DK1622880T6 - Substituerede dihydroquinazoliner med antivirale egenskaber - Google Patents

Description

Beskrivelse

Opfindelsen angår substituerede dihydroquinazoliner og fremgangsmåder til fremstilling heraf samt anvendelse heraf til fremstilling af lægemidler til behandling og/eller profylakse af sygdomme, navnlig til anvendelse som antivirale midler, navnlig mod cytomegalovira.

Syntesen af dihydroquinazoliner er beskrevet i Saito T, et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212 og i Wang F., et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654. På markedet findes der ganske vist strukturelt anderledes antiviralt virkende midler, der kan dog regelmæssigt forekomme én resistensudvikling. Nye midler til en effektiv terapi er derfor ønskelige.

Et formål med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe nye forbindelser med samme eller forbedret antiviral virkning til behandling af virale infektionssygdomme hos mennesker og dyr.

Overraskende fandtes, at de i den foreliggende opfindelse beskrevne substituerede dihydroquinazoliner er antiviralt effektive.

Genstand for opfindelsen er forbindelser med formel I

hvor

Ar står for aryl, hvor aryl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af alkyl, alkoxy, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy, aminol alkylamino, aminocarbonyl og nitro, hvor alkyl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af halogen, amino, alkylamino, hydroxyog aryl, eller to af substituenteme på aryl sammen med carbonatomeme, hvortil de er bundet, danner en 1,3-dioxolan, en cyclopentanring eller en cyclohexanring, og en i givet fald eksiterende tredje substituent uafhængig deraf udvælges af den nævnte gruppe, R1 står for hydrogen, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, R2 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, R3 står for amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyan, halogen, nitro, trifluormethyl, alkylsulfonyl eller alkylaminosulfonyl eller en af grupperne R1, R2 og R3 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, og de andre to sammen med de carbonatomer, de er bundet til, danner en 1,3-dioxolan, en cyclopentanring eller en cyclohexanring, R4 står for hydrogen eller alkyl, R5 står for hydrogen eller alkyl, eller grupperne R4 og R5 i piperazinringen er bundet til nøjagtigt overfor liggende carbonatomer, og danner en methylenbro i givet fald med 1 til 2 methylgrupper substitueret, R6 står for alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, R7 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, og R8 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, og salte heraf, solvater heraf og solvateme af saltene heraf.

Forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelserne med formel (I) og saltene heraf, solvater og solvater af saltene, i det følgende forbindelser kaldt udførelseseksempel/-eksemplerne og salte heraf, solvater og solvater af saltene, for så vidt det ved de af formel (I) omfattede, i det følgende nævnte forbindelser ikke allerede drejer sig om salte, solvater og solvater af saltene.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan afhængig af deres struktur eksistere i stereoisomere former (enantiomerer, diastereomerer). Opfindelsen angår derfor enantiomereme og diastereomereme og deres pågældende blandinger. Af sådanne blandinger af enantiomerer og/eller diastereomerer kan de stereoisomert ensartede bestanddele isoleres på kendt måde. Såfremt forbindelserne ifølge opfindelsen kan forekomme i tautomere former, omfatter den foreliggende opfindelse samtlige tautomere former.

Som salte er inden for rammerne af den foreliggende opfindelse fysiologisk harmløse salte af forbindelserne ifølge opfindelsen foretrukket. Omfattet er dog også salte, som ikke er egnet til farmaceutiske anvendelser selv, men dog eksempelvis kan anvendes til isolering eller oprensning af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Fysiologisk harmløse salte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter syreadditionssalte af mineralsyrer, carboxylsyrer og sulfonsyrer, fx salte af hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naphthalendisulfonsyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzoesyre.

Fysiologisk harmløse salte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter også salte af gængse baser, såsom eksempelvis og fortrinsvis alkalimetalsalte (fx natrium- og kaliumsalte), jordalkalisalte (fx calcium- og magnesiumsalte) og ammoniumsalte, afledt af ammoniak eller organiske aminer med 1 til 16 C-atomer, såsom eksempelvis og fortrinsvis ethylamin, diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyclohexylamin, dimethylaminoethanol, procain, dibenzylamin, N-methylmorpholin, arginin, lysin, ethylendiamin og N-methylpiperidin.

Som solvater betegnes inden for rammerne af opfindelsen sådanne former for forbindelserne ifølge opfindelsen, som i fast eller flydende tilstand ved hjælp af koordination med opløsningsmiddelmolekyler danner et kompleks. Hydrater er en speciel form for solvateme, hvor koordinationen sker med vand.

Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse har substituenteme, for så vidt der ikke er specificeret andet, den følgende betydning:

Alkyl per se og ”Alk” og “'alkyl” i alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl og alkoxycarbonyl står for en linear eller forgrenet alkylgruppe med i reglen 1 til 6, fortrinsvis 1 til 4, særligt foretrukket 1 til 3 carbonatomer, eksempelvis og fortrinsvis for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl og n-hexyl.

Alkoxy står eksepelvis og fortrinsvis for methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy og n-hexory.

Alkylamino står for en alkylaminogruppe med en eller to (uafhængig af hinanden valgte) alkylsubstituenter, eksempelvis og fortrinsvis for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropyl-amino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-N-n-pentylamino og N-n-hexyl-N-methylamino. CrC3-alkylamino står eksempelvis for en monoalkylaminogruppe med 1 til 3 carbonatomer eller for en dialkylaminogruppe med hver især 1 til 3 carbonatomer pr. alkylsubstituent.

Alkylsulfonyl står eksempelvis og fortrinsvis for methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl og n-hexylsulfonyl.

Alkylaminosulfonyl står for en alkylaminosulfonylgruppe med en eller to (uafhængig af hinanden valgte) alkylsubstituenter, eksempelvis og fortrinsvis for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexyi-aminosulfonyl, N,N-dimethylaminosulfonyl, Ν,Ν-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-N-n-propyl-aminosulfonyl, N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl, N-ethyl-N-n-pentylamino-sulfonyl og N-n-hexyl-N-methylaminosylfonyl. C1-C3-alkylaminosulfonyl står eksempelvis for en monoalkylaminosulfonylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller for en dialkylaminosulfonylgruppe med hver især 1 til 3 carbonatomer pr. alkylsubstituent.

Alkylcarboxyl står eksempelvis og fortrinsvis for acetyl og propanoyl.

Alkoxycarbonyl står eksempelvis og fortrinsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl og n-hexoxycarbonyl.

Aryl står for en mono- til tricyclisk aromatisk, carbocyclisk gruppe med i reglen 6 til 14 carbonatomer; eksempelvis og fortrinsvis for phenyl, naphthyl og phenanthrenyl.

Halogen står for fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis fluor og chlor.

Et symbol * ved et carbonatom betyder, at forbindelsen med hensyn til konfigurationen foreligger på dette carbonatom i enantiomerren form, hvorved der inden for rammerne af den foreliggende opfindelse skal forstås et enantiomeroverskud (enantiomeric excess) på mere end 90 % (> 90 % ee).

Foretrukket er sådanne forbindelser med formel (I), hvor

Ar står for phønyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substituenteme uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af C-i-Ce-alkyl, C-i-Ce-alkoxy, carboxyl, CrCe-alkylcarbonyl, C-i-Ce-alkoxycarbonyl, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, cyan, hydroxy, amino, CrC6-alkylamino og nitro, eller to af substituenteme på phenyl sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, danner en 1,3-dioxolan, og en i givet fald eksisterende tredje substituent uafhængig deraf udvælges af den nævnte gruppe, R1 står for hydrogen, CrC3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, CrC3-alkyithio, fluor eller chior, R2 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, CrC3-alkylthio, fluor eller chlor, R3 står for Ci-C-ralkyl, cyan, fluor, chlor, nitro, trifluormethyl eller Cr C3-alkylsulfonyl, eller en af grupperne R1, R2 og R3 står for hydrogen, CVQj-alkyl, Ci-C3-alkoxy, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, og de andre to sammen med de carbonatomer, de er bundet til, danner en cyclopentanring eller en cyclohexanring, R4 står for hydrogen eller methyl, R5 står for hydrogen, R6 står for CrC3-alkyl, CrC3’alkoxy, carboxyl, aminocarbonyl, trifluormethyl, fluor, chlor, cyan, hydroxy eller nitro, R7 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, fluor, chlor, cyan eller hydroxy og R8 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, fluor, chlor, cyan eller hydroxy.

Foretrukket er deriblandt navnlig sådanne forbindelser med formel (I), hvori

Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenteme uafhængig af hinanden udvælges fra gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor, R1 står for hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, fluor eller chlor, R2 står for hydrogen, R3 står for methyl, iso-propyl, tert-butyl, cyan, fluor, chlor, nitro eller trifluormethyl, R4 står for hydrogen, R5 står for hydrogen, R6 står for aminocarbonyl, fluor, cyan eller hydroxy, R7 står for hydrogen, og R8 står for hydrogen, fluor eller chlor.

Foretrukket er deriblandt navnlig sådanne forbindelser med formel (I), hvori

Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges fra gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor, R1 står for hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, fluor eller chlor, R2 står for hydrogen, R3 står for methyl, tert-butyl, cyan, fluor, chlor, nitro eller trifluormethyl, R4 står for hydrogen, R5 står for hydrogen, R6 står for aminocarbonyl, fluor, chlor, cyan eller hydroxy, R7 står for hydrogen, og R8 står for hydrogen, fluor eller chlor.

Foretrukket er deriblandt navnlig sådanne forbindelser med formel (I), hvori

Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges fra gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor, R1 står for hydrogen eller methoxy, R2 står for hydrogen, R3 står for methyl, tert-butyl, chlor eller trifluormethyl, R4 står for hydrogen, R5 står for hydrogen, R6 står for aminocarbonyl eller fluor, R7 står for hydrogen, og R8 står for hydrogen eller fluor.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 står for hydrogen methyl, methoxy eller fluor. Særligt foretrukket deriblandt er sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 står for methoxy.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 over ortho-positionen er bundet til forbindelsesstedet for phenylringen.

Ved forbindelsesstedet for den med grupperne R1, R2 og R3 substituerede phenylring forstås inden for rammerne af den foreliggende opfindelse det ifølge formel (I) det med et af de to dihydroquinazolin-nitrogenatomer forbundne carbonatom i phenylringen. Særligt foretrukket er sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 står for methoxy, og R1 over ortho-positionen er bundet til forbindelsesstedet for phenylringen til phenylringen.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R2 står for hydrogen.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R3 står for trifluormethyl, chlor, methyl, iso-propyl eller tert-butyl.

Foretrukket er deriblandt også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R3 står for trifluormethyl, chlor eller methyl.

Ganske særligt foretrukket er deriblandt sådanne forbindelser med formel (I), hvori R3 står for trifluormethyl.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 via ortho-positionen til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen, og R3 via den meta-position, der ligger over for R1, til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen. Særligt foretrukket er sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 via ortho-positionen til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen, R3 står for trifluormethyl, chlor eller methyl, og R3 via den meta-position, der ligger over for R1, til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen. Særligt foretrukket er deriblandt sådanne forbindelser med formel (I), hvori R1 via ortho-positionen til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen, R3 står for trifluormethyl, og R3 via den meta-position, der ligger overfor R1, til forbindelsesstedet for phenylringen er bundet til phenylringen.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R4 og R5 står for hydrogen.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R6 står for fluor. Særligt foretrukket er sådanne forbindelser med formel (I), hvori R6 står for fluor, og R6, som beskrevet i formel

er bundet til aromaterne i dihydroquinazolinet.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori R7 står for hydrogen, Særligt foretrukket er deriblandt sådanne forbindelser med formel (I), hvori R8 står for hydrogen, methyl eller fluor.

Ganske særligt foretrukket er deriblandt sådanne forbindelser med formel (I), hvori R8 står for hydrogen.

Foretrukket er også sådanne forbindelser med formel (I), hvori Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges fra gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor.

De i de pågældende kombinationer eller foretrukne kombinationer af grupper i detaljer anførte gruppedefinitioner erstattes uafhængig af de pågældende anførte kombinationer af grupperne vilkårligt også med gruppedefinitioner på en anden kombination.

Ganske særligt foretrukket er kombinationer af to eller flere af de ovenfor nævnte foretrukne områder.

Genstand for opfindelsen er endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I), idet forbindelser med formel

hvori

Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R8 har den ovenfor anførte betydning, og R9 står for alkyl, fortrinsvis for methyl eller ethyl eller for tert-butyl, omsættes med baser eller syrer.

Omsætningen sker i tilfælde af methyl og ethyl i reglen med baser i inerte opløsningsmidler, fortrinsvis i et temperaturområde fra stuetemperatur til reflux af opløsningsmidlet ved normalt tryk.

Baser er eksempelvis alkalihydroxider, såsom natrium-, lithium- eller kaliumhydroxid, eller alkalicarbonater, såsom caesiumcarbonat, natrium- eller kaliumcarbonat, i givet fald i vandig opløsning, foretrukket er natriumhydroxid i vand.

Inerte opløsningsmidler er eksempelvis ethere, såsom 1,2-dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, alkoholer, såsom methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol eller tert-butanol, eller blandinger af opløsningsmidler, foretrukket er dioxan eller tetrahydrofuran.

Omsætningen sker i tilfælde af tert-butyl i reglen med syrer i inerte opløsningsmidler, fortrinsvis i et temperaturområde på 0 °C til 40 °C ved normalt tryk.

Som syrer egner i denne forbindelse hydrogenchlorid i dioxan sig, bromhydrogen i eddikesyre eller trifluoreddikesyre i methylenchlorid.

Forbindelserne med formel (II) er kendte eller kan fremstilles, idet forbindelser med formel

hvori R6, R7, R8 og R9 har den ovenfor anførte betydning, i en reaktion på to trin i første omgang omsættes med forbindelser med formel

hvori

Rt, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, og efterfølgende med forbindelser med formel

hvori

Ar, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning.

Omsætningen sker i begge trin i reglen i inerte opløsningsmidler, fortrinsvis i et temperaturområde fra stuetemperatur til 100 °C ved normalt tryk. I det andet trin tilsættes i givet fald kiselgel til reaktionsbtandingen. Omsætningen sker fortrinsvis med en oparbejdning mellem det første og det andet trin.

Inerte opløsningsmidler er eksempelvis halogencarbonhydrider, såsom methylenchlorid, trichlormethan, tetrachlormethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethan eller trichlorethylen, ethere, såsom dithylether, methyl-tert-butylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, carbonhydrider, såsom benzen, xylen, toluen, hexan, cyclohexan eller mineraloliefraktioner, eller andre opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, acetonitril eller eddikesyreethylester, eller blandinger af opløsningsmidler, foretrukket er methylenchlorid.

Forbindelserne med formel (IV) er kendte og kan syntetiseres fra de tilsvarende edukter ifølge kendte fremgangsmåder.

Forbindelserne med formel (V) er kendte og kan syntetiseres fra de tilsvarende edukter ifølge kendte fremgangsmåder, eksempelvis ved hjælp af en Buchwald-Flartwig-reaktion ifølge følgende synteseskema (oversigt i: C.G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1998, 2615-2623):

Buchwald-Hartwig-reaktion:

Pd2dba3 /

Bl NAP Toluen

De hertil fornødne edukter er kendte eller kan syntetiseres fra de tilsvarende edukter ifølge kendte fremgangsmåder.

Forbindelserne med formel (III) er kendte eller kan fremstilles, idet forbindelser med formel

hvori R6, R7, R8 og R9 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med triphenylphosphin og tetrachlorcarbon.

Omsætningen sker i inerte opløsningsmidler i nærvær af en base, fortrinsvis i et temperaturområde fra stuetemperatur til 50 °C ved normalt tryk.

Inerte opløsningsmidler er eksempelvis ethere, såsom dithylether, methyl-tert-butylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, carbonhydrider, såsom benzen, xylen, toluen, hexan, cyclohexan eller mineraloliefraktioner, eller andre opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, acetonitril eller pyridin, foretrukket er acetonitril.

Baser er eksempelvis alkali- og jordalkalicarbonater, såsom caesiumcarbonat, natrium- eller kaliumcarbonat, eller aminer, såsom triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin eller pyridin, foretrukket er triethylamin.

Forbindelserne med formel (VI) er kendte eller kan syntetiseres fra de tilsvarende edukter ifølge kendte fremgangsmåder, eksempelvis ved hjælp af en Heck-reaktion eller en Wittig-Homer-reaktion ifølge følgende synteseskemaer:

Heck-reaktion:

Wittig-Homer-reaktion:

De dertil nødvendige edukter er kendte eller kan syntetiseres fra de tilsvarende edukter ifølge kendte fremgangsmåder.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan tydeliggøres ved hjælp af det følgende synteseskema:

Synteseskema:

Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel (I) viser et ikke forudsigeligt overraskende virkespektrum. De har en antiviral virkning over for repræsentanter for gruppen af Herpes viridae (herpesvira), først og fremmest over for cytomegalovira (CMV), navnlig over for det humane cytomegalovirus (HCMV).

Som indikationsområder kan eksempelvis nævnes følgende: 1) Behandling og profylakse af HCMV-infektioner hos AlDS-patienter (retinitis, pneumonitis, gastrointestinale infektioner). 2) Behandling og profylakse af cytomegalovirus-infektioner hos knoglemarvs- og organtransplantationspatienter, som ofte livstruende angribes af en HCMV-pneumonitis, -enzephalitis, samt af gastrointestinale og systemiske HCMV-infektioner. 3) Behandling og profylakse af HCMV-infektioner hos nyfødte og småbørn. 4) Behandling af en akut HCMV-infektion hos gravide. 5) Behandling af HCMV-infektion hos immunsupprimerede patienter ved kræft og kræftterapi. 6) Behandling af HCMV-positive kræftpatienter med det formål at formindske HCMV-formidlet tumorprogression (jf J. Cinatl, et al., FEMS Microbioology Reviews, 2004, 28, 59-77).

Yderligere genstand for opfindelsen er anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af et medikament til behandling og/eller profylakse af sygdomme, først og fremmest af infektioner med vira, navnlig de ovenfor nævnte vira, og de derved fremkaldte infektionssygdomme. Ved en virusinfektion forstås i det følgende både en infektion med en virus og en sygdom, der er fremkaldt ved en infektion med en virus.

Yderligere genstand for den foreliggende opfindelse er anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af et medikament til behandling og/eller profylakse af sygdomme, navnlig de ovenfor nævnte sygdomme.

Yderligere genstand for den foreliggende opfindelse er anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af et lægemiddel til behandling og/eller profylakse af sygdomme, navnlig de ovenfor nævnte sygdomme.

Fortrinsvis anvendes forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af lægemidler, der er egnet til profylakse og/eller behandling af infektioner med en repræsentant for gruppen af Herpes viridae, navnlig et cytomegalovirus, navnlig det humane cytomegalovirus.

Yderligere genstand for den foreliggende opfindelse er lægemidler indeholdende i det mindste en forbindelse ifølge opfindelsen og i det mindste et eller flere yderligere aktivstoffer, navnlig til behandling og/eller profylakse af de ovenfor nævnte sygdomme. Som egnede kombinationsaktivstoffer kan eksempelvis og fortrinsvis nævnes: antivirale aktivstoffer, såsom Gancyclovir eller Acyclovir.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan virke systemisk og/eller lokalt. Til dette formål kan de appliceres på egnet måde, såsom fx oralt, parenteralt, pulmonalt, nasalt, sublingualt, lingualt, bukkalt, rektalt, dermalt, transdermalt, konjunktivalt, otisk eller som implantant eller stent.

Til disse applikationsmåder kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres i egnede applikationsformer.

Til den orale applikation egner applikationserformer sig, der fungerer ifølge teknikkens stade og hurtigt og/eller modificeret afgiver forbindelserne ifølge opfindelsen, som indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen i krystallinsk og/eller amortiseret og/eller opløst form, såsom fx tabletter (ikke overtrukne eller overtrukne tabletter, eksempelvis med mavesaftresistente eller forsinket opløsende eller uopløselige overtræk, som kontrollerer frigivelsen af forbindelsen ifølge opfindelsen), tabletter, som hurtigt nedbrydes i mundhulen, eller film/oblater, fi I m/lyofy I isater, kapsler (eksempelvis hårde eller bløde gelatinekapsler), drageer, granulater, pellets, pulvere, emulsioner, suspensioner, aerosoler eller opløsninger.

Den parenterale applikation kan ske under omgåelse af et resorptionstrin (fx intravenøst, intraarterielt, intrakardialt, intraspinalt eller intralumbalt) eller under tilkobling af en resorption (fx intramuskulært, subkutant, intrakutant, perkutant eller intraperitonealt). Til den parenterale applikation egner som applikationsformer bl.a. injektions- og infusionspræparater sig i form af opløsninger, suspensioner, emulsioner, lyofilisater eller sterile pulvere.

Til de øvrige applikationsformer egner fx inhaltionslægemiddelformer sig (bl.a. pulverinhalatorer, forstøvere), næsedråber, -opløsninger, -sprays; tabletter, der appliceres lingualt, sublingualt eller bukkalt, film/oblater eller kapsler, suppositorier, øre- eller øjenpræparationer, vaginalkapsler, vandige suspensioner (lotioner, rystemiksturer), lipofile suspensioner, salver, cremer, transdermale terapeutiske systemer, mælk, pastaer, skum, strøpudre, implantater eller stents.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan overføres til de anførte applikationsformer. Dette kan ske på hidtil kendt måde ved hjælp af sammenblanding med inerte, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede hjælpestoffer. Til disse hjælpestoffer hører bl.a. bærestoffer (eksempelvis mikrokrystallinsk cellulose, laktose, mannitol), opløsningsmidler (fx flydende polyethylenglycoler), emulgatorer og dispergerings- eller befugtningsmidler (eksempelvis natriumdodecylsulfat, polyoxysorbitanoleat), bindemidler (eksempelvis polyvinylpyrrolidon), syntetiske og naturlige polymerer (eksempelvis albumin), stabilisatorer (fx antioxidanter, såsom eksempelvis ascorbinsyre), farvestoffer (fx uorganiske pigmenter, såsom eksempelvis jernoxider) og smags- og lugtkorrigerende stoffer.

Yderligere genstand for den foreliggende opfindelse er lægemidler, som indeholder mindst en forbindelse ifølge opfindelsen, i reglen sammen med et eller flere inerte, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede hjælpestoffer, samt anvendelsen heraf til de nævnte formål. I reglen har det vist sig fordelagtigt ved intravenøs applikation at administrere mængder på ca. 0,001 til 10 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01 til 5 mg/kg legemsvægt til at opnå effektive resultater, og ved oral applikation udgør doseringen ca, 0,01 til 25 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt.

Alligevel kan det i givet fald være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, og nærmere bestemt afhængig af legemsvægt, applikationsmåde, individuel reaktion over for aktivstoffet, arten af præparatet og tidspunktet eller intervallet, hvor applikationen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end de ovenfor nævnte minimumsmængder, mens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride den nævnte øvre - grænse. I tilfælde af applikation af større mængder kan det anbefales at fordele disse på flere enkeltdoser hen over dagen.

Procentangivelserne i de følgende tests og eksempler er, såfremt der ikke er anført andet, vægtprocenter; dele er vægtdele. Opløsningsmiddelforhold, fortyndingsforhold og koncentrationsangivelser af flydende/flydende-opløsninger baserer hver gang på volumen.

A. EKSEMPLER

Forkortelser: ca. cirka BINAP 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl CDCI3 deuterochloroform DC tyndlagskromatografi DCI direkte kemisk ionisation (ved MS) DCM dichlormethan DIEA N,N-diisoporpylethylamin DMSO dimethylsulfoxid DMF N.N-dimethylformamid d.Th. af det teoretiske EE ethylacetat (eddikesyreethylester)

El elektronstød-ionisation (ved MS) ESI elektrospray-ioniserlng (ved MS)

Fp. smeltepunkt ges. mættet h time HPLC højtryks-, højeffektivitetsvæskekromatografi konz. koncentreret LC-MS væskekromatografi-koblet massespektroskopi LDA lithium-diisopropylamid min minutter MS massespektroskopi MTBE methyl-tert-butylether NMR kemeresonansspektroskopi

Pd-C palladium på kul proc. procentvis

RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT stuetemperatur

Rt retentionstid (ved HPLC) THF tetrahydrafuran

Generelle fremgangsmåder LC-MS oa HPLC

Fremgangsmåde 1 (analytisk HPLC): Søjle: Kromasil C18 60 mm x 2 mm; temperatur: 30 °C; flux: 0,75 ml/min; eluent A: 0,005 M HCIO4, eluent B: acetronitril; gradient: —» 0,5 min 98 % A, —> 4,5 min 10 % A, —> 6,5 min 10 % A.

Fremgangsmåde 2 (præparativ HPLC): Søjle: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; flux: 50 ml/min; løbetid: 38 min; detektion: 210 nm; eluent A: vand, eluent B: acetonitril, gradient: 10 % B (3 min) —► 90 % B (31 min) —*· 90 % B (34 min) —> 10 %B (34,01 min).

Fremgangsmåde 3 (LC-MC): Søjle: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluent A: 11 vand + 1 ml 50 % myresyre, eluent B: 11 acetonitril 11 ml 50 % myresyre; gradient: 0,0 min 100 % A —> 0,2 min 100 % A —>.2,9 min 30 % A —► 3,1 min 10 % A —► 4,5 min 10 % A; ovn: 55 °C; flux: 0,8 ml/min; UV-detektion: 208-400 nm.

Fremgangsmåde 4 (præparativ HPLC, enantiomerseparation, carboxylsyrer): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselgefselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamind); temperatur: 23 °C; eluent: methyl-tert-butylether; flux: 100 ml/min; forbindelse opløst i methyl-tert-butylether/eddikesyreethylester (9:1).

Fremgangsmåde 5 (præparativ HPLC): Søjle: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; flux: 50 ml/min; løbetid: 38 min; detektion: 210 nm; eluent A: vand med 0,1 % myresyre, eluent B: acetonitril, gradient: 10 % B (3 min) -»· 90 % B (31 min) —► 90 % B (34 min) —>10 % B (34,01 min).

Fremgangsmåde 6 (analytisk HPLC): Instrument: HP 1100 med DAD-detektion; søjle: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 pm; eluent A: 5 ml HCIO4/I vand, eluent B: acetonitril; gradient: 0 min 2 % B, 0,5 min 2 % B, 4,5 min 90 % B, 9 min 90 % B; flux: 0,75 ml/min; temp.: 30 °C, detektion: UV 210 nm.

Fremgangsmåde 7 (LC-MC): Instrument: Micromass Platform LCZ med HPLC Agilent Serie 1100; søjle: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluent A: 11 vand + 1 ml 50 % myresyre, eluent B: 11 acetonitril + 1 ml 50 % myresyre; gradient: 0,0 min 100 % A —* 0,2 min 100 % A ->2,9 min 30 % A —> 3,1 min 10 % A —► 4,5 min 10 % A; ovn: 55 °C; flux: 0,8 ml/min; UV-detektion: 210 nm.

Fremgangsmåde 8 (LC-MC): Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; søjle: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluent A: acetonitril + 0,1 % myresyre, eluent B: vand + 0,1 % myresyre; gradient: 0,0 min 10 % A —» 4,0 min 90 % A —► 6,0 min 90 % A; ovn: 40 °C; flux: 0,5 ml/min; UV-detektion: 208-400 nm.

Fremgangsmåde 9 (LC-MC): Apparattype MS: Micromass ZQ: apparattype HPLC: Waters Alliance 2795; søjle: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluent A: vand + 500 μΙ 50 % myresyre/l; eluent B: acetonitril + 500 μΙ 50 % myresyre/l; gradient: 0,0 min 10 % B —► 3,0 min 95 % B —> 4,0 min 95 % B; ovn: 35 °C; flux: 0,0 min 1,0 ml/min —► 3,0 min 3,0 ml/min —► 4,0 min 3,0 ml/min; UV-detektion: 210 nm.

Fremgangsmåde 10 (LC-MC): Apparattype MS: Micromass ZQ; apparattype HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; søjle: Grom-Sii 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 pm; eluent A; vand + 500 μΙ 50 % myresyre/l, eluent B: acetonitril + 500 μΙ 50 % myresyre/l; gradient: 0,0 min 0 % B -» 2,9 min 70 % B —► 3,1 min 90 % B -> 4,5 min 90 % B; ovn: 50 °C; flux: 0,8 ml/min; UV-detektion: 210 nm.

Fremgangsmåde 11 (præparativ HPLC, enanatiomerseparation): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselselektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-methyiamid); temperatur: 23 °C; eluent: methyl-tert-butylether + 5 % eddikesyreethylester; flux: 25 ml/min.

Fremgangsmåde 12 (præparativ HPLC, enantiomerseparation): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselselektor KBD 5323 (250 mm x 20 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid); temperatur: 23 °C; eluent: methyl-tert-butylether + 5 % eddikesyreethylester; flux: 25 ml/min.

Fremgangsmåde 13 (præparativ HPLC, entantiomerseparation): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselselektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-methylamid); temperatur 23 °C; eluent: methyl-tert-butylether; flux: 25 ml/min.

Fremgangsmåde 14 (præparativ HPLC, enantiomerseparation, ester): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-methylamid); temperatur: 23 °C; eluent: i-hexan/eddikesyreethylester 85/15 v/v; flux: 100 ml/min; forbindelse opløst i i-hexan/eddikesyreethylester (85:15).

Fremgangsmåde 15 (præparativ HPLC, enantiomerseparation, ester): Søjle: Packungsmaterial Chiraler Kieselselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) baserende på selektoren poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-methylamid); temperatur: 23 °C; eluent: methyl-tert-butylether; flux: 100 ml/min; forbindelse opløst i methyl-tert-butylether.

Fremgangsmåde 16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ med HPLC Agilent Serie 1100; søjle: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluent A: vand + 1 ml 50 % myresyre, eluent B: 1 I acetonitril + 1 ml 50 % myresyre; gradient: 0,0 min 100 % A —► 0,2 min 100 % A —» 2,9 min 30 % A —►3,1 min 10 % A -* 4,5 min 10 % A; ovn: 55 °C; flux: 0,8 ml/min; UV-detektion: 208-400 nm.

Fremgangsmåde 17 (LC-MC): Apparattype MS: Micromass ZQ; HPLC: Waters Alliance 2790; søjle: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 pm; eluent A: vand + 500 pi 50 % myresyre/l; eluent B: acetonitril + 500 pi 50 % myresyre/l; gradient: 0,0 min 0 % B -> 0,2 min 0 % B —► 2,9 min 70 % B —► 3,1 min 90 % B —► 4,5 min 90 % B; ovn: 45 °C, flux: 0,8 ml/min; UV-detektion: 210 nm.

Udgangsforbindelser

Almen arbejdsforskrift (A): Syntese af substituerede 2-aminokanelsvrederivater ved hjælp af Heck-koblina fra 2-haloqensubstituerede aniliner I en enhalskolbe forelægges 1,0 ækvivalenter af et arylhalogenid med 1,6 ækvivalenter acrylsyremethylester eller acrylsyre-tert-butylester, 2,0 ækvivalenter triethylamin, 0,03 ækvivalenter palladium(ll)acetat og 0,03 ækvivalenter tri-o-tolylphosphin i acetonitril (ca. 1 M-opløsning). Man lader blandingen omrøre under reflux i 48 timer. Efter afsluttet reaktion (reaktionskontrol ved hjælp af DC) fjernes opløsningsmidlet. Remanensen oprenses kromatografisk over kiselgel med cyclohexan/eddikesyreethylester = 8:2 v/v.

EKSEMPEL1A (2E)-3-[2-amino-3-fluorphenyl]-propensyremethylester

idet der gås ud fra 42,00 g (221,04 mmol) 2-brom-6-fluoranilin opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (A) 29,66 g (68 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,14 min. MS (ESl-pos): m/z = 196 (M+H)+

EKSEMPEL 2A 2-amino-3-[(1E)-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl]benzoesyremethylester

Idet der gås ud fra 2,00 g (8,69 mmol) 2-amino-3-brombenzoesyremethylester opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (A) 1,29 g (60 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,42 min. MS (ESl-pos): m/z = 236 (M+H)+

EKSEMPEL 3A (2E)-3-(2-amino-3,5-difluorphenyl)-2-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 3,00 g (14,42 mmol) 2-brom-4,6-difluoranilin opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (A) 1,41 g (45 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,23 min. MS (ESl-pos): m/z = 214 (M+H)+

EKSEMPEL 4A 4-amino-3-[(1 E)-3-methoxy-3-oxo-1 -propenyljbenzoesyremethylester

Idet der gås ud fra 25,00 g (90,23 mmol) 4-amino-3-iod-benzoesyremethylester opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (A) 24,31 g (92 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,71 min. MS (ESl-pos): m/z = 278 (M+H)+

EKSEMPEL 5A (2E)-3-[2-amino-5-cyanphenyl]-2-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 1,90 g (9,64 mmol) 3-brom-4-aminobenzonitril opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (A) 1,28 g (50 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 2,85 min. MS (DCI-pos): m/z = 220 (M+NH4)+

Almen arbejdsforskrift (BY Syntese af substituerede 2-nitrokanelsvrederivater ved hiælp af Wittia-Horner-reaktion fra 2-haloaensubstituerede benzaldehyder I en 100 ml enhalskolbe suspenderes 27,5 mmol methyldiethylphosphonacetat, 25,0 mmol benzaldeyd med 27,5 mmol lithiumhydroxid i tetrahydrofuran. Efter afsluttet reaktion (reaktionskontrol ved hjælp af DC) blandes blandingen med samme volumen vand. Man ekstraherer den vandige fase tre gange med eddikesyreethylester. De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes. Produktet tørres i højvakuum ved stuetemperatur uden videre oprensning. I givet fald oprenses ved stærk forurening søjlekromatografisk over kiselgel med cyclohexan/eddikesyreethylester.

EKSEMPEL 6A (2E)-3-(3-methoxy-2-nitrophenyl)-2-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 2,00 g (11,04 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (B) 2,46 g (92 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,37 min. MS (ESl-pos): m/z = 238 (M+H)+

EKSEMPEL 7A (2E)-3'(5-fluor-2-nitrophenyl)-2-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 20,0 g (118,3 mmol) 5-fluor-2-nitrobenzaldehyd opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (B) 7,25 g (27 % af det teoretiske) produkt. MS (DCI-pos): m/z = 243 (M+NH4)+

Almen arbejdsforskrift (C): Fremstilling af et 2-nitrobenzaldéhyd fra en benzvlhaloqenid 10.0 mmol benzylhalogenid suspenderes med 4,1 g molekylsi 4 A og 20.0 mmol N-methylmorpholin-N-oxid i 45 ml acetonitril. Man lader omrøre ved stuetemperatur til omsætning (reaktionskontrol ved hjælp af DC). Efter afsluttet reaktion filtreres molekylsien fra, opløsningsmidlet inddampes, og remanensen optages igen i eddikesyreethylester. Denne opløsning vaskes i første omgang med 1 N saltsyre og så med mættet natriumchloridopløsning. Den fraseparerede organiske fase lader man så tørre over natriumsulfat og inddamper opløsningsmidlet igen. Råproduktet råder i henhold til analytikken over en tilstrækkelig høj renhed og kan omsættes direkte videre.

EKSEMPEL 8A 2-fluor-6-nitrobenzaldehyd

Idet der gås ud fra 2,00 g (8,55 mmol) 3-fluor-6-nitrobenzylbromid opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (C) 1,09 g (75 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): R( = 3,58 min.

Almen arbejdsforskrift (D): Reduktion af nitrogruppen af 2- nitrokanelsvrederivaterne I en 250 ml tohalskolbe forelægges under argon i 60 ml absolut ethanol 25 mmol af nitroforbindelsen og 125 mmol tin-ll-chloriddihydrat. Denne suspension omrøres i 30 minutter under reflux, og der opstår en klar opløsning. Så lader man opløsningen afkøle til stuetemperatur og hælder.den derpå på isvand. pH-værdien indstilles enten med fast natriumhydrogencarbonat eller med en mættet natriumcarbonat-opløsning til pH = 7-8. Nu tilsætter man 60 ml eddikesyreethylester og filtrerer de fældede tinsalte fra over kiselgur (ca. 1 cm lagtykkelse). Den organiske fase frasepareres, og den vandige fase ekstraheres endnu en gang med eddikesyreethylester. Man forener de organiske faser og vasker en gang med mættet natriumchloridopløsning, tørrer dem over natriumsulfat og inddamper opløsningsmidlet til ca. det halve. Man tilsætter aktivt kul, svarende til 1 % af vægten på nitroforbindelsen, og opvarmer i 30 minutter under reflux (misfarvning af opløsningen). Det aktive kul filtreres fra, og opløsningsmidlet inddampes.

Som remanens bliver en olie tilbage, som ved tørring ved stuetemperatur i højvakuum danner krystaller. Uden videre oprensning sker en direkte omsætning til næste trin.

EKSEMPEL 9A 3-[2-amino-6-florphenyl]-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 7,25 g (32,2 mmol) nitroforbindelse fra eksempel 7A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (D) 5,0 g (58 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 3,33 min.

Almen arbejdsforskrift (E): Syntese af iminophosphoraner ved hiaelp af Appelreaktion af de substituerede aniliner I en 50 ml enhalskolbe opløses 10,0 mmol af aminen fra 2-aminokanelsyreesteren i 20,0 mmol triphenylphosphin, 100,0 mmol tetrachlorcarbon og 100,0 mmol triethylamin i 20 ml acetonitril. Man lader omrøre i 2 timer ved stuetemperatur. Efter afsluttet reaktion (reaktionskontrol ved hjælp af DC eller analytisk HPLC) tjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen oprenses ved hjælp af søjlekromatografi på kiselgel med cyclohexan/eddikesyreethylester = 7:3.

EKSEMPEL 10A (2E)-3-{3-fluor-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-propensyre- methylester

Idet der gås ud fra 29,3 g (150,1 mmol) aminoforbindelse fra eksempel 1A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (E) 55,0 g (80 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,46 min. MS (ESl-pos): m/z = 456 (M+H)+

EKSEMPEL 11A (2E)-3~{5-fluor-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-propensyre- methylester

Idet der gås ud fra 50,0 g (256,2 mmol) aminforbindelser fra eksempel 9A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (E) 89,6 g (77 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,36 min. MS (ESl-pos): m/z = 456 (M+H)+

EKSEMPEL12A (2E)-3-{5-cyan-2-[(triphenylphosphiranyliden)amino]phenyl}-propensyre- methylester

Idet der gås ud fra 1,24 g (4,60 mmol) aminforbindelse fra eksempel 5A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (E) 2,12 g (92 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,42 min. MS (ESl-pos): m/z = 463 (M+H)+

Almen arbejdsforskrift f R: Syntese af phenvlpiperaziner via Buchwald-Hartwia-reaktion

Til reaktionsforberedelsen opvarmes reaktionskolben grundigt i højvakuum og fyldes ved ventilationen med argon. I kolben forelægges 1,0 ækvivalent bromarlyforbindelse og 6,0 ækvivalent piperazin i absolut toluen (0,2 - 0,3 M opløsning af bromforbindelsen). Så tilsættes 0,01 ækvivalent tris(dibenzylidenacetone)dipalladium samt 0,03 ækvivalent BINAP. Reaktionsblandingen omrøres i 16 h under reflux. Efterfølgende ekstraheres blandingen en gang med vand, den organiske fase ekstraheres to gange med 1 N saltsyre, den vandige fase indstilles med 1 N natronlud til pH 8 og ekstraheres tre gange med dichlormethan. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og produktet tørres natten over i højvakuum.

EKSEMPEL 13A N-(4-fluor-3-methylphenyl)-piperazin

Idet der gås ud fra 5,0 g (26,5 mmol) 4-fluor-3-methyl-1 -brombenzen opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (F) 4,52 g (83 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 3,54 min. MS (ESI pos): m/z = 195 (M+H)+

EKSEMPEL 14A N-(4-fluorphenyl)-3-methylpiperazin

Idet der gås ud fra 1,00 g (5,71 mmol) 4-fluor-3-methyl-1 -brombenzen opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (F) 0,57 g (49 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 3,37 min. MS (DCI pos): m/z = 195 (M+H)+

EKSEMPEL 15A 1 -(3-fluorphenyl)-piperazin

I 20 ml toluen opløses 1 g (5,71 mmol) 3-fluorbrombenzen og 2,95 g (34,29 mmol) piperazin og blandes med 0,77 g (8 mmol) natrium-tert-butylat. Efterfølgende omrøres i nærvær af 0,11 g (0,17 mmol) BINAP og 0,05 g (0,06 mmol) tris(dibenylidenaceton)dipalladium natten over under reflux. Efter afkøling tilsættes eddikesyreethylester, og der vaskes med vand. Efterfølgende ekstraheres med 1 N saltsyre, og den vandige fase vaskes med eddikesyreethylester. Efter indstilling af pH-værdien på 8-9 ekstraheres med dichlormethan. Efter tørring af den organiske fase over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet opnås målforbindelsen.

Udbytte: 0,8 g (78 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde. 1): Rt = 3,4 min MS (ESl-pos): m/z = 181 (M+H)+

EKSEMPEL16A 1-(3,4-difluorphenyl)-piperazin

1 100 ml toluen omrøres 5 g (25,91 mmol) 3,4-difluorbrombenzen med 13,39 g (155,45 mmol) piperazin, 3,49 g (36,27 mmol) natrium-tert-butylat, 0,24 g (0,26 mmol) tris(dibenylidenaceton)-dipalladium og 0,48 g (0,78 mmol) BINAP natten over under reflux. Efter tilsætning af eddikeethylester vaskes med vand, og den organiske fase ekstraheres med 1 N saltsyre. Den vandige fase vaskes nu med eddikesyreethylester og indstilles efterfølgende på pH 8. Produktet ekstraheres med dichlormethan fra den vandige fase. Efterfølgende tørres over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet fjernes, og målforbindelsen tørres i vakuum.

Udbytte: 3,85 g (75 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 3,4 min MS (DCI): m/z =199 (M+H)+

EKSEMPEL 17A 2-isocyanato-1-methoxy-4-(trifluormethyl)benzen

I 100 ml dichlormethan opløses 3 g (15,69 mmol) 2-methoxy-5-trifluormethylanilin og blandes med 6,73 g (31,39 mmol) 1,8- bis(dimethylamino)naphthalen. Ved 0-5 °C idryppes 2,24 g (11,3 mmol) chlormyresyretrichlormethylester opløst i 50 ml dichlormethan, og der omrøres i 30 min ved 0 °C samt i 60 min ved stuetemperatur. Ved 0 °C vaskes med 1 N saltsyre, isvand og natriumhydrogencarbonatopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat og fradestillering af opløsningsmidlet, opnås produktet. Isocyanatet omsættes efterfølgende uden videre oprensning i de følgende reaktioner.

Udbytte: 3,00g (88 % af det teoretiske).

EKSEMPEL 18A (2E)-3-{3-f)uor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)- amino]phenyl}-2-propensyremethylester

I 50 ml dichlormethan forelægges 5,0 g (10,98 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[(2-triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 10 A) og omrøres med 2,5 g (11,53 mmol) 2-isocyanato-1-rfiethoxy-4-(trifluormethyl)benzen (eksempel 17A) natten over ved stuetemperatur. Efter fradestillering af opløsningsmidlet oprenses produktet ved hjælp af kromatografi på kiselgel (isohexan/dichlormethan 2:1, 1:1) og omkrystalliseres fra isohexan.

Udbytte: 2,69 g (62 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmådel): Rt = 5,6 min. MS (ESl-pos): m/z = 395 (M+H)+

Almen arbejdsforskrift (G): Omsætning af iminphosohoranet med et isocvanat og efterfølgende omsætning til dihvdroauinazolin-derivatet med en amin 1.0 ækvivalent af iminophosphoranet opløses i 20 ml dichlormethan (0,1 - 0,2 M opløsning). Derefter tilsættes 1,05 ækvivalent af et substitueret isocyanat, og man lader omrøre til afslutning af reaktionen ved stuetemperatur. En reaktionskontrol sker ved hjælp af DC eller analytisk HPLC.

Den således opnåede opløsning af carbodiimidet i dichlormethan blandes med 1.0 ækvivalent amin samt en spatelspids kiselgel og omrøres ved stuetemperatur til fuldstændig omsætning. Efter afsluttet reaktion (reaktionskontrol ved hjælp af DC eller HPLC) inddampes blandingen og oprenses ved hjælp af præparativ HPLC. på RP-fase.

Under visse omstændigheder viser NMR stadig en svingende andel af ikke-cyklisk reåktionsprodukt. I disse tilfælde optages blandingen af cyklisk og ikke cyklisk produkt i dioxan, blandes med en spatelspids kiselgel og omrøres i 30 min til 16 h under reflux. Kiselgelen frafiltreres, og opløsningen anvendes til yderligere omsætninger.

Skal de enantiomerrene forbindelser opnås, sker den kromatografiske separation på dette trin.

EKSEMPEL 19A {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 92,5 g (0,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (G) 50 mg (45 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,81 min.

EKSEMPEL 20A {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Denne forbindelse opnås som enantiomer A efter enantiomerseparationen af 3,84 g eksempel 19 A (715 mg, 14 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,81 min MS (ESl-pos): m/z = 544,9 (M+H)+

EKSEMPEL 21A {6-fluor-2-[4-(4~fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 100 mg (0,28 mmol) iminophopphoran fra eksempel 11A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (G) 58 g (39 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,80 min.

EKSEMPEL 22A {6-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Denne forbindelse opnås som enantiomer A efter enantiomerseparationen af 832 mg eksempel 21A (369 mg, 17 % af det teoretiske).

HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,77 min. MS (ESl-pos): m/z = 544,9 (M+H)+

EKSEMPEL 23A {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-d i hyd ro-4-qu inazoli nyl}edd ikesy remethylester

Idet der gås ud fra 93 mg (0,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (G) 43 g (39 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,80 min. MS (ESl-pos): m/z = 541,0 (M+H)+

EKSEMPEL 24A {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Denne forbindelse opnås som enantiomer A efter enantiomerseparationen af 3,31 g eksempel 23A (1,18 g, 22 % af det teoretiske), HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,80 min MS (ESl-pos): m/z = 541,0 (M+H)+

EKSEMPEL 25A {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 93 mg (0,28 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (G) 51 mg (45 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,62 min. MS (ESl-pos): m/z = 556,7 (M+H)+

EKSEMPEL 26A {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Denne forbindelse opnås som enantiomer A efter entiomerseparationen af 5,11 g eksempel 25A {0,49 g, 9 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,71 min. MS (ESl-pos): m/z = 556,8 (M+H)+

EKSEMPEL 27A {8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-(trifluor- methyl)phenyl]'3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 1,0 g (2,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A, 500 mg (2,31 mmol) 2-isocyanato-1-methoxy-4-(trifluormethyl)benzen (eksempel 17A) og 427 mg (2,2 mmol) phenylpiperazin fra eksepel 13A opnås efter filtrering over kiselgel (cyclohexan/eddikesyreethylester 2:1 (v/v)) 1,03 g (79 % af det teoretiske) råprodukt. Dette omsættes uden videre oprensning. LC-MS (fremgangsmåde 3): R, = 2,55 min, 2,66 min MS (ESl-pos): m/z = 589,3 (M+H)+

EKSEMPEL28A {8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-methyl- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 0,60 g (1,76 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A, 376 mg (2,31 mmol) 2-methoxy-5-methylphenylisocyanat og 342 mg (1,76 mmol) phenylpiperazin fra eksempel 13A opnås efter oprensning ved hjælp af præparativ HPLC (fremgangsmåde 5) 183 mg (16 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,77 min MS (ESl-pos): m/z = 535,2 (M+H)+

EKSEMPEL 29A {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 1,0 g (2,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A, 423 mg (2,31 mmol) 2-methoxy-5-chlorphenylisocyanat og 396 mg (2,2 mmol) 4-fluorphenylpiperazin opnås efter oprensning ved hjælp af præparativ HPLC (fremgangsmåde 5) 621 mg (52 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,75 min MS (ESl-pos): m/z = 541,2 (M+H)+

EKSEMPEL 30A {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluomnethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

I 15 ml dichlormethan omrøres 550 mg (1,39 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-methoxy-5"(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 18A) og 251 mg (1,39 mmol) 1-(4-fluorphenyl)piperazin i nærvær af en spatelspids kiselgel i 1 time. Efter omrøring i 90 timer under reflux oprenses produktet ved hjælp af kromatografi på kiselge! (dichlormethan, dichlormethan/eddikesyreethylester 10:1).

Udbytte: 769 mg (96 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,8 min MS (ESl-pos): m/z = 575 (M+H)+

EKSEMPEL 31A {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

I 20 ml dichlormethan omrøres 700 mg (1,78 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 18A) med 341 mg (1,78 mmol) 1-(3-methoxyphenyl)-piperazin og en spatelspids kiselgel i 1 time ved stuetemperatur og 35 timer under reflux. Efter oprensning på kiselgel (dichlormethan, dichlormethan/eddikesyreethylester 10:1) opnås målforbindelsen.

Udbytte: 1012 mg (97 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 6): Rt = 4,8 min MS (ESl-pos): m/z = 587 (M+H)+

EKSEMPEL 32A {8-fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

I 20 ml dichlormethan omrøres 700 mg (1,78 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 18A) og 352 mg (1,78 mmol) 1-(3,4-difluorphenyl)-piperazin (eksempel 16A) med en spatelspids kiselgel i 1 time ved stuetemperatur og 20 timer under reflux. Efterfølgende oprenses målforbindelsen ved hjælp af kromatografi på kiselgel (dichlormethan, dichlormethan/eddikesyreethylester 10:1).

Udbytte: 1027 mg (97 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,8 min MS (ESl-pos): m/z = 593 (M+H)+

EKSEMPEL 33A {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

I 300 ml dichlormethan omrøres 11,5 g (29,16 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 18A) og 5,14 g (29,16 mmol) 1-(3-methylphenyl)-piperazin med en spatelspids kiselgel i 1 time ved stuetemperatur og 20 timer under reflux. Efter kromatografi på kiselgel (dichlormethan, dichlormethan/eddikesyreethylester 10:1, 5:1) opnås produktet.

Udbytte: 15,8 g (95 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,8 min MS (ESl-pos): m/z = 571 (M+H)+

EKSEMPEL 34A {8-fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]~3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

I 15 ml dichlormethan omrøres 100 mg {0,25 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifiuormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensyremethylester (eksempel 18A) og 45,7 mg (0,25 mmol) 1-(3-fluorphenyl)-piperazin (eksempel 15A) med en spatelspids kiselgel i 1 time ved stuetemperatur og 20 timer under reflux. Efter kromatografi på kiselgel (dichlormethan, dichlormethan/eddikesyreethylester 10:1) opnås målforbindelsen.

Udbytte: 139,2 mg (96 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,8 min MS (ESl-pos): m/z = 575 (M)+

EKSEMPEL 35A {8-fluor-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperaziny!]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud frå 93 mg (0,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A opnås der efter den almene arbejdsforskrift (G) 51 mg (45 % af det teoretiske) produkt. LC-MS (fremgangsmåde 3): Rt = 4,78 min MS (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+

EKSEMPEL 36A {8-fluor-2-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 4,19 g (9,2 mmol) iminophosphoran fra eksempel 10A opnås der efter den almene arbejdsforskrift (G) 3,67 g (70 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,67 min MS (ESl-pos): m/z = 571 (M+H)+

EKSEMPEL 37A 4-amino-3-[(1 E)-3-tert-butoxy-3-oxoprop-1 -en-1 -yljbenzoesyremethylester

Idet der gås ud fra 25,0 g (90,2 mmol) 4-amino-3-iodbenzoesyremethylester opnås der efter den almene arbejdsforskrift (A) 24,3 g (88 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt - 4,71 min MS (DCI-pos): m/z = 295 (M+NH4f

EKSEMPEL 38A (2E)-3-(4-cyan-2-nitrophenyl)-2-propensyreméthylester

Idet der gås ud fra 3,00 g (17,0 mmol) 4-cyan-2-nitrobenzaldehyd opnås der efter den almene arbejdsforskrift (B) og omkrystallisering af methanol 2,51 g (63 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,06 min MS (ESl-pos): m/z = 233 (M+H)+

EKSEMPEL 39A 3-[2-amino-7-cyanphenyl]-propensyremethylester

Idet der gås ud fra 1,0 g (4,31 mmol) nitroforbindelse fra eksempel 38A opnås der efter den almene arbejdsforskrift (D) (ganske vist uden kogning over aktivt kul) 793 mg (89 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 3,99 min

EKSEMPEL 40A (2E)-3-{6-cyan-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}- propensyremethylester

Idet der gås ud fra 0,75 g (3,71 mmol) aminforbindelse fra eksempel 39A opnås der efter den almene arbejdsforskrift (E) 1,09 g (62 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,30 min MS (ESi-pos): m/z = 463 (M+H)+

EKSEMPEL41A 3-[(1 E)-3-tert-butoxy-3-oxoprop-1 -en-1 -yl]-4-[(triphenylphosphor-anyliden)amino]benzoesyremethylester

Idet der gås ud fra 19,0 g (68,5 mmol) aminforbindelse fra eksempel 37A opnås der efter den almene arbejdsforskrift (E) 31,4 g (85 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,69 min MS (ESl-pos): m/z = 538 (M+H)+ EKSEMPEL 42a {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Forbindelsen opnår man som enantiomer A, idet man separerer racematet fra eksempel 30A kromatografisk ifølge fremgangsmåde 15 i enantiomererne. Idet der gås ud fra 231 g racemat, opnår man 120 g af målproduktet, som omsættes direkte videre. MS (ESl-pos): m/z = 575 (M+H)+

EKSEMPEL 43A {8-fluor-2-[4-(3-methoxypenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Forbindelsen opnår man som enantiomer A, idet man separerer racematet fra eksempel 31A kromatografisk ifølge fremgangsmåde 15 i enantiomereme. Idet der gås ud fra 231 g racemat, opnår man 111 g (48 % af det teoretiske) af målproduktet, som omsættes direkte videre. MS (ESl-pos): m/z = 587 (M+H)+

EKSEMPEL 44A (6-cyan-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinylJeddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 400 mg (0,6 mmol) iminophosphoran fra eksempel 12A ifølge den almene arbejdsforskrift (G), opnår man 166 mg (48 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,65 min MS (ESl-pos): m/z = 552 (M+H)+

EKSEMPEL 45A (7-cyan-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester

Idet der gås ud fra 1,0 g (2,16 mmol) iminophosphoran fra eksempel 40A ifølge den almene arbejdsforskrift (G), opnår man 1,07 g (98 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,72 min MS (ESl-pos): m/z = 552 (M+H)+

EKSEMPEL46A 4-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazin-1-yl]-3-[3- (trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydroquinazolin-6-carboxylsyremethylester

Idet der gås ud fra 4,2 g (9,3 mmol) iminophosphoran fra eksempel 41A, opnås ifølge den almene arbejdsforskrift (G) 3,9 g (51 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 5,03 min MS (ESl-pos): m/z = 627 (M+H)+

EKSEMPEL 47A {8-fluor-2-[4-(4-fluorpenyl)-1-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-d i hyd ro-4-q u i n azo I i ny l}edd ikesy re methy lester

Denne forbindelse opnås som enantiomer A efter enantiomeradskillelse af 3,5 g eksempel 46A (1,4 mg, 20 % af det teoretiske). HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,91 min MS (ESl-pos): m/z = 627 (M+H)+

EKSEMPEL 48A 4-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-3-[3- (trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydroquinazolin-6-carboxylsyre

1,3 g {2,0 mmol) carboxylsyremethylester fra eksempel 47A opløses i 12 ml dioxan, blandes med 2,4 ml af en 1 M vandig kaliumhydroxidopløsning og omrøres i 5 timer ved 60 °C. Med 1 N vandig saltsyreopløsning indstilles pH = 4, reaktionsblandingen inddampes og oprenses pr. præparativ HPLC. Man opnår 580 g (48 % af det teoretiske) af produktet. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,85 min MS (ESl-pos): m/z = 613 (M+H)+

EKSEMPEL 49A {6-(aminocarbonyl):2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydroquinazolin-4-yl}eddikesyre-tert-butylester

560 mg (0,9 mmol) carboxylsyre fra eksempel 48A suspenderes med 2,6 mmol aluminiumchlorid, 1,1 mmol 1 -hydroxy-1 H-benzotriazol-hydrat og 1,1 mmol N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid i DMF. Man tilsætter 2,6 mmol Ν,Ν-diisopropylamin og omrører i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blandes med 20 ml eddikesyreethylester og vaskes med en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet, vandig natriumchloridopløsning. De forenede vandige faser indstilles til pH = 8 og ekstraheres med eddikesyreethylester. De forenede organiske faser vaskes efterfølgende med en mættet, vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man opnår 548 mg (97 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,73 min MS (ESl-pos): m/z = 612 (M+H)+

Eksemplerne 50A til 112A i tabel 1 kan fremstilles ifølge de almene arbejdsforskrifter (A) til (G) ud fra de tilsvarende udgangsforbindelser.

Tabel 1

UDFØRELSESEKSEMPLER

Almen arbejdsforskrift (HL Esterforsæbning af auinazolvleddikesvreester

Der tilsættes 1,0 ækvivalent af quinazolyleddikesyresesteren opløst i dioxan og 5,0 ækvivalenter 1 N natronlud. Man lader omrøre i 16 timer ved 80 °C, og efter afsluttet reaktion (reaktionskontrol ved hjælp af analytisk HPLC) inddampes blandingen. Remanensen optages så i vand og indstilles med 1 N saltsyre til pH 5. Man filtrerer det opståede bundfald fra, vasker det med lidt vand og diethylether og tørrer det i højvakuum ved stuetemperatur. Alternativt kan bundfaldet filtreres over en Extrelut-kartusche, vaskes efter med eddikesyreethylester, og filtratet inddampes. Hvis produktets renhed ikke er høj nok, oprenses det enten over præparativ HPLC på RP-fase (fremgangsmåde 2 eller fremgangsmåde 5) eller på kiselgel med cyclohexan/eddikesyreethylesterblandinger. EKSEMPEL 1 . {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1 -piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Idet der gås ud fra 37 mg (0,07 mmol) methylester fra eksempel 19A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 29 mg (80 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,49 min. MS (ESl-pos): m/z = 530,7 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,59 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 6,93-6,85 (m, 4H); 5,24 (dd, 1H); 2,98 (db, 4H); 2,91 (db, 4H); 2,73 (dd, 1H); 2,54 (dd, 1H). EKSEMPEL 2 {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-d i hyd ro-4-q u i nazol i nyljedd ikesyre

Idet der gås ud fra 695 mg (1,27 mmol) methylester fra eksempel 20A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 488 mg (64 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,59 min. MS (ESl-pos): m/z = 530,8 (M+H)+ ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,60 (s,m 1H); 7,47-7,40 (m, 3H); 7,03-6,86 (m, 7H); 5,26-5,23 (m, 1H); 3,60-3,52 (m, 4H); 2,99-2,90 (m, 4H); 2,75 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H). EKSEMPEL 3 {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Idet der gås ud fra 34 mg (0,06 mmol) methylester fra eksempel 23A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 30 mg (90 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,56 min. MS (ESl-pos): m/z = 526,9 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,64 (s, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,44-7,34 (m, 2H), 7,11-6,90 (m, 3 H); 6,72-6,59 (m, 4H); 5,33-5,25 (m, 1H); 3,52 (db, 4H); 3,02 (db, 4H); 2,69-2,55 (m, 2H, delvist under DMSO-signal); 2,23 (s, 3H). EKSEMPEL 4 {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-d i h yd ro-4-q u inazol iny l}ed d ikesy re

Idet der gås ud fra 36 mg (0,07 mmol) methylester fra eksempel 25A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) og efter kromatografi (fremgangsmåde 2) 28 mg (77 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,46 min. MS (ESl-pos): m/z = 542,9 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,67 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,45-7,38 (m, 2H); 7,14-6,94 (m, 3H); 6,51-6,35 (m, 4H); 5,35-5,25 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,50 (db, 4H); 3,06 (db, 4H); 2,58-2,52 (m, 2H). EKSEMPEL 5 {8-fluor-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Idet der gås ud fra 38 mg (0,07 mmol) methylester fra eksempel 35A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 25 mg (66 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,64 min. MS (ESl-pos): m/z - 546,9 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,66 (s, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,38 (dd, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,10-6,78 (m, 6H); 5,33-5,26 (m, 1H); 3,51 (db, 4H), 3,11 (db, 4H); 2,61-2,55 (m, 2H). EKSEMPEL 6 {8-fluor-2-[4-(1,3-benzendioxol-5-yl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenylj- 3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Idet der gås ud fra 173 mg (0,30 mmol) methylester fra eksempel 36A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 79 mg (46 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,44 min. MS (ESl-pos): m/z = 557,2 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7,47 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H); 7,03- 6,89 (m, 2H); 6,79 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 6,22 (dd, 1H); 5,87 (s, 2H); 5,20-5,15 (m, 1H); 3,59 (sb, 3H); 2,94-2,85 (m, 5H); 2,59 (dd, 1H). EKSEMPEL 7 {6-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Idet der gås ud fra 42 mg (0,08 mmol) methylester fra eksempel 21A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 34 mg (76 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,63 min. MS (ESl-pos): m/z = 530,9 (M+H)+ EKSEMPEL 8 {6-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperzainyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 350 mg (0,64 mmol) ester fra eksempel 22A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 284 mg (83 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,53 min. MS (ESl-pos): m/z = 530,8 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,62 (s, 1H); 7,51-7,48 (m, 1H); 7,43-7,41 (d, 1H); 7,26-7,23 (m, 1H); 7,04-6,95 (m, 2H); 6,91-6,85 (m, 3H); 5,23 (dd, 1H); 3,55 (sb, 3H); 3,02-2,99 (m, 1H); 2,94 (sb, 4H); 2,80 (dd, 1H). EKSEMPEL 9 {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 1,10 g (1,93 mmol) ester fra eksempel 24A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 1,04 g (91 % af det teoretiske) produkt. Efter enantiomerseparation ifølge fremgangsmåde 4 opnås produktet som enantiomer A. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,68 min. MS (ESl-pos): m/z = 526,9 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,61 (s, 1H); 7,49-7,38 (m, 3H); 7,10- 6.89 (m, 4H); 6,71-6,65 (m, 3H); 5,26 (dd, 1H); 3,60-3,52 (m, 4H); 3,03-2,95 (m, 4H); 2,76 (dd, 1H); 2,57 (dd, 1H); 2,25 (s, 3H). EKSEMPEL 10 {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-(3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 437 mg (0,79 mmol) ester fra eksempel 26A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) 344 mg (72 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,48 min. MS (ESl-pos): m/z = 543,0 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,61 (s, 1H); 7,49-7,38 (m, 3H); 7,14- 6.89 (m, 4H); 6,47-6,39 (m, 3H); 5,26 (dd, 1H); 3,72 (s, 1H); 3,60-3,54 (m, 4H); 3,07-3,00 (m, 4H); 2,77 (dd, 1H); 2,57 (dd, 1H). EKSEMPEL 11 {8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 1,03 g (1,75 mmol) råproduktaf esteren fra eksempel 27A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) og efter kromatografi ifølge fremgangsmåde 5 samt efterfølgende optagelse af produktet i methanol/1 N saltsyre og fornyet afdampning af opløsningsmidlet 283 mg (22 % af det teoretiske) hydrochlorid. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,58 min. MS (ESl-pos): mIz = 575,2 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7,69 (d, 1H); 7,55-7,30 (m, 1H); 7,27-7,24 (m, 2H); 7,16 (d, 0,6H); 7,09-7,04 (m, 2H); 5,33-5,27, 5,12- 5,06 (2 x m, 1H); 4,08-3,35 (m, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,30-3,22 (m, 1H); 2,80-2,76 (m, 1H); 2,25 (s, 3H). EKSEMPEL 12 {8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Inden enantiomerseparationen optages 268 mg hydrochlorid fra eksempel 11 i dichlormethan, og den organiske fase ekstraheres to gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. De forenede vandige faser ekstraheres en gang med dichlormethan, de forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man opnår 204 mg (86 % af det teoretiske) af den frie base. Idet der gås ud herfra, opnår man efter enantiomerseparationen (fremgangsmåde 4) og fornyet oprensning ved hjælp af præparativ HPLC (fremgangsmåde 5) samt efterfølgende optagelse af produktet i methanol/1 N saltsyre og fornyet afdampning af opløsningsmidlet 80 mg (78 % af det teoretiske) af enantiomer A. HPLC (fremgangsmåde 6): Rt = 4,66 min. MS (ESl-pos): m/z = 575,2 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7,69 (d, 1H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,15 (d, 0,7H); 7,08-7,01 (m, 2H); 5,32-5,27, 5,11-5,07 (2 x m, 1H); 4,06-3,50 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,33-3,24 (m, 1H); 2,77-2,72 (m, 1H); 2,24, 2,23 (2 x s, 3H). EKSEMPEL 13 {8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-(6-methoxy-3-methyl-phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 183 mg (0,34 mmol) råprodukt af esteren fra eksempel 28A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) og efter kromatografi ifølge fremgangsmåde 5 samt efterfølgende optagelse af produktet i methanol/1 N saltsyre og fornyet afdampning af opløsningsmidlet 135 mg (67 % af det teoretiske) hydrochlorid. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,67 min. MS (ESl-pos): m/z = 521,2 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,69-7,42 (m, 4H); 7,25-7,06 (m, 5H); 6,93-6,78 (m, 1H); 5,24-5,21, 5,06-5,03 (2 x m, 1H); 4,00-3,35 (m, 8H); 3,21-3,08 (m, 1H); 3,01-2,77 (m, 1H); 2,34, 2,20 (2 x s, 3H); 2,26 (s, 3H). EKSEMPEL 14 {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

I 40 ml dioxan blandes 878 mg (1,5 mmol) {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperaziny!]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyljeddikesyremethylester (eksempel 31A) ved stuetemperatur med 179,6 mg (4,49 mmol) natriumhydroxid og omrøres i 2 timer ved 50 °C. Efterfølgende bringes på pH 4-5. Produktet filtreres fra, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 801 mg (93 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,5 min. MS (ESl-pos): m/z = 573 (M+H)+ EKSEMPEL 15 {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Efter enantiomerseparation (fremgangsmåde 11) af 500 mg racemat (eksempel 14) oprenses råproduktet ved hjælp af kromatografi på kiselgel og opløses efterfølgende i 1 N natronlud og ekstraheres med diethylether. Efter forsuring med 1 N saltsyre frafiltreres produktet og tørres i vakuum.

Udbytte: 105 mg (21 % af det teoretiske) MS (ESl-pos): m/z = 573 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,4-2,5 (m, 1H); 2,7-3,1 (m, 5H); 3,3- 3,6 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 3,7-3,9 (sb, 3H); 4,8-5,05 (sb, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H); 6,4-6,5 (m, 1H); 6,8-7,65 (m, 6H); 12,5 (sb, 1H).

Alternativt opnår man målproduktet, idet man omsætter den enantiomerrene ester fra eksempel 43A ifølge den almene arbejdsforskrift (H). Idet man går ud fra 111 g (0,19 mmol) ester, opnår man 69 g (63 % af det teoretiske) målprodukt. EKSEMPEL 16 {8-fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

I 40 ml dioxan blandes 881 mg (1,49 mmol) {8-fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyljeddikesyremethylester (eksempel 32A) ved stuetemperatur med 178 mg (4,46 mmol) natriumhydroxid og omrøres i 2 timer ved 50 °C. Efter forsuring med 1 N saltsyre suges produktet op, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 775 mg (90 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt - 4,5 min. MS (ESl-pos): m/z = 579 (M+H)+ EKSEMPEL 17 {8-fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Efter enantiomerseparation (fremgangsmåde 12) af 500 mg (0,86 mmol) racemat (eksempel 16) oprenses råproduktet ved hjælp af kromatografi på kiselgel (dichlormethan, dichlormethan/methanol 20:1, 10:1), opløses i 1 N natronlud og ekstraheres med diethylether. Den vandige fase bringes på pH 4-5 med 1 N saltsyre, produktet frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 86 mg (17 % af det teoretiske) MS (ESl-pos): m/z = 579 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,6-3,1 (m, 6H); 3,25-3,6 (m, 4H); 3,75 (sb, 3H); 4,85 (sb, 1H); 6,6-6,7 (m, 1H); 6,7-7,7 (m, 9H); 12,5 (sb, 1H). EKSEMPEL 18 {8-fluor-2-[4-(4-f)uorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethy!)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

I 800 ml dioxan omrøres 15 g (26,11 mmol) {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyljeddikesyremethylester (eksempel 30A) med 3,13 g (78,32 mmol) natriumhydroxid og omrøres i 4 timer ved 50 °C. Efter fradestillation af opløsningsmidlet opløses remanensen i 500 ml vand, forsures, og bundfaldet suges op. Produktet vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 14,5 g (99 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,5 min. MS (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ EKSEMPEL 19 {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydr6-4-quinazolinyl}eddikesyre

Der separeres (fremgangsmåde 13) 14,2 g (25,33 mmol) racemat (eksempel 18). Råproduktet opløses i 250 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning og oprenses efterfølgende ved hjælp af ekstraktion med diethylether. Efter forsuring af den vandige fase med saltsyre filtreres produktet fra, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 5,85 g (41 % af det teoretiske) MS (ESl-pos): m/z = 561 (M+Hf HPLC (fremgangsmåde 1): Rt - 4,5 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,6-3,0 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 4H);.3,6-4,0 (sb, 3H); 4,8-5,2 (sb, 1H); 6,7-7,75 (m, 10H); 12,2-12,8 (sb, 1H).

Alternativt opnår man målproduktet, idet man omsætter den enantiomerrene ester fra eksempel 42A ifølge den almene arbejdsforskrift (H). Idet man går ud fra 120 g (0,21 mmol) ester, opnår man 96 g (81 % af det teoretiske) målprodukt. EKSEMPEL 20 {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-d ihyd ro-4-q u i nazolinyl}edd ikesy re

I 40 ml dioxan omrøres 892 mg (1,56 mmol) {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester (eksempel 33A) med 187,6 mg (4,69 mmol) natriumhydroxid i 2 timer ved 50 °C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet optages remanensen i vand og indstilles med 1 N saltsyre til pH 4-5. Efter frafiltrering vaskes produktet med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 788 mg (91 % af det teoretiske) MS (ESl-pos): m/z = 557 (M+Hf HPLC (fremgangsmåde 6): Rt = 4,5 min. EKSEMPEL 21 {8-fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Enantiomerseparationen (fremgangsmåde 13) sker med 500 mg (0,9 mmol) racemat (eksempel 20). Efterfølgende opløses råproduktet i 1 N natronlud, ekstraheres med diethylether, og den vandige fase bringes på pH 4-5 med 1 N saltsyre. Produktet suges op, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 104 mg (21 % af det teoretiske) MS (ESl-pos): m/z = 577 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,2 (sb, 3H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,6-3,1 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,8 (sb, 3H); 4,9 (sb, 1H); 6,5-6,7 (m, 3H); 6,8-7,7 (m, 7H); 12,6 (sb, 1H). EKSEMPEL 22 {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre hydrochlorid

Idet der gås ud fra 621 mg (1,15 mmol) ester fra eksempel 29A opnås der ifølge den almene arbejdsforskrift (H) og efter oprensning ved hjælp af præparativ HPLC (fremgangsmåde 5) og co-evaporation med methanol/1 N saltsyre 330 mg (51 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,58 min. MS (ESl-pos): m/z = 527,0 (M+H-HCI)+ EKSEMPEL 23 {8-fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-(6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4-d i h yd ro-4-q uinazolinyl}eddikesyrehydrochlorid

Idet der gås ud fra 320 mg (0,06 mmol) af racematet fra eksempel 22 opnås efter kromatografisk enantiomerseparation (fremgangsmåde 4) samt efterfølgende optagelse af produktet i methanol/1 N saltsyre og fornyet afdampning af opløsningsmidlet 174 mg (50 % af det teoretiske) hydrochlorid. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,51 min. MS (ESl-pos): m/z = 527,1 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7,29 (dd, 1H); 7,19-7,11 (m, 2H); 7,01-6,94 (m, 4H); 6,87-6,83 (m, 2H); 5,08 (t, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,56 (s, 4H),.3,03-2,92 (m, 5H); 2,72 (dd, 1H), EKSEMPEL 24 {8-fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

I 15 ml dioxan blandes 117 mg (0,2 mmol) {8-fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyremethylester (eksempel 34A) med 0,61 ml 1 N natronlud og omrøres i 3 timer ved 50 °C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet optages remanensen i vand og indstilles med 1 N saltsyre til pH 3-4. Bundfaldet suges op, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 76 mg (67 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,6 min. MS (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ EKSEMPEL 25 {8-fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}eddikesyre

Der separeres (fremgangsmåde 13) 52 mg (0,09 mmol) af racematet (eksempel 24) i enantiomererne. Efterfølgende oprenses råproduktet ved hjælp af kromatografi på kiselgel (eddikesyre, dichlormethan/methanlol 10:1) og tørres i vakuum.

Udbytte: 12,3 g (24 % af det teoretiske) LC-MS (fremgangsmåde 7): Rt = 2,50 min. MS (ESl-pos): m/z = 561 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-3,1 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,8 (sb, 3H); 4,8-4,9 (m, 1H); 6,45-6,6 (m, 1H); 6,6-6,7 (m, 2H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,98-7,1 (m, 1H); 7,1-7,6 (m, 4H); 12,4 (sb, 1H).

Eksemplerne 26 til 34 og 36 til 89 i tabel 2 kan fremstilles ifølge de almene arbejdsforskrifter (A) til (H) af de tilsvarende udgangsforbindelser, og eksempel 35 kan fremstilles som beskrevet i tilslutning til tabel 2.

EKSEMPEL 35 {2-[4-(4-fluorphenyi)piperazin-1-yl]-8-hydroxy-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydroquinazolin-4-yl}eddikesyre

80 mg (0,14 mmol) methylether (eksempel 89) opløses i 2 ml dichlormethan og blandes ved 0 °C med 0,41 mmol 1 M bortribromidopløsning i dichlormethan. Der omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, adderes yderligere 0,82 mmol bortribromidopløsning, og efter 24 timer tilsættes yderligere 1,23 mmol. Man omrører i 24 timer ved stuetemperatur, hælder reaktionsblandingen efterfølgende på is og tilsætter 5 ml af en 1 N vandig saltsyreopløsning. Man ekstraherer med 25 ml eddikesyreethylester. Den organiske fase vaskes med en mættet, vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, inddampes og oprenses pr. præparativ HPLC. Man opnår 50 mg (63 % af det teoretiske) produkt. HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,47 min MS (ESl-pos): m/z = 529 (M+H-HCI)+ EKSEMPEL 90 {7-hydroxycarbonyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-3-[5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-d i hyd ro-4-q u inazol i nyljedd ikesyre

Der suspenderes 100 mg (0,16 mmol) af esteren fra eksempel 45A i halvkoncentreret saltsyre, og reaktionsblandingen omrøres i 42 timer ved 90 °C. Efter afkøling indstilles med 20 % natronlud til pH = 4, den remanens, der dannes, filtreres fra, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Udbytte: 64 mg (66 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,38 min MS (ESl-pos): m/z = 557 (M+H)+ EKSEMPEL 91 {6-(aminocarbonyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydroquinazolin-4-yl}eddikesyre hydrochlorid

Der suspenderes 500 mg (0,8 mmol) af tert-butylesteren fra eksempel 49A med 8 ml af en 4 M opløsning af hydrogenchlorid i dioxin, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Suspensionen inddampes og tørres i vakuum.

Udbytte: 564 mg (99 % af det teoretiske) HPLC (fremgangsmåde 1): Rt = 4,25 min MS (ESl-pos): m/z = 556 (M+H-HCI)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,94 (brs, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,03-7,95 (m, 2H); 7,92-7,65 (m, 4H); 7,09-6,91 (m, 4H); 5,50 (dd, 1H); 4,38-4,12 (m, 4H); 3,17-3,06 (m, 5H); 2,81 (dd, 1H). B. Vurdering af den fysiologiske virksomhed

In vitro virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises i følgende assays:

Anti-HMCV-(Anti-Humant Cvtomeoalo-Virusl cvtopatooenitetstests

Testforbindelseme anvendes som 50 millimolære (mM) opløsninger i dimethylsulfoxid (DMSO). Glanciclovir®, Foscarnet® og Cidofovir® tjener som referenceforbindelser. Efter tilsætning af hver især 2 pi af 50, 5, 0,5 og 0,05 mM DMSO-stamopløsninger til hver især 98 μΙ cellekulturmedie i rækken 2 A-H i dobbeltbestemmelsen gennemføres 1:2-fortyndinger med hver gang 50 μΙ medie frem til række 11 i 96 brønds pladen. Brøndene i rækkerne 1 og 12 indeholder hver især 50 μΙ medie. I brøndene pipetteres så hver især 150 μΙ af en suspension af 1 x 104 celler (humane forhudsfibroblastre (NHDF)) (række 1 = cellekontrol) eller i rækkerne 2-12 en blanding af HCMV-inficerede og ikke-inficerede NHDF-celler (M.O.I. = 0,001 - 0,002), dvs. 1-2 inficerede celler for 1000 ikke-inficerede celler. Række 12 (uden substans) tjener som viruskontrol. Sluttestkoncentrationen ligger ved 250 - 0,0005 μΜ. Pladerne inkuberes i 6 dage ved 37 °C / 5 % C02, dvs. indtil alle cellemes viruskontroller er inficerede (100 % cytopathogen effekt (CPE)). Brøndene fikseres så ved hjælp af tilsætning af en blanding af formalin og Giemsa’s farvestof og farves (30 minutter), vaskes med aqua bidest. og tørres i tørreskab ved 50 °C. Derefter vurderes pladerne visuelt med et overhead-mikroskop (Plaque Multiplier fra firmaet Technorama).

Der kunne frembringes følgende data fra testpladerne: CC5o (NHDF) = substanskoncentration i μΜ, ved hvilken der i forhold til den ubehandlede cellekontrol ikke kan registreres nogle synlige cytostatiske effekter på cellerne; EC5o (HCMV) = substanskoncentration i μΜ, som hæmmer CPE (cytopatisk effekt) med 50 % i forhold til den ubehandlede cellekontrol; 51 (selektivitetsindeks) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).

Repræsentative in vitro aktivdata for forbindelserne ifølge opfindelsen er gengivet i tabel A:

Egnetheden af forbindelserne ifølge opfindelsen til behandling af HCMV-infektioner kan vises i følgende dyremodel: HCMV Xenoaraft-Gelfoam®-model

Dyr 3-4 uger gamle immundeficiente hunmus (16-18 g), Fox Chase SCID eller Fox Chase SCID-NOD eller SCID-beige anskaffes fra kommercielle avlere (Taconic M+B, Jackson, USA). Dyrene holdes under sterile betingelser (inklusiv strøelse og foder) i isolation.

Virusdvrkinq

Human cytomegalovirus (HCMV), stamme Davis eller AD169, dyrkes in vitro på humane embryonale forhudsfibroblastre (NHDF-celler). Efter infektion af NHDF-celleme med en multiplicitet af infektionen (M.O.I.) på 0,01-0,03 høstes de virusinficerede celler 5-10 dage senere og opbevares i nærvær af Minimal Essential Medium (MEM), 10 % føtalt kalveserum (FKS) med 10 % DMSO ved -40 °C. Efter seriel fortynding af de virusinficerede celler i decimaltrin sker titerbestemmelsen på 24 brønds plader med konfluente NHDF-celler efter vitalfarvning med neutralrød.

Forberedelse af svamoene. transplantation, behandling oa vurdering 1 x 1 x 1 cm store kollagensvampe (Gelfoam®; firmaet Peasel & Lorey, best.nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39^ Ihterscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, s. 439) fugtes i første omgang med phosphate-bufret saline (PBS), de indelukkede luftblærer fjernes ved afgasning og opbevares så i MEM + 10 % FKS. 1 x 106 virusinficerede NHDF-celler (infektion med HCMV-Davis eller HCMV AD169 M.O.I. - 0,03) afløses i 3 timer efter infektion og dryppes i 20 pi MEM, 10 % FKS på en fugtig svamp. Ca. 16 timer senere inkuberes de med de inficerede celler belagte svampe med 25 pi PBS / 0,1 % BSA /1 mM DTT med 5 ng/pl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF). Til transplantationen narkotiseres de immundeficiente mus med avertin eller med en ketamin/xylatin/azepromazin blanding, rygpelsen fjernes ved hjælp af en barbermaskine, overhuden åbnes 1-2 cm, aflastes, og de fugtige svampe transplanteres ind under ryghuden. Operationssåret lukkes med vævsklæber. 6 timer efter transplantationen kan musene behandles første gang (på dagen for operationen behandles en gang). De følgende dage behandles over en periode på 8 dage tre gange dagligt (kl. 7.00 og kl. 14.00 og kl. 19.00), to gange dagligt (kl. 8 og kl. 18) eller en gang dagligt (kl. 14) peroralt med substans. Dagsdosen udgør eksempelvis 3 eller 10 eller 30 eller 60 eller 100 mg/kg legemsvægt, applikationsvolumenet 10 ml/kg legemsvægt. Formuleringen af substanserne sker i form af en 0,5 % tylosesuspension med 2 % DMSO eller en 0,5 % tylosesuspension. 9 dage efter transplantationen og 16 timer efter den sidste substansapplikation aflives dyrene smertefrit, og svampen tages ud. De virusinficerede celler frigives fra svampen ved hjælp af kollagenasenedbrydning (330 U/ 1,5 ml) og opbevares i nærvær af MEM, 10 % føtalt kalveserum, 10 % DMSO ved -140 °C. Vurderingen sker efter seriel fortynding af de virusinficerede celler i trin af 10 ved hjælp af titerbestemmelse på 24 brønds plader med konfluente NHDF-celler efter vitalfarvning med neutralrød. Det er antallet af inficerede celler eller infektøse viruspartikler (infectious center assay) efter substansbehandling i forhold til den placebobehandlede kontrogruppe, der fastlægges. CYP-inhibitions-assav

Til undersøgelse af den mechanism-based (irreversible) inhibition af CYP3A4 inkuberes testsubstansen i forskellige koncentrationer med humanlevermikrosomer (2 mg/ml mikrosomalt protein) i kaliumphosphatbuffer pH 7,4 under tilsætning af NADPH-genererende system (NADP+, glucose-6-phosphat og glucose-6-phosphatdehydrogenase) ved 37 °C. På forskellige tidspunkter udtages 2 aliquots fra inkubationen.

Det første aliquot inkuberes 1:50 i en ny inkubationsopløsning (phosphatbuffer, NADPH-genererende system og 10 μΜ midazolam) i yderligere 10 min ved 37 °C. Derefter standses inkubationen med acetonitril på is, proteinet pelleteres i centrifuge ved 15000 g, og remanensen analyseres med HPLC/MS ifølge standardfremgangsmåder for dannelsen af 1'-hydroxymidazolam.

Det andet aliquot standses med acetonitril på is og analyseres med HPLC/UV/MS for resterende testsubstans.

Fra begge analytiske datasatser bestemmes for irreversibel inhibition typiske parametre (kinact. tø og partition ratio r), og testsubstansen vurderes hermed (jf. A. Madan, et al., i A.D. Rodrigues (ed.) ”Drug-Drug Interaction” i "Drugs and the Pharmaceutical Science”, vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002). C. Udførelseseksempler for farmaceutiske sammensætninger

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan overføres til farmaceutiske præparater på følgende måde:

Tablet

Sammensætning 100 mg af forbindelsen fra eksempel 1, 50 mg laktose (monohydrat), 50 mg majsstivelse (nativ), 10 mg polyvinylpyrolidon (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Tyskland) og 2 mg magnesiumstearat.

Tabletvægt 212 mg. Diameter 8 mm, hvælvingsradius 12 mm.

Fremstilling

Blandingen af aktivstof, laktose og stivelse granuleres med en 5 % opløsning (m/m) af PVP’en i vand. Granulatet blandes efter tørringen med magnesiumstearaten i 5 min. Denne blanding presses med en gængs tabletpresse (tablettens format se ovenfor). Som vejledende værdi for presningen anvendes en pressekraft på 15 kN.

Oral applicerbar suspension Sammensætning 1000 mg af forbindelsen fra eksempel 1, 1000 mg ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (xanthan gum fra firmaet FMC, Pennsylvania, USA) og 99 g vand.

En enkeltdosis på 100 mg af forbindelsen ifølge opfindelsen svarer til 10 ml oral suspension.

Fremstilling

Rhodigel suspenderes i ethanol, aktivstoffet tilsættes til suspensionen. Under omrøring tilsættes vandet. Frem til afslutningen af kvældningen af Rhodigel omrøres i ca. 6 h.

Intravenøs applicerbar opløsning

Sammensætning 10-500 mg af forbindelsen fra eksempel 1, 15 g polyethylenglycol 400 og 250 g vand til injektionsformål.

Fremstilling

Forbindelsen fra eksempel 1 opløses sammen med polyethylenglycol 400 i vandet under omrøring. Opløsningen sterilfiltreres (porediameter 0,22 pm) og fyldes under aseptiske betingelser i varmesteriliserede infusionsflasker. Disse lukkes med infusionspropper og kravekapper.

Claims (21)

1. Forbindelse med formel

hvor Ar står for aryl, hvor aryl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substitu-enterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af alkyl, alkoxy, for-myl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy, amino, alkylamino, aminocarbonyl og nitro, hvor alkyl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af halogen, amino, alkylamino, hydroxy og aryl, eller to af substituenterne på aryl sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, danner en 1,3-dioxolan, en cyclopentanring eller en cyclohexanring og en i givet fald eksisterende tredje substituent uafhængig deraf udvælges af den nævnte gruppe, R1 står for hydrogen, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, R2 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, R3 står for amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyan, halogen, nitro, trifluormethyl, alkylsulfonyl eller alkylaminosulfonyl eller en af grupperne R1, R2 og R3 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, og de andre to sammen med de carbonatomer, de er bundet til, danner en 1,3-dioxolan, en cyclopentanring eller en cyclohexanring, R4 står for hydrogen eller alkyl, R5 står for hydrogen eller alkyl, eller grupperne R4 og R5 i piperazinringen er bundet til nøjagtigt overfor liggende carbonatomer, og danner en methylenbro, der i givet fald er substitueret med 1 til 2 methylgrupper, R6 står for alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, R7 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, og R8 står for hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, halogen, cyan, hydroxy eller nitro, og salte heraf, solvater heraf og solvaterne af saltene heraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, carboxyl, CrC6-alkylcarbonyl, CrC6-alkoxycarbonyl, trifluormethyl, fluor, chlor, brom, cyan, hydroxy, amino, CrC6-alkylamino og nitro, eller to af substituenterne på phenyl sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, danner en 1,3-dioxolan, og en i givet fald eksisterende tredje substituent uafhængig deraf udvælges af den nævnte gruppe, R1 står for hydrogen, CrC3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, CrC3-alkylthio, fluor eller chlor, R2 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, CrC3-alkylthio, fluor eller chlor, R3 står for CrC4-alkyl, cyan, fluor, chlor, nitro, trifluormethyl eller Ci-C3-alkyl-sulfonyl, eller en af grupperne R1, R2, og R3 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, cyan, halogen, nitro eller trifluormethyl, og de andre to sammen med de carbonatomer, de er bundet til, danner en cyclopentanring eller en cyclohexanring, R4 står for hydrogen eller methyl, R5 står for hydrogen, R6 står for CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, carboxyl, aminocarbonyl, trifluormethyl, fluor, chlor, cyan, hydroxy eller nitro, R7 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, fluor, chlor, cyan eller hydroxy, og R8 står for hydrogen, CrC3-alkyl, CrC3-alkoxy, fluor, chlor, cyan eller hydroxy.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges fra gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor, R1 står for hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, fluor eller chlor, R2 står for hydrogen, R3 står for methyl, iso-propyl, tert-butyl, cyan, fluor, chlor, nitro eller trifluormethyl, R4 står for hydrogen, R5 står for hydrogen, R6 står for aminocarbonyl, fluor, chlor, cyan eller hydroxy, R7 står for hydrogen, og R8 står for hydrogen, fluor eller chlor.

4. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at R1 står for hydrogen, methyl, methoxy eller fluor.

5. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at R1 står for methoxy.

6. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at R1 er bundet til phenylringen over ortho-positionen til forbindelsesstedet på phenylringen.

7. Forbindelse ifølge et af kravene 1,2 og 4 til 6, kendetegnet ved, at R2 står for hydrogen.

8. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at R3 står for trifluormethyl, chlor, methyl, iso-propyl eller tert-butyl.

9. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 8, som er {8-fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro-4-quinazolinyl}- eddikesyre

10. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at R1 er bundet til phenylringen over ortho-positionen til forbindelsesstedet på phenylringen, og R3 er bundet til phenylringen over den meta-position, der ligger overfor R1, til forbindelsesstedet på phenylringen.

11. Forbindelse ifølge et af kravene 1,2 og 4 til 8 og 10, kendetegnet ved, at R4 og R5 står for hydrogen.

12. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 8 og 10 til 11, kendetegnet ved, at R6 står for fluor.

13. Forbindelse ifølge et af kravene 1,2 og 4 til 8 og 10 til 12, kendetegnet ved, at R7 står for hydrogen.

14. Forbindelse ifølge et af kravene 1,2 og 4 til 8 og 10 til 13, kendetegnet ved, at R8 står for hydrogen, methyl eller fluor.

15. Forbindelse ifølge et af kravene 1,2 og 4 til 8 og 10 til 14, kendetegnet ved, at Ar står for phenyl, hvor phenyl kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, idet substituenterne uafhængig af hinanden udvælges af gruppen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor.

16. Fremgangsmåde til fremstilling afen forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formel

hvor Ar, R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7 og R8har den i krav 1 anførte betydning, og R9 står for alkyl, fortrinsvis for methyl eller ethyl eller for tert-butyl, omsættes med en base eller en syre.

17. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 15 til behandling og/eller profylakse af sygdomme.

18. Lægemiddel indeholdende en forbindelse ifølge et af kravene 1 til 15 i kombination med et inert, ikke-toksisk, farmaceutisk egnet hjælpestof.

19. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1 til 15 til fremstilling af et lægemiddel til behandling og/eller profylakse af virusinfektioner.

20. Anvendelse ifølge krav 19, kendetegnet ved, at virusinfektionen er en infektion med det humane cytomegalovirus (HCMV) eller en anden repræsentant for gruppen af Herpes viridae.

21. Lægemiddel ifølge krav 18 til behandling og/eller profylakse af virusinfektioner.