BRPI0410029B1 - composto dihidroquinazolina substituído, processo para sua preparação, medicamento compreendendo o referido composto e uso do referido composto - Google Patents

Abstract

"dihidroquinazolinas substituídas". a invenção refere-se às dihidroquinazolinas substituídas e aos processos para sua a preparação, bem como seu uso para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente para o uso como agentes antivirais, especialmente contra citomegalovírus.

Description

COMPOSTO DIHIDROQUINAZOLINA SUBSTITUÍDO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, MEDICAMENTO COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E USO DO REFERIDO COMPOSTO

[001] A presente invenção refere-se às dihidroquinazolinas substituídas e aos processos para sua preparação, bem como seu uso para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente para o uso como agentes antivirais, especialmente contra citomegalovírus.

[002] A síntese de dihidroquinazolinas é descrita em Saito T., et al Tetrahedron Lett., 1996,37, 209-212 e em Wang F., et al Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654.

[003] No mercado há, na verdade, agentes de efeito antiviral estruturalmente diferentes, mas regularmente pode ocorrer o desenvolvimento de resistência. Por isso, são desejáveis agentes para uma terapia eficaz.

[004] Um objetivo da presente invenção, portanto, é fornecer compostos com efeito antiviral igual ou aperfeiçoado para o tratamento de doenças infecciosas virais no homem e animais.

[005] Surpreendentemente foi verificado que as dihidroquinazolinas substituídas descritas na presente invenção têm efeito antiviral.

[006] A presente invenção fornece compostos da fórmula na qual Ar representa arila, a qual pode ser substituída com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentes um do outro, são selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, formila, carboxila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, trifluormetila, halogênio, ciano, hidroxila, amino, alquilamino, aminocarbonila e nitro, em que alquila pode ser substituída com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes independentes um do outro, são selecionados do grupo consistindo em halogênio, amino, alquilamino, hidroxila e arila, ou dois dos substituintes na arila formam juntos com os átomos de carbono, aos quais estão ligados, um anel de 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anel de ciclohexano e um terceiro substituinte presente é selecionado independetemente do grupo mencionado, R1 representa hidrogênio, amino, alquila, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio, nitro ou trifluormetila, R2 representa hidrogênio, alquila, alcóxi, alquiltio, ciano, halogênio, nitro ou trifluormetila, R3 representa amino, alquila, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio, nitro, trifluormetila, alquilsulfonila ou alquilaminossulfonila ou um dos radicais R1, R2 e R3 representa hidrogênio, alquila, alcóxi, ciano, halogênio, nitro ou trifluormetila e os outros dois, juntos com os átomos de carbono, aos quais estão ligados, formam um anel de 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anel ciclohexano, R4 representa hidrogênio ou alquila, R5 representa hidrogênio ou alquila, ou os radicais R4 e R5 estão ligados aos átomos de carbono exatamente opostos um ao outro no anel piperazina e formam uma ponte de metileno que é opcionalmente substituída com 1 até 2 grupos metila, R6 representa alquila, alcóxi, alquiltio, formila, carboxila, aminocarbonila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, trifluormetila, halogênio, ciano, hidroxila ou nitro, R7 representa hidrogênio, alquila, alcóxi, alquiltio, formila, carboxila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, trifluormetila, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro e R8 representa hidrogênio, alquila, alcóxi, alquiltio, formila, carboxila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, trifluormetila, halogênio, ciano, hidroxila ou nitro, e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

[007] Compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, a seguir mencionados como modalidade(s) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que os compostos abrangidos pela fórmula (I), citados a seguir, sejam já sais, solvatos e solvatos dos sais.

[008] Os compostos de acordo com a invenção, dependendo da sua estrutura, podem existir em formas estereoisômeras (enantiômeros, diastereômeros). A invenção refere-se, por isso, aos enantiômeros ou diastereômeros e as suas respectivas misturas. Destas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros podem ser isolados, de maneira conhecida, os componentes estereoisomericamente puros.

[009] Se os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.

[010] Para os objetivos da presente invenção, os sais que são preferidos são os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Mas também são abrangidos sais que não são propriamente adequados para aplicações farmacêuticas, mas, por exemplo, podem ser empregados para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

[011] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido benzóico.

[012] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção abrangem também sais de bases usuais, tais como, por exemplo e preferencialmente sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio, derivados da amônia ou de aminas orgânicas com 1 até 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo e preferencialmente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

[013] Os solvatos referem-se para os objetivos da invenção, aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquido, formam um complexo através da coordenação com moléculas de solventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coordenação é efetuada com água.

[014] Para os objetivos da presente invenção os substituintes, desde que não sejam especificados de outro modo, têm os seguintes significados: Alquila por si e "Alk" e "alquila" no alcóxi, alquilamino, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila e alcoxicarbonila representam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com, geralmente, 1 até 6, de preferência, 1 até 4, de modo particularmente preferido, 1 até 3 átomos de carbono, por exemplo e preferencialmente, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.

Alcóxi representa, por exemplo e preferencialmente, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.

Alquilamino representa um radical alquilamino com um ou dois substituintes alquila (escolhidos independentes um do outro), por exemplo e preferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. C1-C3-alquilamino representa, por exemplo, um radical monoalquilamino com 1 até 3 átomos de carbono ou representa um radical dialquilamino com, respectivamente, 1 até 3 átomos de carbono para cada substituinte alquila.

Alquilsulfonila representa, por exemplo e preferencialmente, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, terc-butilsulfonila, n-pentilsulfonila e n-hexilsulfonila.

Alquilaminossulfonila representa um radical alquilaminossulfonila com um ou dois substituintes alquila (escolhidos independentes um do outro), por exemplo e preferencialmente, metilaminossulfonila, etilaminossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, terc-butilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexil-aminossulfonila, N,N-dimetilaminossulfonila, N,N-dietilaminossulfonila, N-etil-N-metilaminossulfonila, N-metil-N-n- propiilaminossulfonila, N-isopropil-N-n-propil-aminossulfonila, N-terc-butil-N-metilaminossulfonila, N-etil-N-n-pentilaminossulfonila e N-n-hexil-N- metilaminossulfonila. Ci-C3-alquilaminossulfonila representa, por exemplo, um radical monoalquilaminossulfonila com 1 até 3 átomos de carbono ou representa um radical dialquilaminossulfonila com respectivamente, 1 até 3 átomos de carbono para cada substituinte alquila.

Alquilcarbonila representa, por exemplo e preferencialmente acetila e propanoíla.

Alcoxicarbonila representa, por exemplo e preferencialmente metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.

Arila representa um radical carbocíclico, aromático mono- até tricíclico, geralmente, com 6 até 14 átomos de carbono; por exemplo e preferencialmente fenila, naftila e fenantrenila.

Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência, flúor e cloro.

[015] Um símbolo * em um átomo de carbono significa que o composto, com respeito à configuração neste átomo de carbono, apresenta-se em forma enantiomericamente pura, a qual compreende-se, para os objetivos da presente invenção, um excesso enantiomérico de mais de 90 % (> 90 % ee).

[016] São preferidos tais compostos da fórmula (I), na qual Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes são selecionados, independentes uns dos outros, do grupo consistindo em C1-Ce-alquila, C1-Ce-alcóxi, carboxila, C1-Ce-alquilcarbonila, C1-Ce-alcoxicarbonila, trifluormetila, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, amino, C1-C6-alquilamino e nitro, ou dois substituintes formam, no radical fenila junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um 1,3-dioxolano e um terceiro substituinte presente é selecionado independentemente do grupo citado, R1 representa hidrogênio, Ci-C3-alquila, Ci-C3-alcóxi, Ci-C3-alquiltio, flúor ou cloro, R2 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, C1-C3-alquiltio, flúor ou cloro, R3 representa C1-C4-alquila, ciano, flúor, cloro, nitro, trifluormetila ou C1-C3-alquilsulfonila, ou um dos radicais R1, R2 e R3 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, ciano, halogênio, nitro ou trifluormetila e os outros dois, juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel ciclopentano ou um anel ciclohexano, R4 representa hidrogênio ou metila, R5 representa hidrogênio, R6 representa C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, carboxila, aminocarbonila, trifluormetila, flúor, cloro, ciano, hidroxila ou nitro, R7 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, flúor, cloro, ciano ou hidroxila e R8 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, flúor, cloro, ciano ou hidróxi.

[017] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes são selecionados, independentes uns dos outros, do grupo consistindo em metila, metóxi, flúor e cloro, R1 representa hidrogênio, metila, metóxi, metiltio, flúor ou cloro, R2 representa hidrogênio, R3 representa metila, iso-propila, terc-butila, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluormetila, R4 representa hidrogênio, R5 representa hidrogênio, R6 representa aminocarbonila, flúor, cloro, ciano ou hidroxila, R7 representa hidrogênio e R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro.

[018] Entre estes, preferência particular é dada àqueles também compostos da fórmula (I), na qual Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes são selecioandos, independentes uns dos outros, do grupo consistindo em metila, metóxi, flúor e cloro, R1 representa hidrogênio, metila, metóxi, metiltio, flúor ou cloro, R2 representa hidrogênio, R3 representa metila, terc-butila, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluormetila, R4 representa hidrogênio, R5 representa hidrogênio, R6 representa aminocarbonila, flúor, cloro, ciano ou hidroxila, R7 representa hidrogênio e R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro.

[019] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes são selecionados, independentes uns dos outros, do grupo consistindo em metila, metóxi, flúor e cloro, R1 representa hidrogênio ou metóxi, R2 representa hidrogênio, R3 representa metila, terc-butila, cloro ou trifluormetila, R4 representa hidrogênio, R5 representa hidrogênio, R6 representa aminocarbonila ou flúor, R7 representa hidrogênio e R8 representa hidrogênio ou flúor.

[020] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 representa hidrogênio, metila, metóxi ou flúor.

[021] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 representa metóxi.

[022] Preferência também é dada àqueles tais compostos da fórmula (I), nos quais R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila. Por ponto de ligação do anel fenila substituído com os radicais R1, R2 e R3 compreende-se, para os objetivos da presente invenção, o átomo de carbono do anel fenila, o qual, de acordo com a fórmula (I), é ligado com um dos dois átomos de nitrogênio da dihidroquinazolina.

[023] Preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 representa metóxi e R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila.

[024] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R2 representa hidrogênio.

[025] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R3 representa trifluormetila, cloro, metila, iso-propila ou terc-butila.

[026] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R3 representa trifluormetila, cloro ou metila.

[027] Entre estes, preferência particular àqueles compostos da fórmula (I), na qual R3 representa trifluormetila.

[028] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila e R3 está ligado ao anel fenila através da posição meta com relação ao ponto de ligação do anel fenila tal posição é oposta àquela de R1.

[029] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila, R3 representa trifluormetila, cloro ou metila e R3 está ligado ao anel fenila através da posição meta com relação ao ponto de ligação do anel fenila tal posição é oposta àquela de R1.

[030] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila, R3 representa trifluormetila e R3 está ligado ao anel fenila através da posição meta com relação ao ponto de ligação do anel fenila tal posição é oposta àquela de R1.

[031] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R4 e R5 representam hidrogênio.

[032] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R6 representa flúor.

[033] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R6 representa flúor e R6, tal como descrito na fórmula, está ligado ao radical aromático da dihidroquinazolina.

[034] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R7 representa hidrogênio.

[035] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R8 representa hidrogênio, metila ou flúor.

[036] Entre estes, preferência particular é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual R8 representa hidrogênio.

[037] Preferência também é dada àqueles compostos da fórmula (I), na qual Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes independentes um do outro, são selecionados do grupo consistindo de metila, metóxi, flúor e cloro.

[038] As definições dos radicais indicadas individualmente nas respectivas combinações ou combinações preferíveis de radicais são substituídas, independentemente das combinações dos radicais citados em cada caso, também por definições de radicais de outras combinações.

[039] Preferência particular é dada àquelas combinações de duas ou mais faixas preferidas mencionadas acima.

[040] A invenção, além disso, fornece um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), a qual compreende reagir compostos da fórmula na qual Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima e R9 representa alquila, de preferência, metila ou etila ou representa terc-butila, com bases ou ácidos.

[041] A reação é geralmente efetuada, no caso de metila e etila, com bases em solventes inertes, de preferência, em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dos solventes à pressão atmosférica.

[042] Bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, se aproximado em solução aquosa, preferência é dada ao hidróxido de sódio em água.

[043] Solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter glicol ou dimetil éter de dietilenoglicol, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou terc-butanol ou misturas de solventes, preferência dioxano ou tetrahidrofurano.

[044] A reação é geralmente efetuada, no caso de terc-butila, com ácidos em solventes inertes, de preferência, em uma faixa de temperatura de 0oC até 40oC à pressão atmosférica.

[045] Ácidos, neste caso, são cloreto de hidrogênio em dioxano, brometo de hidrogênio em ácido acético ou ácido trifluoracético em cloreto de metileno.

[046] Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados, reagindo-se compostos da fórmula na qual R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima, em uma reação de duas etapas inicialmente com compostos da fórmula na qual R1, R2 e R3 são como definidos acima e, em seguida, com compostos da fórmula na qual Ar, R4 e R5 são como definidos acima.

[047] Ambas as etapas da reação são efetuadas, em geral, em solventes inertes, preferencialmente em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente até 100°C a pressão atmosférica. Na segunda etapa, se apropriado, a sílica-gel é acrescentada à mistura de reação. A reação é efetuada de preferência, com uma elaboração entre as primeira e a segunda etapas.

[048] Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, tricloro, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetileno, éteres, tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter glicol ou dimetil éter de dietileno glicol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, ou outro solventes, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila ou acetato de etila ou misturas de solventes, preferência é dada ao cloreto de metileno.

[049] Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos a partir dos materiais de partida correspondentes.

[050] Os compostos da fórmula (V) são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos a partir dos materiais de partida correspondentes, por exemplo, através de uma reação de Buchwald-Hartwig de acordo com o seguinte esquema de síntese (resumo em: C.G. Frost, P. Mendonça,! Chem. Soc., Perkin, Trons 1, 1998, 2615-2623): Reação de Buchwald-Hartwig: [051] Os materiais de partida necessários para este objetivo, são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos dos materiais de partida correspondentes.

[052] Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo-se compostos da fórmula na qual R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima, com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono.

[053] A reação é geralmente efetuada em solventes inertes, na presença de uma base, preferencialmente em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente até 50°C a pressão atmosférica.

[054] Solventes inertes adequados são, por exemplo, éteres, tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter glicol ou dimetil éter de dietilenoglicol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila ou piridina, preferência a acetonitrila.

[055] Bases adequadas são, por exemplo, carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou de potássio ou aminas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina, preferência é dada a trietilamina.

[056] Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos dos materiais de partida correspondentes, por exemplo, através de uma reação de Heck ou uma reação de Wittig-Horner de acordo com os seguintes esquemas de síntese: Reação de Heck Reação de Wittig-Horner: [057] Os materiais de partida necessários para este objetivo, são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos dos materiais de partida correspondentes.

[058] A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada pelo seguinte esquema de síntese.

Esquema de síntese: [059] Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção, mostram uma surpreendente faixa de ação, a qual não foi prevista. Eles mostram um efeito antiviral nos representantes do grupo do Herpes viridae (vírus do herpes), principalmente no citomegalovirus (CMV), especialmente no citomegalovirus humano (HCMV).

[060] Áreas de indicação que podem ser mencionadas como exemplo são: 1) Tratamento e profilaxia de infecções por HCMV em pacientes com AIDS (retinite, pneumonite, infecções gastrointestinais). 2) Tratamento e profilaxia de infecções por citomegalovirus em transplantes de medula e órgãos, que desenvolvem frequentemente pneumonite ou encefalite por HCMV com risco de vida, bem como por infecções gastrointestinais e por HCMV sistêmicas. 3) Tratamento e profilaxia de infecções por HCMV em recém-nascidos e lactentes. 4) Tratamento de uma infecção aguda por HCMV em gestantes. 5) Tratamento da infecção por HCMV em pacientes imunossuprimidos com câncer e terapia de câncer. 6) Tratamento de pacientes com câncer positivos para HCMV com o objetivo de diminuir a progressão do tumor mediado pelo HCMV (compare J. Cinatl et al, FEMS Microbiology Reviews 2004, 28,59-77).

[061] A presente invenção fornece ainda o emprego dos compostos, de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, principalmente de infecções com vírus, especialmente os vírus mencionados acima, e das doenças infecciosas provocadas por essas infecções. Entende-se por uma infecção por vírus a seguir, tanto uma infecção com um vírus, quanto uma doença provocada por uma infecção com um vírus.

[062] A presente invenção também fornece o emprego dos compostos, de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente dos distúrbios mencionados acima.

[063] A presente invenção também fornece o emprego dos compostos, de acordo com a invenção, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente dos distúrbios mencionadas acima.

[064] Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são empregados para a preparação de medicamentos adequados para a profilaxia e/ou tratamento de infecções com um representante do grupo dos Herpes viridae, particularmente um citomegalovirus, especialmente o citomegalovirus humano.

[065] A presente invenção também fornece um processo para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima, com o emprego de uma quantidade antiviral eficaz dos compostos de acordo com a invenção.

[066] A presente invenção também fornece medicamentos, contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e pelo menos uma ou várias outras substâncias ativas, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios mencionados acima. Os compostos ativos para combinação adequados são, por exemplo e preferencialmente: compostos ativos antivirais, tais como ganciclovir ou aciclovir.

[067] Os compostos, de acordo com a invenção, podem atuar sistemicamente e/ou localmente. Para este objetivo, eles podem ser administrados de maneira adequada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica ou como implante ou stent.

[068] Para essas vias de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas.

[069] Para a administração oral, são adequadas formas de administração que administrem os compostos de acordo com a invenção, rapidamente e/ou em forma modificada, e que compreendem os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tal como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, comprimidos com revestimentos entéricos ou revestimentos que se dissolvem com demora ou insolúveis, e que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral e/ou películas/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos com açúcar, granulados, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[070] A adminsitração parenteral pode ocorrer evitando uma etapa de reabsorção (por exemplo, de forma intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinhal ou intralombar) ou inlcuindo uma absorção (por exemplo, de forma intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitonial). Para a administração parenteral são adequadas, como formas de administração, entre outras, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[071] Para outras vias de administração, exemplos adequados são, por exemplo, formas farmacêuticas de inalação (entre outros, inaladores de pós, nebulizadores), gotas, soluções, sprays nasais; comprimidos a serem administrados de forma lingual, sublingual ou bucal, películas/wafers ou cápsulas, supositórios, preparações auriculares ou oculares, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos, leite, pastas, espumas, pós para espalhamento, implantes ou stents.

[072] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser transformados nas formas de administração citadas. Isto pode ocorrer de maneira conhecida com a mistura pode substâncias auxiliares inertes, não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis. Estas substâncias auxiliares incluem, entre outros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e agentes de dispersão ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes tais como, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos tais como óxidos de ferro) e agentes flavorizantes e/ou corretivos de odor.

[073] A presente invenção fornece ainda medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção, usualmente junto com uma ou várias substâncias auxiliares inertes, não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis, bem como seu emprego para os objetivos mencionados acima.

[074] Em geral, comprova-se como sendo vantajoso, administrar na administração intravenosa quantidades de aproximadamente 0,001 até 10 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 até 5 mg/kg de peso corporal para obter resultados eficazes, e na aplicação oral a dosagem importa em cerca de 0,01 até 25 mg/kg, de preferência, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

[075] Apesar disso, pode ser necessário, onde apropriado, divergir das quantidades mencionadas, especificamente como uma função do peso corporal, via de administração, resposta individual ao composto ativo, modo de preparação e momento ou intervalo, no qual a administração é realizada. Assim, em alguns casos pode ser suficiente uma quantidade mínima menor do que a citada acima, enquanto que em outros casos, o limite superior mencionado tem de ser ultrapassado. No caso da adminsitração de maiores quantidades, pode ser recomendável dividí-las em várias doses individuais durante o dia.

[076] Os dados de porcentagem nos testes e exemplos seguintes, desde que não indicados de outro modo, são % em peso, partes ou partes em peso. Proporções de solventes, proporções de diluição e dados de concentração de soluções líquidas/líquidas são em cada caso com base no volume.

Exemplos Abreviações: BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila CDCl3 clorofórmio deuterado DCI ionização química direta (na EM) DCM diclorometano DIEA W,W-diisopropiletilamina DMSO sulfóxido de dimetila DMF W,W-dimetilformamida EA acetato de etila EI ionização por impacto de elétrons (na EM) ESI ionização por eletrospray (na EM) h hora HPLC cromatografia líquida de alta pressão, alto desempenho LC-EM espectroscopia de massa acoplada com a cromatografia líquida LDA diisopropilamida de lítio min minutos m.p. ponto de fusão EM espectroscopia de massa MTBE terc-butil éter de metila RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear Pd-C paládio sobre carvão RP-HPLC HPLC de fase inversa TA temperatura ambiente Rf tempo de retenção (na HPLC) THF tetrahidrofurano Métodos gerais de LC-EM e HPLC: [077] Método 1 (HPLC analítica): Coluna: Kromasil C18 60 mm x 2 min; temperatura: 30oC, fluxo: 0,75 ml/min; eluente A: 0,005 M de HClO4, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,5 min 98 % A, 4,5 min 10 % A, 6,5 min 10 % A.

[078] Método 2 (HPLC preparativa): coluna GromSil C18, 250 mm x 30 mm; fluxo: 50 ml/min; tempo de execução: 38 min; detecção: 210 mn; eluente A: água, eluente B: acetonitrila, gradiente: 10 % B (3 min) -> 90 % B (31 min) -> 90 % B (34 min) -> 10 % B (34,01 min).

[079] Método 3 (LC-EM): coluna: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluente A: 1 litro de água + 1 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % A 0,2 min 100 % A 2,9 min 30 % A 3,1 min 10 % A 4,5 min 10 % A; forno: 55oC; fluxo: 0,8 ml/min; detecção UV: 208-400 mn.

[080] Método 4 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros, ácidos carboxílicos): coluna: material de embalagem seletor de sílica-gel quiral KBD 8361 (420 mm x 100 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23oC; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 100 ml/min; composto dissolvido em éter metil-terc-butílico/acetato de etila (9:1).

[081] Método 5 (HPLC preparativa): coluna: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; fluxo: 50 ml/min; tempo de execução: 38 min; detecção: 210 mn; eluente A: água com 0,1 % de ácido fórmico; eluente B: acetonitrila, gradiente: 10 % B (3 min) -> 90 % B (31 min) -> 90 % B (34 min) -> 10 % B (34,01 min).

[082] Método 6 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 min de detecção DAD; coluna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 μm; eluente A: 5 ml HClO4/l água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2 % B, 0,5 min 2 %B, 4,5 min 90 % B 9 min 90 % B; fluxo: 0,75 ml/min; temperatura: 30oC, detecção: UV 210 mn.

[083] Método 7 (LC-MC): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 μm; eluente A: 1 litro de água + 1 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A 0,2 min 100 % A 2,9 min 30 % A 2,1 min 10 % A 4,5 min 10 % A; forno: 55oC; fluxo: 0,8 ml/min; detecção de UV: 210 mn.

[084] Método 8 (LC-MC): Instrumento: Micromass Platform LCZ HP 1100; coluna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; eluente A: acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico, eluente B: água + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % A 4,0 min 90 % A 6,0 min 90 % A; forno: 40oC; fluxo: 0,5 ml/min; detecção de UV: 208-400 mn.

[085] Método 9 (LC-MC): tipo de aparelho EM: ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SppedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluente A: água + 500 μl de ácido fórmico a 50 %/litro; eluente B: acetonitrila + 500 μl de ácido fórmico a 50 %/litro; gradiente: 0,0 min 10 % B 3,0 min 95 % B 4,0 min 95 % B; forno: 35oC; fluxo: 0,0 min 1,0 ml/min 3,0 min 3,0 ml/min 4,0 min 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 mn.

[086] Método 10 (LC-MC): tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP 1100 Series; UV-DAD; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 μm; eluente A: água + 500 μl de ácido fórmico a 50 %/litro, eluente B: acetonitrila + 500 μl de ácido fórmico a 50 %/litro; gradiente: 0,0 min 0 % B 2,9 min 70 % B ->3,1 min 90 % B 4,5 min 90 % B; forno: 50oC, fluxo: 0,8 ml/min; detecção de UV: 210 mn.

[087] Método 11 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros): coluna: material de embalagem quiral do seletor de sílica-gel quiral KBD 8361 (250 mm x 20 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23oC; eluente: éter metil-terc-butílico + 5 % de acetato de etila; fluxo: 25 ml/min.

[088] Método 12 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros): coluna: material de embalagem quiral do seletor de sílica-gel quiral KBD 5326 (250 mm x 20 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); temperatura: 23oC; eluente: éter metil-terc-butílico + 5 % de acetato de etila; fluxo: 25 ml/min.

[089] Método 13 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros): coluna: material de embalagem quiral do seletor de sílica-gel quiral KBD 8361 (250 mm x 20 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23oC; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 25 ml/min.

[090] Método 14 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros, éster): coluna: material de embalagem quiral do seletor de sílica-gel quiral KBD 8361 ( 420 mm x 100 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23oC; eluente: i-hexano/acetato de etila 85/15 v/v; fluxo: 100 ml/min; composto dissolvido em i/hexano/acetato de etila (85:15).

[091] Método 15 (HPLC preparativa, separação de enantiômeros, éster): coluna: material de embalagem quiral do seletor de sílica-gel quiral KBD 8361 ( 420 mm x 100 mm) à base do seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23oC; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 100 ml/min; composto dissolvido em éter metil-terc-butílico.

[092] Método 16 (LC-EM): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Grom-SIL120 ODS-4 HE; 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluente A: 1 litro de água + 1 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % A 0,2 min 100 % A 2,9 min 30 % A 3,1 min 100 % A 4,5 min 10 % A; forno: 55oC; fluxo: 0,8 ml/min; detecção de UV: 208-400 mn.

[093] Método 17 (LC-EM): instrumento EM: Micromass ZQ; instrumento HPLC: Waters Alliance 2790; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 500 pl de ácido fórmico a 50%/litro; eluente B: acetonitrila + 500 pl de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 0% B 0,2 min 0% B 2,9 min 70% B 3,1 min 90% B 4,5 min 90% B; forno: 45oC; fluxo: 0,8 ml/min; detecção de UV: 210 mn.

Materiais de partida Procedimento geral [A]: Síntese de derivados de ácido 2-aminocinâmico substituídos por meio de copulação de Heck de anilinas substituídas por 2-halogênio [094] Em um frasco monotubular introduzem-se previamente 1,0 equivalente de um haloeto de arila com 1,6 equivalente de éster metílico de ácido acrílico ou éster terc-butílico de ácido acrílico, 2,0 equivalentes de trietilamina, 0,03 equivalente de acetato de paládio (II) e 0,03 equivalente de tri-o-tolilfosfina em acetonitrila (solução a cerca de 1 M). A mistura é agitada sob refluxo durante 48 horas. Depois da conclusão da reação (controle da reação por meio de DC) o solvente é removido. O resíduo é purificado cromatograficamente sobre sílica-gel com ciclohexano/acetato de etila = 8:2 v/v.

Exemplo 1A (2E)-3-[2-amino-3-fluorfenil] propanoato de metila [095] Partindo de 42,00 g (221,04 mmoles) de 2-bromo-6-fluoranilina obtêm-se conforme o procedimento geral [A], 29,66 g (68% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,14 min EM (ESl-pos): m/z = 196 (M+H)+ Exemplo 2A 2-amino-3-[(lE)-3-metóxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metila [096] Partindo de 2,00 g (8,69 mmoles) de 2-amino-3-bromobenzoato de metila, obtêm-se conforme o procedimento geral [A] 1,29 g (60% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,42 min. EM (ESl-pos): m/z = 236 (M+H)+ Exemplo 3A (2E)-3-(2-amino-3,5-difluorfenil)-2-propenoato de metila [097] Partindo de 3,00 g (14,42 mmoles) de 2-bromo-4,6-difluoranilina, obtêm-se o procedimento geral [A], 1,41 g (45% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,23 min. EM (ESl-pos): m/z = 214 (M+H)+ Exemplo 4A 4-amino-3-[(l£j-3-metóxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metila [098] Partindo de 25,00 g (90,23 mmoles) de ácido 4-amino-3-iodo-benzoato de metila, obtêm-se o procedimento geral [A], 24,31 g (92% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,71 min. EM (ESl-pos): m/z = 278 (M+H)+ Exemplo 5A (2E)-3-[2-amino-5-cianofenil]-2-propoanato de metila [099] Partindo de 1,90 g (9,64 mmoles) de 3-bromo-4-aminobenzonitrila, obtêm-se o procedimento geral [A], 1,28 g (50% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 2,85 min. EM (DCI-pos): m/z = 220 (M+NH4)+ Procedimento geral [B]: Síntese de derivados de ácido 2-nitrocinâmico substituídos por meio da reação de Wittig-Horner de benzaldeídos substituídos por 2-halo-substituídos [100] Em um frasco de um gargalo de 100 ml suspendem-se 27,5 mmol de metil dietil fosfonoacetato, 25,0 mmol do benzaldeído com 27,5 mmol de hidróxido de lítio em tetrahidrofurano. Após a conclusão da reação (a reação é controlada por meio de TLC) a mistura de reação é misturada com o mesmo volume de água. Extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produto é secado no alto vácuo à temperatura ambiente sem outra purificação. Se o produto é muito impuro é, se apropriado, purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com ciclohexano/acetato de etila.

Exemplo 6A (2E)-2-(3-metóxi-3-nitrofenil)-2-propenoato de metila [101] Partindo de 2,00 g (11,04 mmoles) de 3-metóxi-2-nitrobenzaldeído obtêm-se o procedimento geral [B], 2,46 g (92% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,37 min EM (ESl-pos): m/z = 238 (M+H)+ Exemplo 7A (2E)-3-(5-flúor-2-nitrofenil)-2-propenoato de metila [102] Partindo de 20,0 g (118,3 mmoles) de 5-flúor-2-nitrobenzaldeído obtêm-se o procedimento geral [B], 7,25 g (27% da teoria) de produto. EM (DCI): m/z = 243 (M+NH4)+ Procedimento geral [C]: Preparação de um 2-nitrobenzaldeído a partir de um haleto de benzila [103] 10,0 mmoles do haleto de benzila são suspensos com 4,1 g de peneira molecular 4 Á e 20,0 mmoles de /V-óxido de /V-metilmorfolina em 45 ml de acetonitrila. A mistura é agitada à temperatura ambiente até a reação ter sido completada (a ração é monitorada por TLC). Depois da conclusão da reação a peneira molecular é filtrada, o solvente é removido e o resíduo é novamente retomado em acetato de etila. Esta solução é inicialmente lavada com ácido clorídrico IN e depois com solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica separada é secada depois, sobre sulfato de sódio e o solvente é novamente concentrado. A análise mostra que o produto bruto é suficientemente puro e pode ser diretamente ainda reagido.

Exemplo 8A 2-flúor-6-nitrobenzaldeído [104] Partindo de 2,00 g (8,55 mmoles) de brometo de 3-flúor-6-nitrobenzila, obtêm-se o procedimento geral [C], 1,09 g (75% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 3,58 mn Procedimento geral [Dl: Redução do grupo nitro dos derivados de ácido 2-nitrocinâmico [105] Em frasco de 2 gargalos de 250 ml carregam-se previamente em 60 ml de etanol absoluto, 25 mmoles do composto nitro e 125 mmoles de dihidrato de cloreto de estanho-II sob argônio. Essa suspensão é agitada durante 30 minutos sob refluxo e forma-se uma solução límpida. Depois deixa-se resfriar a solução para a temperatura ambiente e verte-se a mesma em seguida, sobre gelo. O pH é ajustado a pH=7-8 utilizado ou bicarbonato de sódio sólido ou com uma solução de carbonato de sódio saturada para pH=7-8. Agora, acrescentam-se 60 ml de acetato de etila e filtram-se os sais de estranho precipitados sobre terra de infusórios (espessura de 1 cm de uma camada de aproximadamente). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraida mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com solução de cloreto de sódio saturada, são secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é concentrado aproximadamente à metade. Agora acrescenta-se carvão ativo, correspondendo a 1% do peso do composto nitro e aquece-se durante 30 minutos sob refluxo (descoloração da solução). O carvão ativo é filtrado e o solvente é removido.

[106] O resíduo obtido é resta um óleo, que na secagem à temperatura ambiente no alto vácuo forma cristais. Sem outra purificação, o produto é diretamente usado para a etapa seguinte.

Exemplo 9A 3-[2-amino-6-fluorfenil]-propenóico propanoato de metila [107] Partindo de 7,25 g (32,2 mmoles) de composto nitro do exemplo 7A, obtêm-se o procedimento geral [D], 5,0 g (58% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 3,33 min Procedimento geral [E]: Síntese dos iminofosforanos por meio da reação de Appel das anilinas substituídas [108] Em um frasco de um gargalo de 50 ml dissolvem-se 10,0 mmoles da amina do éster de ácido 2-aminocinâmico, 20,0 mmoles de trifenilfosfina, 100,0 mmoles de tetracloreto de carbono e 100,0 mmoles de trietilamina em 20 ml de acetonitrila. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação (a reação é monitorada por TLC ou HPLC analítica) o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com ciclohexano/acetato de etila = 7:3. Exemplo 10A (2E)-3-{3-flúor-2-[(trifenilfosforanilideno)amino]fenil}-propenoato de metila [109] Partindo de 29,3 g (150,1 mmoles) de composto amina do exemplo IA obtêm-se o procedimento geral [E], 55,0 g (80% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,46 min EM (ESl-pos): m/z = 456 (M+H)+ Exemplo 11A (2E)-3-{5-flúor-2-[(trifenilfosforanilideno)amino]fenil}-propenoato de metila [110] Partindo de 50,0 g (256,2 mmoles) de composto amina do exemplo 9A, obtêm-se o procedimento geral [E], 89,6 g (77% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,36 min EM (ESl-pos): m/z = 456 (M+H)+ Exemplo 12A (2E)-3-{5-ciano-2-[(trifenilfosforanilideno)amino]fenil}-propenoato de metila [111] Partindo de 1,24 g (4,60 mmoles) de composto amina do exemplo 5A, obtêm-se o procedimento geral [E], 2,12 g (92% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,42. EM (ESl-pos): m/z = 463 (M+H)+.

Procedimento geral [F]: Síntese de fenilpiperazinas através da reação de Buchwald-Hartwig [112] Para a preparação da reação o frasco de reação é completamente seco por aquecimento sob alto vácuo e ventilado com argônio. Introduzem-se previamente no balão 1,0 equivalente de composto bromoarila e 6,0 equivalentes de piperazina em tolueno absoluto (0,2-0,3 M de solução do composto de bromo). Depois acrescentam-se 0,01 equivalente de tris(dibenzilidenaceton)dipaládio bem como 0,03 equivalente de BINAP. A mistura de reação é agitada durante 16 horas sob refluxo. Em seguida, a mistura é extraída uma vez com água, a fase orgânica é extraída duas vezes com ácido clorídrico IN e a fase aquosa é ajustada pH 8 utilizado uma solução de hidroxóxido de sódio aquosa IN e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas, o solvente é removido no vácuo e o produto é secado durante a noite no alto vácuo.

Exemplo 13A /V-(4-flúor-3-metilfenil)-piperazina [113] Partindo de 5,0 g (26,5 mmoles) de 4-flúor-3-metil-l-bromobenzeno, obtêm-se o procedimento geral [F], 4,52 g (83% da teoria) de produto. HPLC (metido 1): Rt = 3,54 min EM (ESI pos): m/z = 195 (M+H)+ Exemplo 14A /V-(4-fluorfenil)-3-metilpiperazina [114] Partindo de 1,0 g (5,71 mmoles) de 4-flúor-3-metil-l-bromobenzeno obtêm-se o procedimento geral [F], 0,57 g (49% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 3,37 min EM (DCI pos): m/z = 195 (M+H)+ Exemplo 15A l-(3-fluorfenil)piperazina [115] Em 20 ml de tolueno dissolvem-se 1 g (5,71 mmoles) de 3-fluorbromobenzeno e 2,95 g (34,29 mmoles) de piperazina e adicionam-se com 0,77 g (8 mmoles) de terc-butóxidode sódio. Em seguida, na presença de 0,11 g (0,17 mmol) de BINAP e 0,05 g (0,06 mmol) de tris(dibenzilidenacetono)dipaládio, a mistura é agitada durante a noite sob refluxo. Depois do resfriamento acrescenta-se acetato de etila e lava-se com água. Em seguida, extrai-se a mistura com ácido clorídrico IN e lava-se a fase aquosa com acetato de etila. O pH é ajustado a 8-9 e a mistura é estnão extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido, obetendo-se o composto alvo.

Rendimento: 0,8 g (78% da teoria) HPLC (método 1): Rt - 3,4 min EM (ESl-pos): m/z = 181 (M+H)+ Exemplo 16A 1- (3,4-difluorfenil)-piperazina [116] Em 100 ml de tolueno agitam-se 5 g (25,91 mmoles) de 3,4-difluorbromobenzeno com 13,39 g (155,45 mmoles) de piperazina, 3,49 g (36,27 mmoles) de terc-butóxido de sódio, 0,24 g (0,26 mmol) de tris(dibenzilidenaceton)-dipaládio e 0,48 g (0,78 mmol) de BINAP durante a noite sob refluxo. Adicionar-se acetato de etila lava-se com água e extrai-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1 N. A fase aquosa é lavada então, com acetato de etila e em seguida, ajustada para pH 8. O produto é extraído da fase aquosa com diclorometano. Em seguida, seca-se sobre sulfato de magnésio, remove-se o solvente e seca-se o composto alvo sob pressão reduzida.

Rendimento: 3,85 g (75% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 3,4 min EM (DCI): m/z = 199 (M+H)+ Exemplo 17A 2- isocianato-l-metóxi-4-(trifluormetil)benzeno [117] Em 100 ml de diclorometano dissolvem-se 3 g (15,69 mmoles) de 2-metóxi-5-trifluormetilanilina e adicionam-se com 6,73 g (31,39 mmoles) de 1,8- bis(dimetilamino)naftaleno. A 0-5°C gotejam-se 2,24 g (11,3 mmoles) decloroformiatode diclorometila, dissolvidos em 50 ml de diclorometano e agita-se durante 30 minutos a 0°C bem como durante 60 minutos à temperatura ambiente. A 0°C lava-se com ácido clorídrico IN, água gelada e com solução de bicarbonato de sódio. Depois de secar sobre sulfato de magnésio e destilar o solvente, obtém-se o produto. O isocianato é usado em seguida, sem outra purificação nas reações seguintes.

[118] Rendimento: 3,00 g (88% da teoria) Exemplo 18A (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metileno)-amino]fenil}-2-propenoato de metila [119] Em 50 ml de diclorometano introduzem-se previamente 5,0 g (10,98 mmoles) de (2E)-3-{3-flúor-2-[(trifenilfosforanilideno)amino]-fenil}-2-propenoato de metila (exemplo 10A) e agita-se a mistura om 2,5 g (11,53 mmoles) de 2-isocianato-l-metóxi-4-(trifluormetil)benzeno (exemplo 17A) durante a noite à temperatura ambiente. Depois de destilar o solvente, o produto é purificado mediante cromatografia em sílica-gel (isohexano/diclorometano 2:1,1:1) e recristalizado em isohexano.

Rendimento: 2,69 g (62% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 5,6 min EM (ESl-pos): m/z = 395 (M+H)+ Procedimento geral [G]: Reação do iminofosforano com um isocianato e subsequente reação para obter o derivado de dihidroquinazolina com uma amina [120] 1,0 equivalente do iminofosforano é dissolvido em 20 ml de diclorometano (solução de 0,1-0,2M). Depois acrescenta-se 1,05 equivalente de um isocianato substituído e deixa-se agitar a mistura à temperatura ambiente até o término da reação. Uma reação é controlada mediante TLCou HPLC analítica.

[121] A solução da carbodiimida e diclorometano assim obtida é adicionada com 1,0 equivalente de amina bem como uma pitada de sílica-gel e agitada à temperatura ambiente até a completa reação. Depois do término da reação (a reação é controlada por meio de TLC ou HPLC), a mistura é concentrada e purificada mediante HPLC preparativa na fase RP.

[122] Em certos casos a ressonância magnética nuclear mostra uma presença de uma proporção variada de produto de reação não-ciclizado. Nestes casos, a mistura de produto ciclizado e não-ciclizado é retomada em dioxano, adicionada com uma pitada de sílica-gel e agitada sob refluxo durante 30 minutos até 16 horas. A sílica-gel é filtrada e a solução é empregada para outras reações.

[123] Caso devam ser produzidos os compostos enantiômeros puros, então a separação cromatográfica é realizada neste estágio.

Exemplo 19A {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-1-piperazinil1-3-[3-(trifluormetil)fenil1-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [124] Partindo de 92,5 mg (0,2 mmol) de iminofosforano do exemplo 10A, obtêm-se o procedimento geral [G], 50 mg (45% da teoria) de produto.

HPLC (método 1): Rt = 4,81 min Exemplo 20A {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [125] Este composto é obtido como enantiômero A após a separação dos enantiômeros de 3,84 g do exemplo 19A (715 mg, 14% da teoria). HPLC (método 1): Rt = 4,81 min EM (ESl-pos): m/z = 544,9 (M+H)+ Exemplo 21A {6-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [126] Partindo de 100 mg (0,28 mmol) de iminofosforano do exemplo 11A, obtêm-se o procedimento geral [G], 58 mg (39% da teoria) de produto.

HPLC (método 1): Rt = 4,80 min Exemplo 22A {6-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [127] Este composto é obtido como enantiômero A após a separação dos enantiômeros de 832 mg do exemplo 21A (368 mg, 17% da teoria). HPLC (método 1): Rt = 4,77 min EM (ESl-pos): m/z = 544,9 (M+H)+ Exemplo 23A {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [128] Partindo de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano do exemplo 10A, obtêm-se o procedimento geral [G], 43 mg (39% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,80 min EM (ESl-pos): m/z = 541,0 (M+H)+ Exemplo 24A {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [129] Este composto é obtido como enantiômero A após a separação dos enantiômeros de 3,31 mg do exemplo 23A (1,18 mg, 22% da teoria). HPLC (método 1): Rt = 4,80 min EM (ESl-pos): m/z = 541,0 (M+H)+ Exemplo 25A {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro- 4-quinazolinil}acetato de metila [130] Partindo de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano do exemplo 10A, obtêm-se o procedimento geral [G], 51 mg (45% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,62 min EM (ESl-pos): m/z = 556,7 (M+H)+ Exemplo 26A {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro- 4-quinazolinil}acetato de metila [131] Este composto é obtido como enantiômero A após a separação dos enantiômeros de 5,11 mg do exemplo 25A (0,49 mg, 9% da teoria). HPLC (método 1): Rt = 4,71 min EM (ESl-pos): m/z = 556,8 (M+H)+ Exemplo 27A {8-flúor-2-[4-(4-flúor-3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-(trifluor-metil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [132] Partindo de 1,0 g (2,2 mmoles) de iminofosforano do exemplo 10A, 500 mg (2,31 mmoles) de 2-isocianato-l-metóxi-4-(trifluormetil)benzeno (exemplo 17A) e 427 mg (2,2 mmoles) de fenilpiperazina do exemplo 13A obtêm-se após filtração sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato de etila 2:1 (v/v) 1,03 g (79% da teoria) de produto bruto. Este produto é ulteriormente reagido sem outra purificação. LC-EM (método 3): Rt = 2,55 min, 2,66 min EM (ESl-pos): m/z = 589,3 (M+H)+ Exemplo 28A {8-flúor-2-[4-(4-flúor-3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-metil-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}-acetato de metila [133] Partindo de 0,60 g (1,76 mmol) de iminofosforano do exemplo 10A, 376 mg (2,31 mmoles) de isocianato de 2-metóxi-5-metilfenila e 342 mg (1,76 mmol) de fenilpiperazina do exemplo 13A, obtêm-se após purificação por meio de HPLC preparativa (método 5), 183 mg (16% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,77 min EM (ESl-pos): m/z = 535,2 (M+H)+ Exemplo 29A {8-flúor-2-[4-(4-flúorfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-cloro-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}-acetato de metila [134] Partindo de 1,0 g (2,2 mmoles) de iminofosforano do exemplo 10A, 423 mg (2,31 mmoles) de isocianato 2-metóxi-5-clorofenila e 396 mg (2,2 mmoles) de 4-fluorfenilpiperazina, obtêm-se após purificação por meio de HPLC preparativa (método 5), 621 mg (52% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,75 min EM (ESl-pos): m/z = 541,2 (M+H)+ Exemplo 30A {8-flúor-2-[4-(4-flúorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-(5-trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}-acetato de etila [135] Em 15 ml de diclorometano agitam-se, durante uma hora 550 mg (1,39 mmol) de (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metileno)amino]fenil}-2-propenoato de metila (exemplo 18A) e 251 mg (1,39 mmol) de l-(4-fluorfenil)piperazina na presença de uma pitada de sílica-gel. Depois de agitar durante 90 horas sob refluxo, o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etila 10:1).

Rendimento: 769 mg (96% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,8 min. EM (ESl-pos): m/z = 575 (M+H)+ Exemplo 31A {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]- 3,4-dihidro-4-quinazolinil}-acetato de etila [136] Em 20 ml de diclorometano agitam-se 700 mg (1,78 mmol) (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metila (exemplo 16A) com 341 mg (1,78 mmol) de l-(3-metoxifenil)-piperazina e uma pitada de sílica-gel durante uma hora à temperatura ambiente e 35 horas sob refluxo. Depois de purificar em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etila 10:1), obtém-se o composto alvo.

Rendimento: 1012 mg (97% da teoria) HPLC (método 6): Rt = 4,8 min. EM (ESl-pos): m/z = 587 (M+H)+ Exemplo 32A {8-flúor-2-[4-(3,4-difluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]- 3,4-dihidro-4-quinazolinil} acetato de metila [137] Em 20 ml de diclorometano agitam-se 700 mg (1,78 mmol) de (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metila (exemplo 18A) e 352 mg (1,78 mmol) de 1-(3,4-difluorfenil)-piperazina (exemplo 16A) com uma pitada de sílica-gel durante 1 hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo. Em seguida, o composto alvo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etila 10:1).

Rendimento: 1027 mg (97% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,8 min. EM (ESl-pos): m/z = 593 (M+H)+ Exemplo 33A {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil} acetato de metila [138] Em 300 ml de diclorometano agitam-se 11,5 g (29,16 mmoles) de (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metilen)amino] fenil}-2-propenóico (exemplo 18A) e 5,14 g (29,16 mmoles) de l-(3-metilfenil)-piperazina com uma pitada de sílica-gel durante 1 hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo. Após a cromatografia em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etila 10:1, 5:1) obtém-se o produto.

Rendimento: 15,8 g (95% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,8 min. EM (ESl-pos): m/z = 571 (M+H)+ Exemplo 34A {8-flúor-2-[4-(3-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil} acetato de metila [139] Em 15 ml de diclorometano agitam-se 100 mg (0,25 mmol) de (2E)-3-{3-flúor-2-[({[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-imino}-metileno)amino]fenil}-2-propenoato de metila (exemplo 18A) e 45,7 mg (0,25 mmol) de l-(3-fluorfenil)-piperazina (exemplo 15A) com uma pitada de sílica-gel durante 1 hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo. Após a cromatografia em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etila 10:1) obtém-se o produto visado.

Rendimento: 139,2 g (96% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,8 min. EM (ESl-pos): m/z = 575 (M+H)+ Exemplo 35A {8-flúor-2-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolini 1} acetato de metila [140] Partindo de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano do exemplo 10A, obtêm-se o procedimento geral [G], 51 mg (45% da teoria) de produto. LC-EM (método 3): Rt = 4,78 min EM (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ Exemplo 36A {8-flúor-2-[4-(,13-benzodioxol-5-il)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil} acetato de metila [141] Partindo de 4,19 mg (9,2 mmoles) de iminofosforano do exemplo 10A, obtêm-se o procedimento geral [G], 3,67 mg (70% da teoria) de produto. LC-EM (método 1): Rt = 4,67 min EM (ESl-pos): m/z = 571 (M+H)+ Exemplo 37A 4-amino-3-[(lE)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-en-l-il]benzoato de metila [142] Partindo de 25,0 mg (90,2 mmoles) de 4-amino-3-iodobenzoato de metila, obtêm-se o procedimento geral [A], 24,3 mg (88% da teoria) de produto. LC-EM (método 1): Rt = 4,71 min EM (DCI-pos): m/z = 295 (M+NH4)+ Exemplo 38A (2E)-3-(4-ciano-2-nitrofenil)-2-propenoato de metila [143] Partindo de 3,00 g (17,0 mmoles) de 4-ciano-2-nitrobenzaldeído, obtêm-se o procedimento geral [B] e recristalização do metanol, 2,51 g (63% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,06 min EM (ESl-pos): m/z = 233 (M+H)+ Exemplo 39A 3-[2-amino-7-cianofenil]-propenoato de metila [144] Partindo de 1,0 g (4,31 mmoles) do composto nitro do exemplo 38A, obtêm-se o procedimento geral [D], (todavia sem fervura sobre carvão ativo) 793 mg (89% da teoria) de produto.

HPLC (método 1): Rt = 3,99 min Exemplo 40A (2E)-3-{6-ciano-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoato de metila [145] Partindo de 0,75 g (3,71 mmoles) do composto amina do exemplo 39A, obtêm-se o procedimento geral [E], 1,09 g (62% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,30 min EM (ESl-pos): m/z = 463 M+H)+ Exemplo 41A 3-[(lE)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-en-l-il]-4- [(trifenilfosforaniliden)amino]benzoato de metila [146] Partindo de 19,0 g (68,5 mmoles) do composto amina do exemplo 37A, obtêm-se o procedimento geral [E] 31,4 g (85% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,69 min EM (ESl-pos): m/z = 538 M+H)+ Exemplo 42A {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4- dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [147] 0 composto é obtido como enantiômero A, separando-se o racemato do exemplo 30A cromatograficamente de acordo com o método 15 nos enantiômeros. Partindo de 231 g de racemato, obtêm-se 120 g do produto alvo, que é diretamente reagido a seguir. EM (ESl-pos): m/z = 575 (M+H)+ Exemplo 43A {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]- 3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [148] O composto é obtido como enantiômero A, separando-se o racemato do exemplo 31A cromatograficamente de acordo com o método 15 nos enantiômeros. Partindo de 231 g de racemato, obtêm-se 111 g (48% da teoria) do produto visado. EM (ESl-pos): m/z = 587 (M+H)+ Exemplo 44A {6-ciano-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}-acetato de metila [149] Partindo de 400 mg (0,6 mmol) de iminofosforano do exemplo 12A obtêm-se conforme a procedimento geral [G], 166 mg (48 % da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,65 min EM (ESl-pos): m/z = 552 M+H)+ Exemplo 45A {7-ciano-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}aceto de metila [150] Partindo de 1,0 mg (2,16 mmoles) de iminofosforano do exemplo 40A obtêm-se conforme a procedimento geral [G], 1,07 mg (98 % da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,72 min EM (ESl-pos): m/z = 552 M+H)+ Exemplo 46A 4-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-2-[4-(4-fluorfenil)piperazinil-l-il]-3-[3- (trifluormetil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato [151] Partindo de 4,2 mg (9,3 mmoles) de iminofosforano do exemplo 41A obtêm-se o procedimento geral [G], 3,9 mg (51 % da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 5,03 min EM (ESl-pos): m/z = 627 M+H)+ Exemplo 47A {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila [152] Este composto é obtido como enantiômero A após a separação dos enantiômeros de 3,5 g do exemplo 46A (1,4 mg, 20 % da teoria). HPLC (método 1): Rt = 4,91 min EM (ESl-pos): m/z = 627 M+H)+ Exemplo 48A Ácido 4-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-2-[4-(4-fluorfenil)piperazin-l-il]-3-[3- trifluormetil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxílico [153] 1,3 g (2,0 mmoles) de carboxilato de metila do exemplo 47A são dissolvidos em 12 ml de dioxano, adicionados com 2,4 ml de uma solução de hidróxido de potássio aquosa IN e agitados durante 5 horas a 60°C. Com a solução de ácido clorídrico aquosa IN ajusta-se o pH de 4, concentra-se a mistura de reação e purifica-se por meio de HPLC preparativa. Obtêm-se 580 mg (48 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,85 min EM (ESl-pos): m/z = 613 M+H)+ Exemplo 49A {6-(4-aminocarbonil)-2-[4-(4-fluorfenil)piperazin-l-il]-3-[3-(trifluormetil)fenil]- 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de terc-butila [154] 560 mg (0,9 mmol) de ácido carboxílico do exemplo 48A são suspensos com 2,6 mmoles de cloreto de alumínio, 1,1 mmol de hidrato de 1-hidróxi-lH-benzotriazol e 1,1 mmol de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida em DMF. Acrescentam-se 2,6 mmoles de Ν,Ν-diisopropilamina e agita-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é adicionada com 20 ml de acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada e com uma solução de cloreto de sódio aquosa, saturada. As fases aquosas unidas são ajustadas para pH=8 e extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas unidas são finalmente lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa, saturada, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. Obtêm-se 548 mg (97 % da teoria) do produto.

[155] HPLC (método 1): Rt = 4,73 min [156] EM (ESl-pos): m/z = 612 M+H)+ [157] Os exemplos 50A até 112A da tabela podem ser preparados os procedimentos gerais [A] até [G] a partir dos materiais de partida correspondentes.

Tabela 1 Exemplos de execução Procedimento geral [H]: Saponificação de éster do éster de ácido quinazolilacético [158] 1,0 equivalente do éster quinazolílico é dissolvido em dioxano e são acrescentados 5,0 equivalentes de solução de hidróxido de sódio aquosa 1N. Agita-se a mistura durante 16 horas a 80oC e depois de terminada a reação (a reação é controlada por meio de HPLC analítica) a mistura é concentrada. O resíduo é depois retomado em água e ajustado por pH 5 com ácido clorídrico 1N. Filtra-se o precipitado resultante, lava-se o mesmo com pouca água e éter dietílico e seca-se no alto vácuo à temperatura ambiente. Alternativamente o precipitado pode ser filtrado através de um cartucho de "extrelut", em seguida lavado com acetato de etila e o filtrado é concentrado. Caso a pureza do produto não seja suficientemente alta, ele é purificado ou através de HPLC preparativa na fase RP (método 2 ou método 5) ou em sílica-gel com misturas de ciclohexano/acetato de etila.

Exemplo 1 Ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [159] Partindo de 37 mg (0,07 mmol) de éster metílico do exemplo 19A, obtêm-se o procedimento geral [H], 29 mg (80 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,49 min EM (ESl-pos): m/z = 530,7 M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,59 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 6,93-6,85 (m, 4H); 5,24 (dd, 1H); 2,98 (db, 4H); 2,91 (db, 4H); 2,73 (dd, 1H); 2,54 (dd, 1H).

Exemplo 2 Ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [160] Partindo de 695 mg (1,27 mmol) de éster metílico do exemplo 20A, obtêm-se o procedimento geral [H], 488 mg (64 % da teoria) do produto. HPLC método 1): Rt = 4,59 min EM (ESl-pos): m/z = 530,8 M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,60 (s, 1H); 7,47-7,40 (m, 3H); 7,03-6,86 (m, 7H); 5,26-5,23 (m, 1H); 3,60-3,52 (m, 4H); 2,99-2,90 (m, 4H); 2,75 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H).

Exemplo 3 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [161] Partindo de 34 mg (0,06 mmol) de éster metílico do exemplo 23A, obtêm-se o procedimento geral [H], 30 mg (90 % da teoria) do produto. HPLC método 1): Rt = 4,56 min EM (ESl-pos): m/z = 526,9 M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7,64 (s, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,44-7,34 (m, 2H); 7,11-6,90 (m, 3H); 6,72-6,59 (m, 4H); 5,33-5,25 (m, 1H); 3,52 (db, 4H), 3,02 (db, 4H); 2,69-2,55 (m, 2H, parcialmente abaixo do sinal DMSO); 2,23 (s, 3H). Exemplo 4 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [162] Partindo de 36 mg (0,07 mmol) de éster metílico do exemplo 25A, obtêm-se o procedimento geral [H] e cromatografia (método 2), 28 mg (77 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,46 min EM (ESl-pos): m/z = 542,9 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7,67 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,45-7,38 (m, 2H); 7,14-6,94 (m, 3H); 6,51-6,35 (m, 4H); 5,35-5,25 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,50 (db, 4H); 3,06 (db, 4H); 2,58-2,52 (m, 2H).

Exemplo 5 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [163] Partindo de 38 mg (0,07 mmol) de éster metílico do exemplo 35A, obtêm-se de acordo com o procedimento geral [H] 25 mg (66 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,64 min EM (ESl-pos): m/z = 546,9 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7,66 (s, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,38 (dd, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,10-6,78 (m, 6H); 5,33-5,26 (m, 1H); 3,51 (db, 4H); 3,11 (db, 4H); 2,61-2,55 (m, 2H).

Exemplo 6 Ácido {8-flúor-2-[4-(l,3-benzodioxol-5-il)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]- 3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [164] Partindo de 173 mg (0,30 mmol) de éster metílico do exemplo 36A, obtêm-se de acordo com o procedimento geral [H], 79 mg (46 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,44 min EM (ESl-pos): m/z = 557,2 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz,CDCb): δ [ppm] = 7,47 (s, 1H); 7,42-7,34 (m, 3H); 7,03- 6,89 (m, 2H); 6,79 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 6,22 (dd, 1H); 5,87 (s, 2H); 5,20-5,15 (m, 1H); 3,59 (sb, 3H); 2,94-2,85 (m, 5H); 2,59 (dd, 1H).

Exemplo 7 Ácido {6-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [165] Partindo de 42 mg (0,08 mmol) de éster metílico do exemplo 21A, obtêm-se conforme o procedimento geral [H], 34 mg (76 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,63 min EM (ESl-pos): m/z = 530,9 (M+H)+ Exemplo 8 Cloridrato de ácido {6-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [166] Partindo de 350 mg (0,64 mmol) de éster do exemplo 22A, obtêm-se conforme o procedimento geral [H], 284 mg (83 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,53 min EM (ESl-pos): m/z = 530,8 (M+H-HCI)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,62 (s, 1H); 7,51-7,48 (m, 1H); 7,43-7,41 (d, 1H); 7,26-7,23 (m, 1H); 7,04-6,95 (m, 2H); 6,91-6,85 (m, 3H); 5,23 (dd, 1H); 3,55 (sb, 3H); 3,02-2,99 (m, 1H); 2,94 (sb, 4H); 2,80 (dd, 1H).

Exemplo 9 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [167] Partindo de 1,10 mg (1,93 mmol) de éster do exemplo 24A, obtêm-se conforme a procedimento geral [H], 1,04 mg (91 % da teoria) do produto. Após a separação dos enantiômeros de acordo com o método 4, o produto é obtido como enantiômero A. HPLC (método 1): Rt = 4,68 min EM (ESl-pos): m/z = 526,9 (M+H-HCI)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,61 (s, 1H); 7,49-7,38 (m, 3H); 7,10- 6,89 (m, 4H); 6,71-6,65 (m, 3H); 5,26 (dd, 1H); 3,60-3,52 (m, 4H); 3,03-2,95 (m, 4H); 2,76 (dd, 1H); 2,57 (dd, 1H); 2,25 (s, 3H).

Exemplo 10 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [168] Partindo de 437 mg (0,79 mmol) de éster do exemplo 26A, obtêm-se conforme O procedimento geral [H], 344 mg (72 % da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,48 min EM (ESl-pos): m/z = 543,0 (M+H-HCI)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,61 (s, 1H); 7,49-7,38 (m, 3H); 7,14- 6,89 (m, 4H); 6,47-6,39 (m, 3H); 5,26 (dd, 1H); 3,72 (s, 1H); 3,60-3,54 (m, 4H); 3,07-3,00 (m, 4H); 2,77 (dd, 1H); 2,57 (dd, 1H).

Exemplo 11 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(4-flúor-3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [169] Partindo de 1,03 g (1,75 mmol) de produto bruto do éster do exemplo 27A, obtêm-se conforme o procedimento geral [H] e após cromatografia de acordo com o método 5, seguida por dissolução do produto em metanol/ácido clorídrico IN e reevaporação do solvente, 283 mg (22 % da teoria) do cloridrato. HPLC (método 1): Rt = 4,58 min EM (ESl-pos): m/z = 575,2 (M+H-HCI)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7,69 (d, 1H); 7,55-7,30 (m, 1H); 7,27-7,24 (m, 2H); 7,16 (d, 0,6H); 7,09-7,04 (m, 2H); 5,33-5,27, 5,12-5,06 (2x m, 1H); 4,08-3,35 (m, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,30-3,22 (m, 1H); 2,80-2,76 (m, 1H); 2,25 (s, 3H).

Exemplo 12 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(4-flúor-3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [170] Antes da separação dos enantiômeros, retomam-se 268 mg de cloridrato do exemplo 11 em diclorometano e extrai-se a fase orgânica duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases aquosas combinadas são extraídas uma vez com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido sob pressão reduzida. Obtêm-se 204 mg (86 % da teoria) da base livre. Partindo destas, obtêm-se após a separação dos enantiômeros (método 4) e repurificação por meio de HPLC preparativa (método 5) bem como subsequente dissolução do produto em metanol/ácido clorídrico IN e reevaporação do solvente, 80 mg (78 % da teoria) do enantiômero A. HPLC (método 6): Rt = 4,66 min EM (ESl-pos): m/z = 575,2 (M+H-HCI)+ RMN-XH (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7,69 (d, 1H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,15 (d, 0,7H); 7,08-7,01 (m, 2H); 5,32-5,27, 5,11-5,07 (2xm, 1H); 4,06-3,50 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,33-3,24 (m, 1H); 2,77-2,72 (m, 1H); 2,24, 2,23 (2xs, 3H).

Exemplo 13 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(4-flúor-3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-metil-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [171] Partindo de 183 mg (0,34 mmol) de produto bruto do éster do exemplo 28A, obtêm-se conforme a procedimento geral [H] e após cromatografia de acordo com o método 5 seguida por dissolução do produto em metanol/ácido clorídrico IN e reevaporação do solvente, 135 mg (67 % da teoria) de cloridrato. HPLC (método 1): Rt = 4,67 min EM (ESl-pos): m/z = 521,2 (M+H-HCI)+ RMN-1H (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,69-7,42 (m, 4H); 7,25-7,06 (m, 5H); 6,93-6,78 (m, 1H); 5,24-5,21, 5,06-5,03 (2x m, 1H); 4,00-3,35 (m, 8H); 3,21-3,08 (m, 1H); 3,01-2,77 (m, 1H); 2,34, 2,20 (2x s, 3H); 2,26 (s, 3H).

Exemplo 14 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [172] Em 40 ml de dioxano adicionam-se 878 mg (1,5 mmol) de {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro- 4-quinazolinil}acetato de metila (exemplo 31A) à temperatura ambiente com 179,6 mg (4,49 mmoles) de hidróxido de sódio e agita-se a mistura durante 2 horas a 50°C. Em seguida, o pH é ajustado 4-5. O produto é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 801 mg (93 % da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,5 min EM (ESl-pos): m/z = 573 M+H)+ Exemplo 15 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metoxifenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [173] Após separação dos enantiômeros (método 11) de 500 mg de racemato (exemplo 14), o produto bruto é purificado mediante cromatografia em sílica-gel e em seguida, dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa IN e extraído com éter dietílico. Após a acidificação com ácido clorídrico 1 N o produto é filtrado e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 105 mg (21 % da teoria) EM (ESl-pos): m/z = 573 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2,4-2,5 (m, 1H); 2,7-3,1 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 3,7-3,9 (sb, 3H); 4,8-5,05 (sb, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H); 6,4- 6,5 (m, 1H); 6,8-7,65 (m, 6H); 12,5 (sb, 1H).

[174] Alternativamente, obtém-se o produto alvo reagindo-se o éster enantiomericamente puro do exemplo 43A de acordo com o procedimento geral [H]. Partindo de 111 g (0,19 mol) do éster obtêm-se 69 g (63 % da teoria) do produto visado.Exemplo 16 Ácido {8-flúor-2-[4-(3,4-difluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [175] Em 40 ml de dioxano agitam-se 881 mg (1,49 mmol) de {8-flúor-2-[4-(3,4-difluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila (exemplo 32A) com 178 mg (4,46 mmoles) de hidróxido de sódio durante duas horas a 50°C. Depois de acidificar com ácido clorídrico 1 N o produto é filtrado através de sucção, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 775 mg (90 % da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,5 min EM (ESl-pos): m/z = 579 (M+H)+ Exemplo 17 Ácido {8-flúor-2-[4-(3,4-difluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [176] Após a separação dos enantiômeros (método 12) de 500 mg (0,86 mmol) de racemato (exemplo 16), o produto bruto é purificado mediante cromatografia em sílica-gel (diclorometano, diclorometano/metanol 20:1,10:1), dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa IN e extraído com éter dietílico. A fase aquosa é ajustada para pH 4-5 com ácido clorídrico 1 N, o produto é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 86 mg (17 % da teoria) EM (ESl-pos): m/z = 579 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2,6-3,1 (m, 6H); 3,25-3,6 (m, 4H); 3,75 (Sb, 3H); 4,85 (sb, 1H); 6,6-6,7 (m, 1H); 6,7-7,7 (m, 9H); 12,5 (sb, 1H). Exemplo 18 [177] Ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5- (trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [179] Em 800 ml de dioxano agitam-se 15 g (26,11 mmoles) de {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazoliniljacetato de metila (exemplo 30A) com 3,13 g (78,32 mmoles) de hidróxido de sódio durante 4 horas a 50°C. Depois de destilar o solvente, o resíduo é dissolvido em 500 ml de água, acidificado e o precipitado é filtrado através de sucção. O produto é lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 14,5 g (99 % da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,5 min EM (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ Exemplo 19 Ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [180] Separam-se 14,2 g (25,33 mmoles) de racemato (exemplo 18) (método 13). O produto bruto é dissolvido em 250 ml de solução de hidróxido de sódio 0,5 N e em seguida, purificado mediante extração com éter dietílico. Após acidificar a fase aquosa com ácido clorídrico o produto é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 5,85 g (41 % da teoria) EM (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ HPLC (método 1): Rt = 4,5 min RMN-XH (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2,6-3,0 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,6-4,0 (Sb, 3H); 4,8-5,2 (sb, 1H); 6,7-7,75 (m, 10H); 12,2-12,8 (sb, 1H).

[181] Alternativamente, obtém-se o produto alvo, reagindo-se o éster enantiomericamente puro do exemplo 42A de acordo com o procedimento geral [H]. Partindo de 120 g (0,21 mol) de éster, obtêm-se 96 g (81 % da teoria) do produto alvo.

Exemplo 20 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [182] Em 40 ml de dioxano agitam-se 892 mg (1,56 mmol) de {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila (exemplo 33A) com 187,6 mg (4,69 mmoles) de hidróxido de sódio durante 2 horas a 50°C. Depois de remover o solvente, o resíduo é retomado em água e ajustado com ácido clorídrico 1 N para pH de 4-5. Depois de filtrado, o produto é lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 788 mg (91 % da teoria) EM (ESl-pos): m/z = 557 (M+H)+ HPLC (método 6): Rt = 4,5 min Exemplo 21 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-metilfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [183] A separação dos enantiômeros (método 13) é realizada usando 500 mg (0,9 mmol) de racemato (exemplo 20). Em seguida, o produto bruto é dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N, a solução extraída com éter dietílico e a fase aquosa é ajustada para pH de 4-5 usando ácido clorídrico 1 N. O produto é filtrado através de sucção, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 104 mg (21 % da teoria) EM (ESl-pos): m/z = 557 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2,2 (sb, 3H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,6-3,1 (m, 5 H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,8 (sb, 3 H); 4,9 (sb, 1H); 6,5-6,7 (m, 3H); 6,8-7,7 (m, 7H); 12,6 (sb, 1H).

Exemplo 22 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-clorofenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [184] Partindo de 621 mg (1,15 mmol) de éster do exemplo 29A, obtêm-se conforme o procedimento geral [H] e após purificação por meio de HPLC preparativa (método 5) e co-evaporação com metanol/ácido clorídrico IN, 330 mg (51 % da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,58 min EM (ESl-pos): m/z = 527,0 (M+H-HCI)+ Exemplo 23 Cloridrato de ácido {8-flúor-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[6-metóxi-3-clorofenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [185] Partindo de 320 mg (0,06 mmol) do racemato do exemplo 22 obtêm-se separação de enantiômeros cromatográfica (método 4) bem como subsequente dissolução do produto em metanol/ácido clorídrico IN e reevaporação do solvente, 174 mg (50 % da teoria) de cloridrato. HPLC (método 1): Rt = 4,51 min EM (ESl-pos): m/z = 527,1 (M+H-HCI)+ RMN-XH (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,29 (dd, 1H); 7,19-7,11 (m, 2H); 7,01-6,94 (m, 4H); 6,87-6,83 (m, 2H); 5,08 (t, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,56 (s, 4H); 3,03-2,92 (m, 5H); 2,72 (dd, 1H).

Exemplo 24 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [186] Em 15 ml de dioxano misturam-se 117 mg (0,2 mmol) de {8-flúor-2-[4-(3-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acetato de metila (exemplo 34A) com 0,61 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N e agita-se a mistura durante 3 horas a 50°C. Após remover o solvente, o resíduo é retomado em água e a mistura é ajustada com ácido clorídrico 1 N para pH de 3-4. O precipitado é filtrado através de sucção, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 76 mg (67 % da teoria)HPLC (método 1): Rt = 4,6 min EM (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ Exemplo 25 Ácido {8-flúor-2-[4-(3-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [187] 52 mg (0,09 mmol) do racemato (exemplo 24) são separados nos enantiômeros (método 13). Em seguida, o produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (ácido acético, diclorometano/metanol 10:1) e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 12,3 mg (24 % da teoria) LC-EM (método 7): Rt = 2,50 min EM (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-3,1 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,8 (sb, 3H); 4,8-4,9 (m, 1H); 6,45-6,6 (m, 1H); 6,6-6,7 (m, 2H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,98-7,1 (, 1H); 7,1-7,6 (m, 4H); 12,4 (sb, 1H).

[188] Os exemplos 26 até 34 e 36 até 89 da tabela 2 podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais [A] até [H] a partir dos compostos de partida correspondentes e exemplo 35 tal como é descrito em seguida na tabela 2.

Tabela 2 Exemplo 35 Ácido {2-[4-(4-fluorfenil)piperazin-1-il1-8-hidróxi-3-[3-(trifluormetil)fenil1-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acético [189] 80 mg (0,14 mmol) de éter metílico (exemplo 89) são dissolvidos em 2 ml de diclorometano e a 0°C são adicionados com 0,41 mmol de solução de tribrometo de boro 1 Μ. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, adicionado mais 0,82 mmol de solução de tribrometo de boro e depois de 24 horas são acrescentados mais 1,23 mmol. Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente, agita-se a mistura de reação em seguida, sobre gelo e adicionam-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa IN. A mistura é extraída com 25 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa, saturada, secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de HPLC preparativa. Obtêm-se 50 mg (63 % da teoria) do produto. HPLC ((método 1): Rt = 4,47 min EM (ESl-pos): m/z = 529 (M+H-HCI)+ Exemplo 90 Ácido {7-hidroxicarbonil-2-[4-(4-fluorfenil)-l-piperazinil]-3-[5-(trifluormetil)-fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético [190] 100 mg (0,16 mmol) do éster do exemplo 45A são suspensos em ácido clorídrico semiconcentrado e a mistura de reação é agitada durante 42 horas a 90°C. Depois do resfriamento, a mistura é ajustada usando solução de hidróxido de sódio aquosa para pH=4 a 20 %, e o precipitado que se forma é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida.

Rendimento: 64 mg (66 % da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,38 min EM (ESl-pos): m/z = 557 (M+H)+ Exemplo 91 Cloridrato de ácido {6-(aminocarbonil)-2-[4-(4-fluorfenil)piperazin-l-il]-3-[3-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético [191] 500 mg (0,8 mmol) do éster terc-butílico do exemplo 49A são suspensos em 8 ml de uma solução 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano e a mistura de reação é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A suspensão é concentrada e secada sob pressão reduzida.

Rendimento: 564 mg (99 % da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,25 min EM (ESI-pos): m/z = 556 (M+H-HCl)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,94 (brs, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,037,95 (m, 2H); 7,92-7,65 (m, 4H); 7,09-6,91 (m, 4H); 5,50 (dd, 1H); 4,38-4,12 (m, 4H); 3,17-3,06 (m, 5H); 2,81 (dd, 1H). B. Avaliação da atividade fisiológica [192] O efeito in vitro dos compostos de acordo com a invenção pode ser mostrado nos seguintes ensaios: Testes de citopatogeneidade anti-HCMV (citomegalo vírus anti-humano) [193] Os compostos do teste são empregados como soluções 50 milimolares (mM) em dimetilsulfóxido (DMSO). Ganciclovir®, Foscarnet® e Cidofovir® servem como compostos de referência. Após a adição em cada caso de 2 pl das soluções estoque de DMSO 50, 5, 0,5 e 0,05 mM a porções de 98 pl de meio de cultura celular na série 2 A-H em dupla determinação, efetuam-se diluições de 1:2 com porções de 50 pl de meio até a série 11 da placa com 96 cavidades. As cavidades nas séries 1 e 12 contêm cada 50 pl de meio. Em, 150 pl de uma suspensão de 1 x 104 células (fibroblastos de prepúcio humano [NHDF] são pipetadas cada uma das cavidades (série 1 = controle celular) ou nas séries 2-12, uma mistura de células de NHDF infectadas com HCMV ou não-infectadas (M.O.I. = 0,001 - 0,002), isto é, 1-2 células infectadas para 1000 células não-infectadas. A série 12 (sem substância) serve como controle do vírus. As concentrações finais do teste encontram-se em 250 - 0,0005 pM. As placas são incubadas durante 6 dias a 37oC / 5 % de CO2, isto é, até que nos controles do vírus todas as células estejam infectadas (100 % de efeito citopatogênio [CPE]). As cavidades são fixadas depois e tingidas mediante adição de uma mistura de formalina e corante de Giemsa (30 minutos), lavadas com água bidestilada e secadas na estufa seca a 50oC. Depois as placas são avaliadas visualmente com um microscópio de Overhead (Plaque Multiplier da Firma Technorama).

[194] Os seguintes dados podem ser determinados pelas placas de teste: CC50 (NHDF) = concentração de substância em μΜ, na qual o efeito citostático visível nas células é evidente por em comparação com o controle celular não-tratado; EC50 (HCMV) = concentração de substância em μΜ, que inibe o CPE (efeito citopático) em 50 % em comparação com o controle do vírus não-tratado; SI (índice de seletividade) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).

[195] Dados do efeito in-vitro representativos para os compostos de acordo com a invenção são apresentados na tabela A: Tabela A

[196] A aptidão dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de infecções por HCMV pode ser mostrada no seguinte modelo de animal: Modelo Xenograft-Gelfoam® de HCMV

Animais: [197] Camundongos imunodeficientes fêmeas com idade de 3-4 semanas (16-18 g), Fox Chase SCID ou Fox Chase SCID-NOD ou SCID-bege são referidos por criadores comerciais (Taconic M+B, Jackson, EUA). Os animais são mantidos com condições estéreis (inclusive palha e alimento) em isoladores.

Cultivo do vírus: [198] Citomegalovírus humano (HCMV), cepa Davis ou AD169, é cultivado in vitro em fibroblastos de prepúcio embrionário humano (células NHDF). Após a infecção das células NHDF com um crescimento da infecção (M.O.I) de 0,010,03 as células infectadas com o vírus são colhidas 5-10 dias mais tarde e guardadas na presença de meio essencial mínimo (MEM), 10 % de soro de vitela fetal (FCS) com 10 % de DMSO a -40oC. Após diluição em série das células infectadas pelo vírus dez vezes, efetua-se a determinação do título em placas de 24 cavidades de células de NHDF confluentes após tingimento vital com vermelho neutro.

Preparação das esponjas, transplante, tratamento e avaliação: [199] Esponjas de colágeno com tamanho de 1x1x1 cm (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-no 407534; K.T. Chong et al, Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, página 439) são inicialmente umedecidas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), as bolhas de ar contidas são removidas por desgaseificação e depois guardadas en MEM + 10 % de FCS. 1 x 106 células de NHDF infectadas com vírus (infecção com HCMV-Davis ou HCMV AD169 M.O.I = 0,01) são separadas 3 horas após a infecção e adicionadas em gotas de 20 pl de MEM, 10 % de FCS sobre uma esponja úmida. Cerca de 16 horas mais tarde, as esponjas infectadas são incubadas com 25 pl de PBS / 0,1 % de BSA / 1 mM de DTT com 5 ng/pl de fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF). Para o transplante, os camundongos imunodeficientes são anestesiados com avertin ou com uma mistura de quetamina/xilazina/azepromazina, o pêlo do dorso é removido com auxílio de uma lâmina de barbear, 1-2 cm da epiderme é aberta, descarregada e as esponjas úmidas são transplantadas sob a pele dorsal. A ferida cirúrgica é fechada com um adesivo de tecido. Seis horas após o transplante, os camundongos podem ser tratados pela primeira vez (no dia da operação, esta é um tratamento). Nos dias subsequentes trata-se durante um período de 8 dias os camundongos com substância oral três vezes por dia (7 horas e 14 horas e às 19 horas), duas vezes por dia (8 horas e 18 horas) ou uma vez ao dia (14 horas). A dose diária é por exemplo, em 3 ou 10 ou 30 ou 60 ou 100 mg/kg de peso corporal, o volume de administração é de 10 ml/kg de peso corporal. As substâncias são formuladas na forma de uma suspensão de tilose de resistência a 0,5 % com 2 % de DMSO ou com uma suspensão de tilose de resistência a 0,5 %. 9 dias após o transplante e 16 horas após a última administração da substância, os animais são sacrificados de forma indolor e a esponja é removida. As células infectadas com vírus são liberadas da esponja através da digestão do colágeno (330 unidades/1,5 ml) e guardadas na presença de MEM, 10 % de soro de vitela fetal, 10 % de DMSO a -140oC. A avaliação é efetuada após diluição estéril das células infectadas por vírus dez vezes através de determinação do título e placas com 24 cavidades de células de NHDF confluentes após tingimento vital com vermelho neutro. Determina-se o número de células infectadas ou de partículas de vírus infecciosas (infectious center assay) após tratamento com substância em comparação com o grupo de controle tratado com placebo.

Ensaio de inibição CYP

[200] Para examinar a inibição à base mecânica (irreversível) de CYP3A4, a substância do teste é incubada em diversas concentrações com microssomas hepáticos humanos (2 mg/ml de proteína microssomal) em tampão de fosfato de potássio de pH 7,4 com adição de sistema gerador de NADPH (NADP+, fosfato de glicose-6 e desidrogenase de fosfato de glicose-6) a 37oC. Em diferentes momentos, retiram-se 2 alíquotas da incubação.

[201] A primeira alíquota é incubada a 1:50 em uma nova solução de incubação (tampão fosfato, sistema gerador de NADPH e 10 μΜ de midazolam) durante mais 10 minutos a 37oC. Em seguida, a incubação é interrompida com acetonitrila sobre gelo, a proteína é peletizada na centrífuga com 15000 g e o sobrenadante é analisado usando métodos HPLC/EM padrão para a formação de 1'-hidroxiimidazolam.

[202] A segunda alíquota é interrompida com acetonitrila sobre gelo e analisada com HPLC/UV/EM para resíduos de substância de teste.

[203] Dos dois princípios de dados analíticos, determinam-se parâmetros típicos para inibição irreversível (kinativo, Ki e razão em parte) e a substância de teste é avaliada com os mesmos (compare A. Madan, et al, em A.D. Rodrigues (ed.) "Drug-Drug Interaction" em "Drugs and the Pharmaceutical Science", Vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., Nova York, 2002). C. Modalidades exemplares para composições farmacêuticas [204] Os compostos de acordo com a invenção podem ser transformados da seguinte maneira em preparações farmacêuticas: Comprimido: Composição: [205] 100 mg do composto do exemplo 1, 50 mg de lactose (monohidrato), 50 mg de amido de milho (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

[206] Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, grau de curratura 12 mm.

Produção: [207] A mistura de ingrediente ativo, lactose e amido é granulada com uma solução de resistência a 5 % (m/m) do PVP em água. O granulado é então secado e misturado com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta mistura é comprimida usando uma prensa para comprimidos convencional (vide acima para formato do comprimido). Como valor justo para a força compressiva, utiliza-se uma compressão de 15 kN.

Suspensão que pode ser administrada oralmente: Composição: [208] 1000 mg do composto do exemplo 1, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel (goma xantana da firma FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água.

[209] Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção, correspondem a 10 ml de suspensão oral.

Produção: [210] O Rhodigel é suspenso em etanol, e o ingrediente ativo é adicionado à suspensão. Sob agitação, efetua-se a adição da água. Até a conclusão do intumescimento do Rhodigel agita-se a mistura durante cerca de 6 horas.

Solução que pode ser administrada intravenosamente: Composição: [211] 10-500 mg do composto do exemplo 1, 15 g de polietilenoglicol 400 e 250 g de água para fins injeção.

Produção: [212] O composto do exemplo 1 é dissolvido junto com polietilenoglicol 400 na água sob agitação. A solução é esterilizada por filtração (diâmetro dos poros 0,22 pm) e envasada sob condições asséticas em frascos de infusão esterilizados no calor. Estes são fechados com rolhas de infusão e tampas com bordas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual Ar representa Ce-Cw-arila, que pode ser substituída com 1 até 3 substituintes, sendo que os substituintes são selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em Ci-Ce-alquila, Ci-Ce-alcóxi, formila, Ci-Ce-alquilcarbonila, Ci-Ce-alcóxicarbonila e halogênio, ou dois dos substituintes no radical arila juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um 1,3-dioxolano e qualquer terceiro substituinte presente é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em Ci-Ce-alquila, Ci-Ce-alcóxi, formila, Ci-Ce-alquilcarbonila, Ci-Ce-alcóxicarbonila e halogênio, R1 representa hidrogênio, Ci-Ce-alquila, Ci-Ce-alcóxi, Ci-Ce-alquiltio, halogênio ou trifluormetila, R2 representa hidrogênio, Ci-Ce-alquila, Ci-Ce-alcóxi, Ci-Ce-alquiltio, halogênio ou trifluormetila, R3 representa Ci-Ce-alquila, Ci-Ce-alcóxi, Ci-Ce-alquiltio, halogênio, trifluormetila, Ci-Ce-alquilsulfonila ou Ci-Ce-alquilaminossulfonila, R4 representa hidrogênio ou Ci-Ce-alquila, R5 representa hidrogênio ou Ci-Ce-alquila, ou os radicais R4 e R5 estão ligados aos átomos de carbono na posição 2,5- ou 3,6- no anel piperazina, R6 representa C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, formila, carboxila, aminocarbonila, Ci-C6-alquilcarbonila, Ci-C6-alcóxicarbonila, halogênio, ciano, hidroxila ou nitro, R7 representa hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, formila, carboxila, C1-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxicarbonila, halogênio, ciano, hidroxila ou nitro, e R8 representa hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, formila, carboxila, C1-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxicarbonila, halogênio, ciano, hidroxila ou nitro, ou seus sais.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar representa fenila, que pode ser substituída com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes são selecionados independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxicarbonila, flúor, cloro e bromo, ou dois dos substituintes formam no radical fenila juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados um 1,3-dioxolano e qualquer terceiro substituinte presente é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxicarbonila, flúor, cloro e bromo, R1 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, C1-C3-alquiltio, flúor ou cloro, R2 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, C1-C3-alquiltio, flúor ou cloro, R3 representa C1-C4-alquila, flúor, cloro, trifluormetila ou C1-C3- alquilsulfonila, R4 representa hidrogênio ou metila, R5 representa hidrogênio, R6 representa C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, carboxila, aminocarbonila, flúor, cloro, ciano, hidroxila ou nitro, R7 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, flúor, cloro, ciano ou hidroxila, e R8 representa hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, flúor, cloro, ciano ou hidroxila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar representa fenila, que pode ser substituída com 1 ou 2 substituintes, em que os substituintes são selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em metila, metóxi, flúor e cloro, R1 representa hidrogênio, metila, metóxi, metiltio, flúor ou cloro, R2 representa hidrogênio, R3 representa metila, isopropila, terc-butila, flúor, cloro ou trifluormetila, R4 representa hidrogênio, R5 representa hidrogênio, R6 representa aminocarbonila, flúor, cloro, ciano ou hidroxila, R7 representa hidrogênio, e R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, metila, metóxi ou flúor.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 representa metóxi.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 representa trifluormetila, cloro, metila, isopropila ou terc-butila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa trifluormetila, cloro ou metila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 está ligado ao anel fenila através da posição orto com relação ao ponto de ligação do anel fenila e R3 está ligado ao anel fenila através da posição meta com relação ao ponto de ligação do anel fenila, a qual a posição é oposta a R1.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 representam hidrogênio.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 representa flúor.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 12, caracterizado pelo fato de que R7 representa hidrogênio.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 13, caracterizado pelo fato de que R8 representa hidrogênio, metila ou flúor.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 14, caracterizado pelo fato de que Ar representa fenila, a qual pode ser substituída com 1 ou 2 substituintes, em que os substituintes são selecionados independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em metila, metóxi, flúor e cloro.

16. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula na qual Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1, e R9 representa Ci-Ce alquila, de preferência metila ou etila ou terc-butila, é reagido com uma base ou com um ácido.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.

18. Medicamento, caracterizado por compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 em combinação com uma substância auxiliar inerte, não-tóxica, farmaceuticamente aceitável.

19. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma infecção com o citomegalovírus humano (HCMV) ou com um outro representante do grupo do Herpes viridae selecionado a partir de infecções por HCMV em pacientes com AIDS (retinite, pneumonite, infecções gastrointestinais); infecções por citomegalovírus em transplantes de medula e órgãos, que desenvolvem frequentemente pneumonite ou encefalite por HCMV com risco de vida, infecções gastrointestinais e sistêmicas por HCMV; infecções por HCMV em recém-nascidos e lactentes; infecção aguda por HCMV em gestantes; infecção por HCMV em pacientes imunossuprimidos com câncer e terapia de câncer; e diminuição da progressão do tumor mediado pelo HCMV em pacientes com câncer positivos para HCMV.

20. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou profilaxia de infecções por vírus selecionadas a partir de infecções por HCMV em pacientes com AIDS (retinite, pneumonite, infecções gastrointestinais); infecções por citomegalovírus em transplantes de medula e órgãos, que desenvolvem frequentemente pneumonite ou encefalite por HCMV com risco de vida, infecções gastrointestinais e sistêmicas por HCMV; infecções por HCMV em recém-nascidos e lactentes; infecção aguda por HCMV em gestantes; infecção por HCMV em pacientes imunossuprimidos com câncer e terapia de câncer; e diminuição da progressão do tumor mediado pelo HCMV em pacientes com câncer positivos para HCMV.