JP2019524810A

JP2019524810A - 抗ｈｃｍｖウイルス化合物

Info

Publication number: JP2019524810A
Application number: JP2019507208A
Authority: JP
Inventors: ジェンション; ジンジンワン; ウェンタオウー; ハイジョンタン; シュアンジアペン; ヤンチャン; ケヴィンエックスチェン; ジェンリ; シューフイチェン
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2016-08-08
Filing date: 2017-08-08
Publication date: 2019-09-05
Anticipated expiration: 2037-08-08
Also published as: EP3498715A1; CN109476677B; JP6951418B2; US10851112B2; US20190202838A1; CN109476677A; EP3498715B1; ES2882531T3; WO2018028556A1; EP3498715A4

Abstract

抗ＨＣＭＶウイルスの縮合環系化合物、およびＨＣＭＶウイルス関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用。具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。【化１】

Description

発明の詳細な説明

[関連出願の引用]
本願は２０１６年０８月８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第２０１６１０６４４０９１．１号の中国発明特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。

本発明は、抗ＨＣＭＶウイルスの縮合環系化合物、およびＨＣＭＶウイルス関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）はヒトの８種類の疱疹ウイルスの一つで、世界範囲の分布があり、かつ臨床所見がよく見られる。診断と治療が進んでいるが、妊娠期間および器官や骨髄移植、癌やエイズのような免疫低下に関連する臨床状況において、ヒトサイトメガロウイルス感染はまだ顕著な併発症がある。現在許可された抗ウイルスの薬品は、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、そのプロドラッグであるバルガンシクロビル（ＶＧＣＶ）、ホスカルネット（ＦＯＳ）およびシドフォビル（ＣＤＶ）を含み、これらの薬物の標的はいずれもウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。有効ではあるが、これらの薬品はひどい毒性・副作用、経口投与における低生物利用能（ＶＧＣＶ以外）、および薬剤耐性のため、制限されている。ガンシクロビルの抗サイトメガロウイルスの治療効果は限界があり、かつ毒性が存在する。ホスカルネットおよびシドフォビルは最も見られる２つの代用品であるが、両者とも腎臓に毒性がある。これらの試薬が標的とするウイルスＤＮＡポリメラーゼの突然変異によって薬剤耐性が生じることがあるため、臨床において満たされていない大きな臨床の需要が存在し、新規で、より安全な抗ヒトサイトメガロウイルス薬物が切望されている。

ＷＯ２００４０９６７７８では、化合物Ａが報告された。

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。

（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ_１はＨ、ハロゲン、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。

Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。

ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
ｎは１または２から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。

ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。

Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ） −、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選ばれる。

以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。

（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ_１はＨから選ばれ、ハロゲン、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。

ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。

Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）
−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選ばれる。

以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ_１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ_１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、Ｒ’は本発明のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるい
は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された

から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。

から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、

本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。

から選ばれ、Ｒは本発明のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、

は、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ_１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）
およびＣ（Ｉ）から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ａｒは、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

は、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：

。
（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒは上記のように定義されている。

Ｔ_１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：

Ｔ_１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
本発明の別の一部の形態は、上記各変量の任意の組み合わせからなる。
本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する：

。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる：

。
また、本発明は、抗ＨＣＭＶウイルス薬物の製造における上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用を提供する。

技術効果：
当該薬物は、主に異系の造血幹細胞移植、腎移植、肺移植や膵臓移植を受けた患者に現れるヒトサイトメガロウイルス感染の予防に使用される。既存の臨床で使用される薬物と比べ、毒性・副作用が小さく、経口投与における低生物利用能が優れ、かつ薬剤耐性が生じるリスクが低い。

関連の定義
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されていない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら， “ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。

別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合（

）は立体中心の絶対配置を表し、

で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５
Ｉ）またはＣ−１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤ま
たは担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）_０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結するか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。たとえば、構造単位

は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジニル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環複素環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連
結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１−Ｃ_１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ_１−１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から、Ｃ_３−１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一
部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、 −ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３及び-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジニル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価の
もの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_１−６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳
香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４− オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３ −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基和６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水溶液を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＭＴＢＥはメチル−ｔ−ブチルエーテルを、Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを、ＣＳ_２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦｔｈは１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を、ＮＣＳはN-クロロスクシンイミドを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。

化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。

参照例１：断片ＢＢ−１、ＢＢ−２、ＢＢ−３、ＢＢ−４、ＢＢ−５、ＢＢ−６、ＢＢ−７、ＢＢ−８、ＢＢ−９、ＢＢ−１０、ＢＢ−１２、ＢＢ−１３、ＢＢ−１４、ＢＢ−１５、ＢＢ−１６

工程１：化合物ＢＢ−１−３の合成
室温において、化合物ＢＢ−１−１（３．５０ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−１−２（４．９０ｇ，２６．２２ｍｍｏｌ，３．３１ｍＬ，１．５０ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍＬ）に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１Ｍトルエン溶液，１７４．８０ μＬ，０．０１ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６０．０３ｍｇ，１７４．８０ μｍｏｌ，０．０１ｅｑ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．９４ｇ，２６．２２ｍｍｏｌ，１．５０
ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において１００℃で１２時間撹拌した。化合物を濃縮して回転乾燥し、粗製品をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製してＢＢ−１−３を得た（２．８０ｇ，収率３９．４２％）。

工程２：化合物ＢＢ−１の合成
ＢＢ−１−３（４００．００ｍｇ，１５２．３７ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ，１０．３１ｅｑ）を入れ、反応液を１５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して回転乾燥し、粗製品の化合物ＢＢ−１を得た（４００．００ｍｇ，ＴＦＡ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋１］。

参照例１における工程１〜２の合成方法を参照し、下記表における各参照実例を合成した。

参照例２：断片ＢＢ−１１

０℃において塩化第一銅（３５３．２８ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ，８５．３３
μＬ，０．０３ｅｑ）およびキサントホス（２．０６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に、ナトリウムｔ−ブトキシド（６８５．８７ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）を入れ、反応液を０℃で１時間撹拌し、ＢＢ−１１−１（３０．２１ｇ，１１８．９５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を当該反応液に入れ、さらに２０℃で窒素ガスの保護下において１時間反応させた。プロピオール酸メチル（１０．００ｇ，１１８．９５ｍｍｏｌ，９．９０ｍＬ，１．００ｅｑ）およびメタノール（７．６２ｇ，２３７．９０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を反応液に入れ、反応液を２０℃で１２時間反応させた。反応液を回転乾燥し、水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製してＢＢ−１１を得た（１８．００ｇ，８４．８９ｍｍｏｌ，収率７１．３６％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ６．７５ - ６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ -
３．７９（ｍ，３Ｈ）１．２８ − １．３０（ｍ，１２Ｈ）
実施例１

工程１：化合物１−２の合成：
氷浴において、化合物１−１（１０．００ｇ，４８．３０ｍｍｏｌ，１．００
ｅｑ）のトルエン（１００．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１９．９４ｇ，７２．４５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）を入れ、さらにトリエチルアミン（１４．６６ｇ，１４４．９０ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を滴下した。混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した後、８０℃に昇温させて１時間撹拌し、化合物２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（１２．９３ｇ，６７．６２ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）を反応液に入れて８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）（５０ｍＬ）で再結晶させて化合物１−２を得た（１２．００ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ、収率：６２．８７％）。 ^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０７−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ − ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
工程２：化合物１−３の合成
室温において、化合物１−２（５．００ｇ，１２．６５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０．００ｍＬ）溶液にアクリル酸メチル（
８．７１ｇ，１０１．２０ｍｍｏｌ，８．００ｅｑ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（１６４．１２ｍｇ，６３２．５０ μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３８５．０９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，
０．１０ｅｑ）およびトリエチルアミン（６．４０ｇ，６３．２５ｍｍｏｌ，
５．００ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスで３回置換し、混合物を窒素ガスの保護下において１００℃で１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜４：１）によって精製して化合物１−３を得た（４．００ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率：４７．３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．９［Ｍ＋１］。

工程３：化合物１−４の合成：
室温において、化合物１−３（２．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５００．００ μＬ，０．１０ｅｑ）を入れた。その後、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によって精製して化合物１−４を得た（８００．００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，収率３９．９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋１］。

工程４：化合物１−５の合成：
室温において、化合物１−４（１．００ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０．００ｍＬ）に、化合物ＮＦｔｈ（２．４１ｇ，７．５０ｍｍｏｌ，
３．００ｅｑ）および無水炭酸ナトリウム（３９７．１０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，１５６．９６ μＬ，１．５０ｅｑ）を入れた。その後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して化合物１−５を得た（２２０．００ｍｇ，５２５．８６ μｍｏｌ，収率２１．０３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋１］。

工程５：化合物１−６の合成：
化合物１−５（５０．００ｍｇ，１１９．５１ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）の塩化ホスホリル（７．１６ｇ，４６．７０ｍｍｏｌ，３９０．７３ｅｑ）溶液を１００℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して氷水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品の化合物１−６（５２．２０ｍｇ）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。

工程６：化合物１−７の合成：
室温において、化合物１−６（５２．２０ｍｇ，１１９．５０ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のアセトニトリル（４．００ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ−２（６８．９３ｍｇ，３５８．５０ μｍｏｌ，３．００ｅｑ）および無水炭酸カリウム（３３０．３２ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，２０．００ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮して水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して化合物１−７を得た（５０．００ｍｇ、８８．８８ μｍｏｌ、収率：７４．３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋１］。

工程７：化合物１−８の合成：
室温において、化合物１−７（５０．００ｍｇ，８４．３７ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（１６．８７ｍｇ，４２１．８５ μｍｏｌ，５．００ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。粗製品を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物１−８を得た（２０．００ｍｇ，３２．５２ μｍｏｌ，収率３８．５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．１［Ｍ＋１］．
工程８：化合物ＷＸ−０７５およびＷＸ−０７６の合成
化合物１−８（１８．００ｍｇ，３１．１１ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ４０％〜４０％）］によって精製して化合物ＷＸ−０７５（３．００ｍｇ，５．０３ μｍｏｌ，収率１６．１７％，保存時間：１番目のピーク）および化合物ＷＸ−０７６（３．００ｍｇ，
５．１９ μｍｏｌ、収率１６．６７％，保存時間：２番目のピーク）を得た。

実施例１における工程１〜８の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

実施例２

工程１：化合物２−２の合成
１５℃において、化合物２−１（１０．００ｇ，７８．０３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびジフェニルリン酸アジド（２５．７７ｇ，９３．６４ｍｍｏｌ，
２０．２９ｍＬ，１．２０ｅｑ）のトルエン（１５０．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．６９ｇ，２３４．０９ｍｍｏｌ，３２．４５ｍＬ，３．００ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において１５℃で１．５時間反応
させた後、８０℃に加熱して７時間反応させた。２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（１５．６６ｇ，８１．９３ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を反応液に入れて、続いて１２時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＣｌ（１Ｎ，３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して２−２を得た（１０．００ｇ，２４．４１ｍｍｏｌ，収率３１．２８％）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４７ - ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３ - ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

工程２：化合物２−３の合成
０℃において、化合物２−２（１０．００ｇ，３１．６２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（５．６３ｇ，３１．６２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を入れた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して２−３を得た（６．８０ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ，収率４６．８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋１］。

工程３：化合物２−４の合成
室温において、化合物２−３（６．８０ｇ，１７．２１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＢＢ−１１（７．３０ｇ，３４．４２ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０．００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）溶液に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（７．１４ｇ，５１．６３ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で５５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）２−４を得た（２．６０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，収率２７．１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋１］。

工程４：化合物２−５の合成
室温において、化合物２−４（２．６５ｇ，６．６２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ，６．６２ｍＬ，１．００ｅｑ）水溶液を入れた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の２−５（２．８０ｇ）を得た。

工程５：化合物２−６の合成
０℃において、化合物２−５（６．８０ｇ，１７．２１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（６０．００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４０ｇ，２０．１９ｍｍｏｌ，１．４６ｍＬ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で７０℃で３時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１至３／２）化合物２−６を得た（８００．００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，収率２３．５４％）。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０ - ５．４３（ｍ，１Ｈ），．３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５ -
２．８１（ｍ，２Ｈ）。

工程６：化合物２−７の合成
室温において、化合物２−６（６．８０ｇ，１７．２１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の塩化ホスホリル（１５．７０ｇ，１０２．３９ｍｍｏｌ，９．５７ｍＬ，１３６．６５ｅｑ）溶液に、ゆっくりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８４．２０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，６５４．３３ μＬ，５．００ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で１１０℃で１２時間撹拌した。五塩化リン（４６８．１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を当該反応に入れて続いて窒素ガスの保護下において１１０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水に入れ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物２−７（２５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋１］。

工程７：化合物２−８の合成
室温において、化合物２−７（２００．００ｍｇ，４７７．５３ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＢＢ−１（９８．５１ｍｇ，４７７．５３ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６５９．９９
ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ，１０．００ｅｑ）を入れた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを乾燥して粗製品の化合物２−８（３００．００
ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋１］。

工程８：化合物２−９の合成
室温において、化合物２−８（３００．００ｍｇ，５０９．６５ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（６１．１６ｍｇ，１．５３
ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物２−９を得た（５０．００ｍｇ，６６．８５ μｍｏｌ，収率１３．１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
５７５．２［Ｍ＋１］。

工程９：化合物ＷＸ−１３５およびＷＸ−１３６の合成
化合物２−９（５０．００ｍｇ，８１．８２ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ４０％〜４０％）］によって精製してＷＸ−１３５（１１．００ｍｇ，収率２１．７６％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−１３６（６．００ｍｇ，収率１２．７６％，保存時間：２番目のピーク）を得た。

実施例２における工程１〜９の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

実施例３

工程１：化合物３−２の合成
０℃において、化合物３−１（２．００ｇ，５．０６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）溶液に、化合物ＮＣＳ（１．０１ｇ，７．５９ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）を入れた。反応液を回転乾燥して５０ｍＬの水に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して３−２を得た（２．００
ｇ，４．６６ｍｍｏｌ，収率９２．００％）。

^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０２−９．４０（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，３Ｈ）．
工程２：化合物３−３の合成
室温において、化合物３−２（１．００ｇ，２．３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＢＢ−１１（９８８．１５ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）溶液に、化合物リン酸カリウム三水和物（１．８６ｇ，６．９９ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７０．４９ｍｇ，２３３．００ μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で５５℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥してカラムにかけて（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）化合物３−３を得た（３００．００ｍｇ，収率１７．４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋１］。

工程３：化合物３−４の合成
室温において、化合物３−３（８００．００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１Ｍ，１．２９ｍＬ，０．７０ｅｑ）水溶液を入れた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した後、さらに水酸化リチウム一水和物（１Ｍ，５．５２ｍＬ，３．００ｅｑ）を反応液に入れて４０℃で４時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品の化合物３−４（８００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．０
［Ｍ＋１］。

工程４：化合物３−５の合成
０℃において、化合物３−４（８００．００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（６７８．５５ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物３−５を得た（１００．００ｍｇ，収率１１．６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋１］。

工程５：化合物３−６の合成
室温において、化合物３−５（５０．００ｍｇ，１１４．９９ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）を分けて塩化ホスホリル（１２．４６ｇ，８１．２６ｍｍｏｌ，７０６．６９ｅｑ）に入れ、さらにゆっくりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．５８ｍｇ，３４４．９７ μｍｏｌ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で１００℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して粗製品を得、粗製品を水（４０ｍＬ）に投入して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品の化合物３−６（５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．０［Ｍ＋１］。

工程５：化合物３−７の合成
室温において、化合物３−６（５０．００ｍｇ，１１０．３１ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＢＢ−２（６３．６３ｍｇ，３３０．９４ μｍｏｌ，３．００ｅｑ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５２．４６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１０．００ｅｑ）を入れた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品の化合物３−７（１５０．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９．１［Ｍ＋１］。

工程６：化合物３−８の合成
室温において、化合物３−７（１００．００ｍｇ，１６４．１９ μｍｏｌ，１
．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１９．７０ｍｇ，４９２．５７ μｍｏｌ，３．００ｅｑ）を入れた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、得られた産物をＨＰＬＣによって精製して化合物３−８を得た（１０．００ｍｇ，収率１０．２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５．１［Ｍ＋１］。

工程７：目的の化合物ＷＸ−１０６およびＷＸ−１０７
化合物３−８（４０．００ｍｇ，６７．２２ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水エタノール、勾配：Ｂ４０％〜４０％）］によって精製してＷＸ−１０６（１３．００ｍｇ，収率２８．３４％）およびＷＸ−１０７（１０．００ｍｇ，収率２１．４８％）を得た。

実施例４

工程１：化合物４−１の合成
窒素ガスの保護下において、２０℃で、化合物１−３（５ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（８．０３ｇ，７４．９３ｍｍｏｌ，８．７３ｍＬ，６ｅｑ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、五塩化リン（７．８０ｇ，３７．４７ｍｍｏｌ，３ｍＬ，３．００ｅｑ）を分けて入れた後、５０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、反応液に２Ｍ水酸化カリウム溶液を入れ、ｐＨ値を中性に調整した。分液し、有機相をそれぞれ１Ｍクエン酸溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。上記有機相にそれぞれ化合物ＢＢ−１（３．３５ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ，ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（９．８０ｇ，６９．０５ｍｍｏｌ，９．８０ｍＬ，５．５ｅｑ）、トリエチルアミン（３．４９ｇ，３４．５２ｍｍｏｌ，４．８１ｍＬ，２．７５ｅｑ）および水（５０ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して２時間反応させ、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、分液後水相をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物４−１を得て〜２５０ｍＬのトルエンにおいてそのまま次の工程の反応に使用した。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４−２の合成
室温において、工程１で得られた化合物４−１の〜２５０ｍＬのトルエン溶液にＤＢＵ（１１．４２ｇ，７４．９９ｍｍｏｌ，１１．３０ｍＬ，６．０ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）化合物４−２を得た（４．７
ｇ，７．９８ｍｍｏｌ，工程１および２の合計収率：６９．４２％）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４−３の合成
室温において、化合物４−２（４．７ｇ，７．９８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３．１９ｇ，７９．８５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、大半のメタノールを除去した後、水（２０ｍＬ）を入れ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で２回抽出し、水相を１Ｍ塩酸溶液でｐＨを６程度に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物４−３を得た（２ｇ，３．２０
ｍｍｏｌ，収率４０．１０％，純度９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋１］。

工程４：目的の化合物ＷＸ−２０３およびＷＸ−２０４
化合物４−３（２ｇ，８１．８２ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ３０％〜３０％）］によって精製してＷＸ−２０３（６００ｍｇ，収率２９．４０％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−２０４（９００ｍｇ，収率４４．１０％，保存時間：２番目のピーク）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋１］。

実施例４における工程１〜４の合成方法を参照し、下記表におけるＷＸ−１９８およびＷＸ−１９９を合成した。

実施例５

工程１：化合物５−１の合成
窒素ガスの保護下において、２０℃で、化合物２−４（１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（１．６１ｇ，１４．９９ｍｍｏｌ，１．７５ｍＬ，６ｅｑ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、五塩化リン（１．５６ｇ，７．４９ｍｍｏｌ，３ｍＬ，３．００ｅｑ）を分けて入れ、５０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、反応液に２Ｍ水酸化カリウム溶液を入れ、ｐＨを中性に調整した。反応液を分液し、水相をトルエン（５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、それぞれクエン酸溶液（１Ｍ，３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。室温において当該溶液にそれぞれ化合物ＢＢ−１３（７４９．６１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ，ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（２．１３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ，２．１３ｍＬ，６
ｅｑ）、トリエチルアミン（７５８．９３ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ，１．０４
ｍＬ，３ｅｑ）および水（５ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して１時間反応させた。反応系を水（２０ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をトルエン（５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品の化合物５−１を得て〜４０ｍＬのトルエン溶液においてそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．２［Ｍ＋１］。

工程２：化合物５−２の合成
温度２０℃において、工程１で得られた化合物５−１の〜４０ｍＬのトルエン溶液にＤＢＵ（２．２８ｇ，１５．００ｍｍｏｌ，２．２６ｍＬ，６ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）化合物５−２を得た（０．６ｇ，
８６５．４４ μｍｏｌ，純度８７．５％，工程１および２の合計収率：３４．６２％）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．３［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５−３の合成
室温において、化合物５−２（０．６ｇ，８６５．４４ μｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３９５．６３ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ，１１ｅｑ）を入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して大半のメタノールを除去した後、水（２０ｍＬ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、水相を１Ｍ塩酸溶液でｐＨを７程度に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物５−３を得た（０．５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，収率８６．８％，純度８９％）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ７．５５ − ７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１８ − ７．３０（ｍ，２Ｈ）６．８６ − ６．９１（ｍ，２Ｈ）６．５４ − ６．６０（ｍ，１Ｈ）６．３１ − ６．４８（ｍ，１Ｈ）４．９１ −４．９５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，
１Ｈ）３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９９ − ３．１１（ｍ，１Ｈ）２．６３ − ２．９４（ｍ，３Ｈ）０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３．３
［Ｍ＋１］。

工程４：目的の化合物ＷＸ−２００およびＷＸ−２０１
化合物５−３（０．５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ２５％〜２５％）］によって精製し、ＷＸ−２００（１３０ｍｇ，収率２６．００％，保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−２０１（１２９ｍｇ，収率２５．００％，保存時間：２番目のピーク）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋１］。

実施例５における工程１〜４の合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

実施例６

工程１：化合物６−２の合成
１５℃において、化合物６−１（２ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＤＰＰＡ（３．８７ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ，３．０５ｍＬ，１ｅｑ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．２７ｇ，４２．２０ｍｍｏｌ，５．８７ｍＬ，３ｅｑ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において１５℃で０．５時間反応させた後、８０℃に加熱して２時間反応させた。２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（２．５５ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑ）を反応液に入れて続いて８０℃で１２時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、得られた産物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた産物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤はＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）化合物６−２を得た（４ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ，収率８６．０８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋１］。

工程２：化合物６−３の合成
窒素ガスの保護下において、０〜５℃で、化合物６−２（４ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（２．２６ｇ，１２．
７１ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を分けて入れ、混合物を０℃で１０ｍｉｎ撹拌した。０〜５℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、反応液を濃縮してシリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２０：１）化合物６−３を得た（２ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，純度７４．２３％，収率２９．９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋１］。

工程３：化合物６−４の合成
室温において、化合物６−３（１．５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＢＢ−１１（２．３３ｇ，１１．００ｍｍｏｌ，３ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６８．２１
ｍｇ，３６６．５５ μｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびリン酸カリウム（１．７１
ｇ，８．０６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下において８５℃で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラム分離（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）および中性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離条件によって精製し、化合物６−４を得た（１７０ｍｇ，４１０．２３ μｍｏｌ，収率１１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋１］。

工程４：化合物６−５の合成
窒素ガスの保護下において１５℃で、化合物６−４（１７０ｍｇ，４１０．２３ μｍｏｌ，１ｅｑ）および２，６−ジメチルピリジン（２６３．７４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，２８６．６７ μＬ，６ｅｑ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にＰＣｌ_５（２５６．２８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を分けて入れた後、５０℃に加熱して１．５時間反応させた。０℃で反応液に２Ｍ水酸化カリウム溶液を入れてｐＨを中性に調整した。分液後、有機相をそれぞれ１Ｍクエン酸溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。１５℃で当該溶液にそれぞれ化合物ＢＢ−５（１２９．９１ｍｇ，５３３．００ μｍｏｌ，１．３ｅｑ，ＨＣｌ）、リン酸水素二ナトリウム（３４９．２２ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，３４９．２２
μＬ，６ｅｑ）、トリエチルアミン（１２４．４６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１７１．２０ μＬ，３ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。反応系を５０℃に加熱して２時間反応させた。反応系を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製品の化合物６−５（２００ｍｇ、粗製品）を得てそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．３［Ｍ＋１］。

工程５：化合物６−６の合成
温度２０℃において、工程４で得られた粗製品の化合物６−５（２００ｍｇ，３３１．３２ μｍｏｌ，１ｅｑ）を、トルエン溶液（２ｍＬ）に溶解させてＤＢＵ（３０２．６４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，２９９．６４ μＬ，６ｅｑ）を入れ、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）混合物の化合物５−２を得た（１２０ｍｇ，１９８．７９ μｍｏｌ，工程４および５の合計収率：４８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．３［Ｍ＋１］。

工程６：化合物６−７の合成
室温において、化合物６−７（１２０ｍｇ，１９８．７９ μｍｏｌ，１ｅｑ
）をＭｅＯＨ：水＝３：１（１０ｍＬ）溶液に溶解させて水酸化ナトリウム（７９．５２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを除去した後、水（２０ｍＬ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で水溶液における不純物を抽出した後、１Ｍ塩酸溶液で水相のｐＨを５程度に調整し、さらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗製物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離して化合物６−７を得た（９０ｍｇ，１３５．９１ μｍｏｌ，収率６８．４％，純度９０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋１］。

工程７：目的の化合物ＷＸ−１７３およびＷＸ−１７４
化合物６−７（９０ｍｇ，１３５．９１ μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ製造方法：［カラム型番（ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、移動相（Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１アンモニア水メタノール、勾配：Ｂ４０％〜４０％）］によって精製し、ＷＸ−１７３（３２．１ｍｇ，純度９２．３１％、収率３７％、保存時間：１番目のピーク）およびＷＸ−１７４（４０．１ｍｇ，純度９５．０２％、収率４７．５％、保存時間：２番目のピーク）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋１］。

実施例６における工程１〜８の合成方法を参照し、下記表におけるＷＸ−１５３を合成した。

実施例１
抗ヒトサイトメガロウイルス蛍光減衰実験
化合物の半数効果濃度（ＥＣ_５０）の値を測定することによって化合物のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の抗ウイルス活性を評価した。本実験で使用されたＨＣＭＶは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として増強型緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）を挿入し、ウイルスの細胞内における複製は、ＧＦＰの発現レベルで反映された。ハイコンテント細胞解析プラットフォームＡｃｕｍｅｎｅＸ３によって異なる濃度の化合物ウェルにおける蛍光強度を測定することによって、ＨＣＭＶＧＦＰ発現に対する化合物の阻害活性を評価した。

抗ＨＣＭＶ蛍光減衰実験
ＭＲＣ５細胞を２０，０００細胞／ウェルの密度で黒色の９６ウェル細胞培養プレートに接種した後、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一晩培養した。ＵＳ３−６−ＥＧＦＰ−ＨＣＭＶ−ＡＤ１６９ウイルスを所定のＭＯＩ（０．００３〜０．１）で細胞培養ウェルに入れ、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで３時間培養した。ウイルスが吸着した後、ウイルスを含有する培地を吸い出して２００μｌの異なる濃度の化合物（４倍勾配希釈、６つの測定濃度点）を含有する細胞培地を入れた。培地におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯ入り、化合物なし）および阻害対照ウェル（高濃度の対照化合物入り）を設けた。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで１０日培養し、４日目および７日目に液を交換した。１０日培養した後、ハイコンテント細胞解析プラットフォームＡｃｕｍｅｎｅＸ３（ＴＴＰＬａｂＴｅｃｈ）によって蛍光強度を検出した。元のデータを化合物の抗ウイルス活性の計算に使用した。

阻害百分数をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトに導入してデータ処理を行ない、化合物に相応する投与量−効果曲線を作ってい測定化合物のＥＣ_５０値を得た。
結果を表−１に示す。

結論：本発明で設計された化合物は優れた体外でヒトサイトメガロウイルスの複製を阻害する阻害活性を示した。

実施例２
化合物の血漿タンパク質結合率の測定
被験化合物のＣＤ−１マウス、ＳＤラットおよびヒト血漿におけるタンパク質結合率は
、平衡透析法によって評価した。被験化合物をそれぞれ上記三つの種の血漿に希釈させ、最終濃度が２μＭのサンプルを調製した後、サンプルを９６ウェル平衡透析装置に入れ、３７℃でリン酸塩緩衝溶液で４時間透析した。実験では、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）を対照化合物として使用した。血漿および緩衝液における被験化合物とワルファリンの濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。

結果は表−２に示すように、本発明に係る化合物は三つの種の血漿のいずれにおいても合理的な血漿タンパク質結合率を有し、上記三つの種の血漿において、被験化合物の遊離態の薬物濃度の比率が適切で、優れた薬らしさを有することが示唆された。

実施例３
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）マウス移植モデル
ＨＣＭＶを含有するゼラチンスポンジをマウスの体内に移植し、続いて９日投与した後、ゼラチンスポンジを収集してプラークの検出に使用した。ゼラチンスポンジにおけるＨＣＭＶの数を検出することによって、化合物の当該モデルにおける抗ＨＣＭＶ作用を評価した。

実験に使用された動物は５週齢、雄のＮＯＤＳＣＩＤマウス（上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司から購入）であった。各群に５匹の動物であった。マウスに対してゼラチンスポンジ移植を行った当日は０日目とした。事前にＨＣＭＶウイルス（ウイルス株：ＧＦＰ−ＡＤ１６９）でヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ，ＭＯＩ＝０．０３）に感染させ、さらにＨＣＭＶに感染したＨＦＦ細胞を大きさが１ｃｍ^２のゼラチンスポンジでインキュベートして使用に備えた。動物を７５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）のペントバルビタールトンナトリウムの腹腔注射で麻酔し、動物が深い麻酔状態に入ったら、処理されたゼラチンスポンジをマウスの背部に皮下移植した。１日目から９日目まで、毎日経口で８ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）の被験化合物を１回投与した。９日目に投与から４時間後、ゼラチンスポンジを取り出し、消化後プラークの検出を行った。試験データから、化合物ＷＸ−１３６、ＷＸ−１４１およびＷＸ−１５１のＨＣＭＶウイルスにおける存在量の低下はそれぞれ２．３３ｌｏｇＰＦＵ／ｍｌ、２．３８ｌｏｇＰＦＵ／ｍｌおよび２．３０ｌｏｇＰＦＵ／ｍｌで、優れた体内における薬物効果が示され、体内にお
ける薬物効果の研究試験の過程において、マウスの体重が安定で、臨床所見は異常がなく、当該系列の化合物は投与量でマウスに顕著な副作用が見られなかったことがわかった。

Claims

式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。

（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ_１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
ｎは１または２から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。

（ただし、
環Ａは５員ヘテロ芳香環から選ばれる。
Ｒ_１はＨ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−６アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
ＴはＮまたはＣ（Ｒ）から選ばれる。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５員ヘテロ芳香環、６員ヘテロアリール基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ_１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
構造単位

は

から選ばれる請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_２はＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された

から選ばれる請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_２はＨ、

から選ばれる請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、

から選ばれる請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは、

から選ばれる請求項１８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
構造単位

は

から選ばれる請求項６または９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−、Ｃ_１−３アルキル基−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
環Ａはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
構造単位

は

から選ばれる請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置
換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる請求項２６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ₂はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基−Ｏ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された

から選ばれる請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_２はＨ、

から選ばれる請求項２９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ₃はＨから選ばれ、あるいは任意に1、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル基−Ｏ−、Ｃ_１−３アルキル基−Ｓ−から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_３はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、

から選ばれる請求項３２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
ＴはＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）およびＣ（Ｉ）から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基から選ばれる請求項１、２１または２２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる請求項３５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
Ａｒは、

から選ばれる請求項３６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
構造単位

は

から選ばれる請求項２４または２７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
構造単位

は

から選ばれる請求項１または３３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
以下から選ばれる請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：

。
（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒは請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のように定義されている。
Ｔ_１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
以下から選ばれる請求項４０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：

。
（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒは請求項１〜４、７〜１５、２１〜２２、２５〜３３のように定義されている。
Ｔ_１はＮまたはＣＨから選ばれる。）
以下から選ばれる式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：

。
以下から選ばれる請求項４２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体：

。
抗ＨＣＭＶウイルス薬物の製造における請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物、そ
の薬学的に許容される塩およびその互変異性体の使用。