.76%,保存時間:2番目のピーク)を得た。
実施例2における工程1〜9の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。
0℃において、化合物3−1(2.00 g,5.06 mmol, 1.00 eq)のテトラヒドロフラン(30.00 mL)溶液に、化合物NCS(1.01 g, 7.59 mmol, 1.50 eq)を入れた。反応液を回転乾燥して50 mLの水に入れ、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して3−2を得た(2.00
g, 4.66 mmol, 収率92.00%)。
工程2:化合物3−3の合成
室温において、化合物3−2(1.00 g, 2.33 mmol, 1.00 eq)およびBB−11(988.15 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq)のテトラヒドロフラン(15.00 mL)および水(5.00 mL)溶液に、化合物リン酸カリウム三水和物(1.86 g, 6.99 mmol, 3.00 eq)およびPd(dppf)Cl2(170.49 mg, 233.00 μmol, 0.10 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で55℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて(PE/EtOAc=5/1)化合物3−3を得た(300.00 mg, 収率17.47%)。 MS (ESI)m/z: 435.0 [M+1]。
室温において、化合物3−3(800.00 mg, 1.84 mmol, 1.00 eq)のテトラヒドロフラン(10.00 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1 M, 1.29 mL, 0.70 eq)水溶液を入れた。混合物を40℃で12時間撹拌した後、さらに水酸化リチウム一水和物 (1 M, 5.52 mL, 3.00 eq)を反応液に入れて40℃で4時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の化合物3−4(800.00 mg)を得た。MS (ESI)m/z: 421.0
[M+1]。
0℃において、化合物3−4(800.00 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq)のメタノール(10.00 mL)溶液に、塩化チオニル (678.55 mg, 5.70 mmol, 3.00 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をHPLCによって精製して化合物3−5を得た(100.00 mg, 収率11.62%)。MS (ESI)m/z: 435.0 [M+1]。
室温において、化合物3−5(50.00 mg, 114.99 μmol, 1.00 eq)を分けて塩化ホスホリル (12.46 g, 81.26 mmol, 706.69 eq)に入れ、さらにゆっくりN,N−ジイソプロピルエチルアミン (44.58 mg, 344.97 μmol, 3.00 eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で100℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品を得、粗製品を水(40 mL)に投入して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル(40 mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品の化合物3−6 (50.00 mg)を得た。MS (ESI)m/z: 453.0 [M+1]。
室温において、化合物3−6(50.00 mg, 110.31 μmol, 1.00 eq)およびBB−2(63.63 mg, 330.94 μmol, 3.00 eq)のアセトニトリル(3.00 mL)溶液に炭酸カリウム (152.46 mg, 1.10 mmol, 10.00 eq)を入れた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品の化合物3−7(150.00 mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。MS (ESI)m/z: 609.1[M+1]。
室温において、化合物3−7(100.00 mg, 164.19 μmol, 1
.00 eq)のメタノール(2.00 mL)、テトラヒドロフラン(2.00 mL)および水(1.00 mL)溶液に水酸化ナトリウム(19.70 mg, 492.57 μmol, 3.00 eq)を入れた。混合物を10℃で2時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をHPLCによって精製して化合物3−8を得た(10.00 mg, 収率10.24%)。MS (ESI)m/z: 595.1[M+1]。
化合物3−8(40.00 mg, 67.22 μmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(IC(250mm×30mm,10μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水エタノール、勾配:B 40%〜40%)]によって精製してWX−106(13.00 mg, 収率 28.34%)およびWX−107(10.00 mg, 収率21.48%)を得た。
窒素ガスの保護下において、20℃で、化合物1−3(5 g, 12.49 mmol, 1 eq)および2,6−ジメチルピリジン(8.03 g, 74.93 mmol, 8.73 mL, 6 eq)のトルエン(150 mL)溶液に、五塩化リン(7.80 g, 37.47 mmol, 3 mL, 3.00 eq)を分けて入れた後、50℃に加熱して2時間反応させた。反応液を0℃に降温させ、反応液に2M 水酸化カリウム溶液を入れ、pH値を中性に調整した。分液し、有機相をそれぞれ1 Mクエン酸溶液(100 mL)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。上記有機相にそれぞれ化合物BB−1(3.35 g, 13.81 mmol, 1.1 eq, HCl)、リン酸水素二ナトリウム(9.80 g, 69.05 mmol, 9.80 mL, 5.5 eq)、トリエチルアミン(3.49 g, 34.52 mmol, 4.81 mL, 2.75 eq)および水(50 mL)を入れた。反応系を50℃に加熱して2時間反応させ、反応液を水(150 mL)に注ぎ、分液後水相をトルエン(100 mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物4−1を得て〜250 mLのトルエンにおいてそのまま次の工程の反応に使用した。
工程2:化合物4−2の合成
室温において、工程1で得られた化合物4−1の〜250 mLのトルエン溶液にDBU(11.42 g, 74.99 mmol, 11.30 mL, 6.0 eq)を入れ、混合物を110℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して(PE/EtOAc=10/1〜2/1)化合物4−2を得た(4.7
g,7.98 mmol, 工程1および2の合計収率:69.42%)。
工程3:化合物4−3の合成
室温において、化合物4−2(4.7 g, 7.98 mmol, 1 eq)のMeOH(100 mL)および水(20 mL)溶液に水酸化ナトリウム(3.19 g, 79.85 mmol, 10 eq)を入れた。反応液を70℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、大半のメタノールを除去した後、水(20 mL)を入れ、MTBE(30 mL)で2回抽出し、水相を1 M塩酸溶液でpHを6程度に調整し、EtOAc(30 mL)で2回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物4−3を得た(2 g, 3.20
mmol, 収率40.10%,純度92%)。 MS (ESI)m/z: 575.2 [M+1]。
化合物4−3(2 g, 81.82 μmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(IC−H(250mm×30mm,5μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水メタノール、勾配:B 30%〜30%)]によって精製してWX−203(600 mg, 収率 29.40%,保存時間:1番目のピーク)およびWX−204(900 mg, 収率44.10%,保存時間:2番目のピーク)を得た。 MS (ESI)m/z: 575.2[M+1]。
窒素ガスの保護下において、20℃で、化合物2−4(1 g, 2.50 mmol, 1 eq)および2,6−ジメチルピリジン(1.61 g, 14.99 mmol, 1.75 mL, 6 eq)のトルエン(20 mL)溶液に、五塩化リン(1.56 g, 7.49 mmol, 3 mL, 3.00 eq)を分けて入れ、50℃に加熱して1時間反応させた。反応液を0℃に降温させ、反応液に2M 水酸化カリウム溶液を入れ、pHを中性に調整した。反応液を分液し、水相をトルエン(5 mL)で2回抽出し、有機相を合併し、それぞれクエン酸溶液(1 M, 30 mL)および飽和食塩水(30 mL)で洗浄した。室温において当該溶液にそれぞれ化合物BB−13(749.61 mg, 2.88 mmol, 1.15 eq, HCl)、リン酸水素二ナトリウム(2.13 g, 15.00 mmol, 2.13 mL, 6
eq)、トリエチルアミン(758.93 mg, 7.50 mmol, 1.04
mL, 3 eq)および水(5 mL)を入れた。反応系を50℃に加熱して1時間反応させた。反応系を水(20 mL)に注ぎ、分液し、水相をトルエン(5 mL)で2回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(5 mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物5−1を得て〜40 mLのトルエン溶液においてそのまま次の工程の反応に使用した。MS (ESI)m/z: 607.2 [M+1]。
温度20℃において、工程1で得られた化合物5−1の〜40 mLのトルエン溶液にDBU(2.28 g, 15.00 mmol, 2.26 mL, 6 eq)を入れ、混合物を110℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して(PE:EtOAc=10:1〜2:1)化合物5−2を得た(0.6 g,
865.44 μmol,純度87.5%, 工程1および2の合計収率:34.62%)。
工程3:化合物5−3の合成
室温において、化合物5−2(0.6 g, 865.44 μmol, 1 eq)のMeOH(12 mL)および水(4 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(395.63 mg, 9.89 mmol, 11 eq)を入れた。混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮して大半のメタノールを除去した後、水(20 mL)を入れ、EtOAc(20 mL)で抽出し、水相を1 M塩酸溶液でpHを7程度に調整し、EtOAc(30 mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物5−3を得た(0.5 g, 0.75 mmol, 収率86.8%,純度89%)。 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4)δ ppm 7.55 − 7.47 (m, 1 H)7.18 − 7.30 (m, 2 H)6.86 − 6.91 (m, 2 H)6.54 − 6.60 (m, 1 H)6.31 − 6.48 (m, 1 H)4.91 −4.95 (m, 1 H)3.90 (br s, 3 H)3.80 (s, 3 H)3.71 (d, J=4.0Hz, 3 H)3.58 (br s,
1 H)3.46 (br s, 1 H)2.99 − 3.11 (m, 1 H)2.63 − 2.94 (m, 3 H)0.76 (d, J=6.4 Hz, 1 H)0.45 (br s, 1 H). MS (ESI)m/z: 593.3
[M+1]。
化合物5−3(0.5 g, 0.75 mmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(AS−H(250mm×30mm,5μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水メタノール、勾配:B 25%〜25%)]によって精製し、WX−200(130 mg, 収率 26.00%,保存時間:1番目のピーク)およびWX−201(129 mg, 収率25.00%,保存時間:2番目のピーク)を得た。MS (ESI)m/z: 593.2 [M+1]。
15℃において、化合物6−1(2 g, 14.07 mmol, 1 eq)およびDPPA(3.87 g, 14.07 mmol, 3.05 mL, 1 eq)のトルエン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.27 g, 42.20 mmol, 5.87 mL, 3 eq)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において15℃で0.5時間反応させた後、80℃に加熱して2時間反応させた。2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリン(2.55 g,13.36 mmol, 0.95 eq)を反応液に入れて続いて80℃で12時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水(30 mL)に入れ、EtOAc(20mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラムによって分離して(溶離剤はPE:EtOAc=1:0〜10:1)化合物6−2を得た(4 g, 12.11 mmol, 収率86.08%)。 MS (ESI)m/z: 331.1 [M+1]。
窒素ガスの保護下において、0〜5℃で、化合物6−2(4 g,12.11 mmol, 1 eq)のDCM(50 mL)溶液に化合物NBS(2.26 g, 12.
71 mmol, 1.05 eq)を分けて入れ、混合物を0℃で10 min撹拌した。0〜5℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30 mL)を入れて反応をクエンチングし、DCM(20mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、反応液を濃縮してシリカゲルカラムによって分離して(PE:EtOAc=1:0〜20:1)化合物6−3を得た(2 g, 3.63 mmol, 純度74.23%, 収率29.96%)。MS (ESI)m/z: 409.1 [M+1]。
室温において、化合物6−3(1.5 g, 3.67 mmol, 1 eq)およびBB−11(2.33 g, 11.00 mmol, 3 eq)のエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)に、化合物Pd(dppf)Cl2(268.21
mg, 366.55 μmol, 0.1 eq)およびリン酸カリウム(1.71
g, 8.06 mmol, 2.2 eq)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下において85℃で12時間撹拌した。反応系を20 mLの水に注ぎ、EtOAc(20
mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラム分離(PE:EtOAc=50:1〜5:1)および中性prep−HPLC分離条件によって精製し、化合物6−4を得た(170 mg, 410.23 μmol, 収率11.2%)。MS (ESI)m/z: 415.1 [M+1]。
窒素ガスの保護下において15℃で、化合物6−4(170 mg, 410.23 μmol, 1 eq)および2,6−ジメチルピリジン(263.74 mg, 2.46 mmol, 286.67 μL, 6 eq)のトルエン(5 mL)溶液にPCl5(256.28 mg, 1.23 mmol, 3 eq)を分けて入れた後、50℃に加熱して1.5時間反応させた。0℃で反応液に2M 水酸化カリウム溶液を入れてpHを中性に調整した。分液後、有機相をそれぞれ1 Mクエン酸溶液(10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。15℃で当該溶液にそれぞれ化合物BB−5(129.91 mg, 533.00 μmol, 1.3 eq, HCl)、リン酸水素二ナトリウム(349.22 mg, 2.46 mmol, 349.22
μL, 6 eq)、トリエチルアミン(124.46 mg, 1.23 mmol, 171.20 μL, 3 eq)、トルエン(2 mL)および水(1 mL)を入れた。反応系を50℃に加熱して2時間反応させた。反応系を水(20 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(30 mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50 mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品の化合物6−5(200 mg、粗製品)を得てそのまま次の工程の反応に使用した。MS (ESI)m/z: 604.3 [M+1]。
温度20℃において、工程4で得られた粗製品の化合物6−5(200 mg, 331.32 μmol, 1 eq)を、トルエン溶液(2 mL)に溶解させてDBU(302.64 mg, 1.99 mmol, 299.64 μL, 6 eq)を入れ、混合物を110℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して(PE:EtOAc=10:1〜0:1)混合物の化合物5−2を得た(120 mg,198.79 μmol,工程4および5の合計収率:48.5%)。MS (ESI)m/z: 604.3 [M+1]。
室温において、化合物6−7(120 mg, 198.79 μmol, 1 eq
)をMeOH:水=3:1(10 mL)溶液に溶解させて水酸化ナトリウム(79.52 mg, 1.99 mmol, 10 eq)を入れた。混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを除去した後、水(20 mL)を入れ、EtOAc(20 mL)で水溶液における不純物を抽出した後、1 M塩酸溶液で水相のpHを5程度に調整し、さらにEtOAc(30 mL)で2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製物を得、prep−HPLCによって分離して化合物6−7を得た(90 mg, 135.91 μmol, 収率68.4%,純度90.4%)。MS (ESI)m/z: 590.2 [M+1]。
化合物6−7(90 mg, 135.91 μmol, 1.00 eq)をSFC製造方法:[カラム型番(IC−H(250mm×30mm,5μm)、移動相(A:二酸化炭素、B:0.1アンモニア水メタノール、勾配:B 40%〜40%)]によって精製し、WX−173(32.1 mg, 純度92.31%、収率37%、保存時間:1番目のピーク)およびWX−174(40.1 mg, 純度95.02%、収率47.5%、保存時間:2番目のピーク)を得た。MS (ESI)m/z: 590.2 [M+1]。
抗ヒトサイトメガロウイルス蛍光減衰実験
化合物の半数効果濃度(EC50)の値を測定することによって化合物のヒトサイトメガロウイルス(HCMV)の抗ウイルス活性を評価した。本実験で使用されたHCMVは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として増強型緑色蛍光タンパク質(EGFP)を挿入し、ウイルスの細胞内における複製は、GFPの発現レベルで反映された。ハイコンテント細胞解析プラットフォームAcumen eX3によって異なる濃度の化合物ウェルにおける蛍光強度を測定することによって、HCMV GFP発現に対する化合物の阻害活性を評価した。
MRC5細胞を20,000 細胞/ウェルの密度で黒色の96ウェル細胞培養プレートに接種した後、37℃、5% CO2のインキュベーターで一晩培養した。US3−6−EGFP−HCMV−AD169ウイルスを所定のMOI(0.003〜0.1)で細胞培養ウェルに入れ、37℃、5%CO2のインキュベーターで3時間培養した。ウイルスが吸着した後、ウイルスを含有する培地を吸い出して200μlの異なる濃度の化合物(4倍勾配希釈、6つの測定濃度点)を含有する細胞培地を入れた。培地におけるDMSOの最終濃度は1%であった。ウイルス対照ウェル(DMSO入り、化合物なし)および阻害対照ウェル(高濃度の対照化合物入り)を設けた。細胞プレートを37℃、5% CO2インキュベーターで10日培養し、4日目および7日目に液を交換した。10日培養した後、ハイコンテント細胞解析プラットフォームAcumen eX3(TTP LabTech)によって蛍光強度を検出した。元のデータを化合物の抗ウイルス活性の計算に使用した。
実施例2
化合物の血漿タンパク質結合率の測定
被験化合物のCD−1マウス、SDラットおよびヒト血漿におけるタンパク質結合率は
、平衡透析法によって評価した。被験化合物をそれぞれ上記三つの種の血漿に希釈させ、最終濃度が2μMのサンプルを調製した後、サンプルを96ウェル平衡透析装置に入れ、37℃でリン酸塩緩衝溶液で4時間透析した。実験では、ワルファリン(warfarin)を対照化合物として使用した。血漿および緩衝液における被験化合物とワルファリンの濃度はLC−MS/MS法によって測定した。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)マウス移植モデル
HCMVを含有するゼラチンスポンジをマウスの体内に移植し、続いて9日投与した後、ゼラチンスポンジを収集してプラークの検出に使用した。ゼラチンスポンジにおけるHCMVの数を検出することによって、化合物の当該モデルにおける抗HCMV作用を評価した。
ける薬物効果の研究試験の過程において、マウスの体重が安定で、臨床所見は異常がなく、当該系列の化合物は投与量でマウスに顕著な副作用が見られなかったことがわかった。
Claims (44)
- 式(II)で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
環Aは5員ヘテロ芳香環から選ばれる。
R1はH、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−6アルコキシ基から選ばれる。
R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
TはNまたはC(R)から選ばれる。
nは1または2から選ばれる。
Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、6員ヘテロアリール基から選ばれる。
RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる。
前記5員ヘテロ芳香環、6員ヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−C(=O)NH−、−NH−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH、−O−、−S−、N、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−および−S(=O)2−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。) - 式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
環Aは5員ヘテロ芳香環から選ばれる。
R1はH、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−6アルコキシ基から選ばれる。
R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
TはNまたはC(R)から選ばれる。
Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、6員ヘテロアリール基から選ばれる。
RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる。
前記5員ヘテロ芳香環、6員ヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−C(=O)NH−、−NH−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH、−O−、−S−、N、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−および−S(=O)2−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。) - RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−、C1−3アルキル基−NH−、N,N’−ジ(C1−3アルキル)アミノ基から選ばれる、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- 環Aはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C13アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、Etから選ばれる請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R1はH、F、Cl、Br、I、Me、Etから選ばれる請求項8に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基−O−から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- TはN、CH、C(F)、C(Cl)、C(Br)およびC(I)から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- RはH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−、C1−3アルキル基−NH−、N,N’−ジ(C1−3アルキル)アミノ基から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- 環Aはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R1はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置
換された、Me、Etから選ばれる請求項25に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。 - R1はH、F、Cl、Br、I、Me、Etから選ばれる請求項26に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R2はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基−O−から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- R3はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1−3アルキル基、C1−3アルキル基−O−、C1−3アルキル基−S−から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- TはN、CH、C(F)、C(Cl)、C(Br)およびC(I)から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- Arは任意に1、2または3個のRで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項1、21または22のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
- 抗HCMVウイルス薬物の製造における請求項1〜43のいずれかに記載の化合物、そ
の薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用。
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