DE19930075A1 - Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel - Google Patents

Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel

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DE19930075A1
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Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Juergen Reefschlaeger
Joerg Trappe
Olaf Weber
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe­ sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs­ mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]­ amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die WO 99/06037 offenbart Diarylsulfone und Diarylsulfonamide und deren Verwendung als HIV reverse Transkriptase-Inhibitoren.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano,
Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)­ Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)­ Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin
stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausge­ wählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylamino­ sulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin
stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)­ Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin
stehen für 5- bis 10 gliedriges, mono- oder bicyclisches Hetero­ arylsulfonyl mit
1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Sub­ stituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin
R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan­ diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht, worin
R1 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
oder -L-O-CO-Q steht, worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car­ boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht, worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten, und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi­ tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo­ gen, Nitro, (C1-C8)Alkoxy oder durch die Gruppe NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als antivirale Mittel.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Halogen(C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptanyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
(C2-C6)Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C2-C6)Alkinyl schließt z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und deren Isomere ein.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
(C1-C6)Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für mono- oder bicyclisches 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome im Ring enthalten kann, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließt beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylcarbonyl ergibt sich entsprechend durch Substitution mit einer Carbonylgruppe.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini­ tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und (C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der Erfindung steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyl-dimethyl­ silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butyloxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methyl­ benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt:
Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxy­ carbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitro­ benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxy­ carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxy­ carbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluor­ acetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitro­ benzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4- Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)­ Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl be­ steht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1- C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 steht für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C6)Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebe­ nenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor­ methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)­ Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin R2 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin R7 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man (A) Verbindungen der Formel (II)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
worin R3 wie oben definiert ist,
gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
(B) Verbindungen der Formel (IV)
worin R3 wie oben definiert ist,
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ia) hydriert
worin R3 wie oben definiert ist,
(C) Verbindungen der Formel (IV)
worin R3 wie oben definiert ist,
mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
(D) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
R1aCl (V)
worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C3)-alkylamino und Di(C1-C3)­ alkylamino besteht, weiterhin
R1a steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt Werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)-alkylamino oder Di(C1-C4)-alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel (Ic)
worin R1a und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(E) Verbindungen der Formel
mit Verbindungen der Formel (VI)
R1bCl (VI)
worin R1b steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)­ alkylamino und Di(C1-C4)-alkylamino besteht, und weiterhin
R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoyl­ amino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, und weiterhin
R1b steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylamino­ sulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel der Formel (Id) umsetzt
worin R1b und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(F) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
R1cCl (VII)
worin R1c steht für einen Rest der Formel
worin X = O ist, und
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, oder (C3-C7)Cycloalkylthio ist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
worin R1c und R3 wie oben definiert sind,
(G) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
R4aNCS (VIII)
worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
R4a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können,
zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
worin R4a und R3 wie oben definiert sind,
(H) Verbindungen der Formel (Ie')
worin R1d 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (IX)
zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind,
(I) Verbindungen der Formel (Ih)
worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ii) hydriert
worin R3 wie oben definiert ist,
(J) Verbindungen der Formel (Ii)
worin R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (X)
R15COCl (X)
worin R15 (C1-C5)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii) umsetzt
worin R15 und R3 wie oben definiert sind,
(K) Verbindungen der Formel (Ij')
worin R15' geradkettiges (C1-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist, mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
worin R15' wie oben definiert ist.
Die bevorzugten Bedingungen für die Verfahren sind wie folgt:
Verfahren (A)
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat. Besonders bevorzugt ist Pyridin. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlor­ methan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem­ peraturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durch­ geführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (B)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, oder Gemischen davon durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhtem Druck von etwa 1 bis 10 bar, bevorzugt bei etwa 3 bar durchgeführt. Als Edelmetallkatalysator wird bevorzugt ein elementares Metall der Platingruppe, gegebenenfalls auf einem Träger, insbe­ sondere Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt.
Verfahren (C)
Die Reaktion wird bevorzugt in Lösungsmitteln wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon gegebenenfalls mit Wasser durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Ethanol. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt. Komplexe Metallhydride schließen beispielsweise KBH4 etc. ein. Die Reaktion wird in Gegenwart von BiCl3 durchgeführt.
Verfahren (D), (E) und (F)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen der Verfahren (D), (E) und (F) sei auf das Verfahren (A) verwiesen.
Verfahren (G)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von Chloroform und Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (H)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (I)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren (B) verwiesen.
Verfahren (J)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren (A) verwiesen.
Verfahren (K)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (K) sei auf das Verfahren (C) verwiesen, wobei komplexe Metallhydride beispielsweise auch LiAlH4 etc. einschließen. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösemitteln, wie aliphatischen oder zyklischen Ethern durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird in Abwesenheit von BiCl3 durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata veran­ schaulicht:
Verfahren (A) Sulfonamid-Bildung
Verfahren (B) und (C) Reduktion der Sulfonamide zu Anilinen und Hydroxylaminen
Verfahren (D) und (E) Umsetzung der Aniline mit Säurechloriden
Verfahren (F) und (G) Umsetzung der Aniline zu Carbamaten und Thioharnstoffen
Verfahren (H) Umsetzung der 4-Nitrophenylcarbamate zu Harnstoffen
Verfahren (I) Reduktion der Amidophenylsulfonamide zu Anilinen
Verfahren (J) Umsetzung der Aniline (Ii) mit Säurechloriden
Verfahren (K) Reduktion der Amide (Ij') mit R15' = unverzweigtes Alkyl zu den Verbindungen (Ik)
Die Herstellung der Anilin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) kann bei­ spielsweise nach den im folgenden Reaktionsschema dargestellten Reaktionen durchgeführt werden:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim, Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV)
erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel
mit Verbindungen der Formel (III)
worin R3 wie oben definiert ist, gegebenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der allgemein zugänglichen Literatur beschrieben oder sie wurden analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio­ nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti­ kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50%ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, ent­ sprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen aufgrund der Substanzgabe zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, duirch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebnisse für beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega­ lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio­ nen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
  • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im. Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größe­ rer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Ausgangsverbindungen
Ausgangsverbindungsbeispiel 1
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Bei 0°C wird eine Lösung von 683 mg (3.55 mmol, 1.05 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3- aminophenyl)propansäureamid in 15 ml wasserfreiem Dioxan und 1.37 ml (16.92 mmol, 5.0 Äquiv.) wasserfreiem Pyridin mit einer Lösung von 2- Nitrobenzolsulfonylchlorid in weiteren 15 ml Dioxan versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Anschliessend wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einrotieren wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch gereinigt wird. Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100 : 1. Es werden 953 mg (2.52 mmol, 74.6% Ausbeute) eines blaß orangefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.87-7.77 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 1.20 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 378 (M+H+), 395 (M+NH4 +), 772 (2M+NH4 +).
Ausgangsverbindungsbeispiel 2
4-Nitrophenyl-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat
Bei 0°C wird eine Lösung von 2.0 g (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) N-(4-{[(3- Aminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-chlor-2,2-dimethylpropansäureamid in 20 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 1.06 g Chlorameisensäure-(4- nitrophenyl)ester (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in weiteren 20 ml wasserfreiem THF versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen. Nach 10 Minuten wird das Lösemittel abrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
Beispiele
Beispiel 1
N-[2-({4-[(2,2-Dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-2-nitrobenzamid
Die Durchführung erfolgt völlig analog Ausgangsverbindungsbeispiel 1.
Rf: 0.48 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.15 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.92 (1H, t), 7.33-7.64 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (1H, t), 6.97 (2H, d), 1.18 (9H, s).
MS (EI+): 519 (M+Na+), 497 (M+H+), 347.
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-hydroxyaminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Eine Suspension von 950 mg (2.52 mmol, 1.0 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2- nitrophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid in einem Gemisch aus 13 ml Ethanol und 4 ml Wasser wird mit 159 mg (0.50 mmol, 0.2 Äquiv.) Wismuttrichlorid versetzt. Unter Rühren auf einem Wasserbad (Raumtemperatur) werden portionsweise 217 mg (4.03 mmol, 1.6 Äquiv.) Kaliumboranat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich dabei dunkel und es fällt ein schwarzer, flockiger Niederschlag aus. Nach 15 Minuten wird mit ca. 2 ml 0.5-molarer Salzsäure pH 7 eingestellt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösemittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Mitteldrucksäule, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3 : 2. Es werden 552 mg (1.52 mmol, 60.4% Ausbeute) eines weissen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.18 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.23 (2H, dd), 7.08 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.73 (1H, d), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 385.8 (M+Na+), 364 (M+H+), 346.
Beispiel 10
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-aminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Eine Lösung von 1.58 g (4.19 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]­ amino}phenyl)propansäureamid in 50 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium (10%ig auf Kohle) versetzt und bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Nach 20 Stunden wird der Katalysator über wenig Kieselgur abfiltriert. Nach Abdampfen des Lösemittels werden 1.46 g (4.19 mmol, 86.5% Ausbeute) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.25 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.1 : 3 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.08 (1H, t), 6.77-6.71 (2H, m), 6.52 (1H, dt), 5.97 (2H, s breit), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 347 (M+), 304, 283, 199.
Beispiel 29
N-[3-({4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-4-thiomorpholincarboxamid
Bei 0°C wird eine Suspension von 50.0 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) 4-Nitrophenyl- 3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat in 0.5 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 9.4 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) Thiomorpholin in weiteren 0.5 ml THF versetzt. Man läßt bei Raumtemperatur rühren. Innerhalb von 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig (DC). Das Reaktionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Nach Einroheren wird das Produkt chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Es werden 23.0 mg (0.045 mmol, 49% Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 95 : 5).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.37 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.01 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 2.62-2.56 (4H, m), 1.23 (6H, s).
Beispiel 30
2-(Acetylamino)-N-[3-({4-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid
Eine Lösung von 200.0 mg (0.429 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-Amino-N-[3-({4-[(2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem THF und 52 µl (0.643 mmol, 1.5 Äquiv.) Pyridin wird bei 0°C langsam mit 32 µl (0.450 mmol, 1.05 Äquiv.) Acetylchlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz zur Trockene einrotiert, mit Essigester aufgenommen und nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Es werden 210 mg (0.413 mmol, 96% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.26 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 10.21 (1H, s breit), 10.03 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.29 (1H, pseudo-t), 8.03 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.53-7.42 (5H, m), 7.21 (1H, dt), 7.02 (2H, d), 2.03 (3H, s), 1.17 (9H, s).
MS (EI+): 531 (M+Na+), 509 (M+H+), 348.
Beispiel 32
N-[3-({4-[(2,2-Dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-2-(ethylamino)benzamid
Eine Lösung von 100.0 mg (0.197 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-(Acetylamino)-N-[3-({4- [(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem THF wird bei 0°C mit 400 µl (0.40 mmol, 2.0 Äquiv.) einer 1.0- molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach zwei Stunden wird durch Zusatz von Methanol gequenscht, mit Phosphatpufferlösung (pH 5) verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird chromato­ graphisch isoliert (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol, 100 : 2). Es werden 7.1 mg (0.014 mmol, 7.3% Ausbeute) eines weissen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.31 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.32 (1H, s), 10.13 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.52-7.30 (6H, m), 7.01 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.62 (1H, t), 3.17 (2H, quart d), 1.21 (3H, t), 1.17 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 495 (M+H+), 210.
Beispiel 55
Methyl-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat
Die Durchführung erfolgt analog zu Ausgangsverbindungsbeispiel 1 mit Chlorameisensäure-methylester als Ausgangsmaterial.
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.18 (1H, s breit), 9.99 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.01 (1H, pseudo-t), 7.58 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.43 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.23 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 457 (M+NH4 +).
Beispiel 72
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-[({3-[(methylsulfonyl)amino)phenyl}sulfonyl)amino]phenyl}propansäureamid
Eine Lösung von 200.0 mg (0.547 mmol, 1.0 Äquiv.) 3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4- [({3-aminophenyl}sulfonyl)amino]phenyl}propansäureamid und 90 µl (1.095 mmol, 2.0 Äquiv.) Pyridin in 4 ml wasserfreiem Dioxan wird bei 0°C mit 50 µl (0.657 mmol, 1.2 Äquiv.) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Anschliessend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einroheren werden 230 mg (0.518 mmol, 95% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.17 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.19 (2H, s), 9.32 (1H, s), 7.63 (1H, pseudo-t), 7.52 (2H, d), 7.48-7.37 (3H, m), 7.05 (2H, d), 4.44 (2H, d), 2.96 (3H, s), 1.22 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 461 (M+NH4 +).
Beispiel 76
N-(4-{[(3-{[(Cyclopropylamino)carbothioyl])amino}phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropansäureamid
Eine Lösung von 300.0 mg (0.821 mmol, 1.00 Äquiv.) N-(4-{[(3-Aminophenyl)­ sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropansäureamid in 6 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 160 mg (1.642 mmol, 2.0 Äquiv.) Cyclopropylisothiocyanat in 2 ml DMF versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand ehromatographisch gereinigt (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2). Es werden 230 mg (0.495 mmol, 60% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.43 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.17 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.30 (1H, s breit), 8.01 (1H, s), 7.71-7.63 (1H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.02 (2H, d), 4.41 (2H, d), 2.84 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.81-0.71 (2H, m), 0.62-0.53 (1H, m).
MS (ESI+): 465 (M+H+), 366.
Beispiel 87
2-Amino-N-[4-({3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid
Die Umsetzung erfolgt analog zu Verfahren Beispiel 10. Das Produkt wird in Form eines weissen Feststoffs in 74% Ausbeute erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.26 (1H, s), 10.03 (1H, s breit), 9.17 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.32 (2H, s breit), 1.20 (9H, s).
MS (EI+): 489.3 (M+Na+), 467.1 (M+H+), 275.1.
Analog zu den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt.
In den Formelbildern der Tabellen bedeutet -N- eine -NH-Gruppe.

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)­ Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)­ Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin
stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylamino­ sulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin
stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkyl­ amino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Hetero­ arylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig von­ einander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)­ Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin
R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan­ diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R1 für Reste der Formeln
oder -L-O-CO-Q steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car­ boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten, und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi­ tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo­ gen, Nitro, (C1-C8)Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11 und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
6. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
R1 steht für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C6)Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebe­ nenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor­ methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Sub­ stituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
7. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
R2 für Wasserstoff steht.
8. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 und deren Salze, worin
steht
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
9. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) Verbindungen der Formel (II)
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
  • B) Verbindungen der Formel (IV)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbin­ dungen der Formel (Ia) hydriert
    worin R3 wie oben definiert ist,
  • C) Verbindungen der Formel (IV)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
  • D) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
    R1aCl (V)
    worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1- C3)-alkylamino und Di(C1-C3)-alkylamino besteht, weiterhin
    R1a steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C5)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)-alkyl­ amino oder Di(C1-C4)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)­ Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4- Dioxatetralin-2-yl besteht,
    zu Verbindungen der Formel (Ic)
    worin R1a und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
  • E) Verbindungen der Formel
    mit Verbindungen der Formel (VI)
    R1bCl (VI)
    worin R1b steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6 C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)-alkylamino und Di(C1-C4)-alkylamino besteht, und weiterhin
    R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)­ Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl­ amino und Phenyl besteht, und weiterhin
    Rib steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroaryl­ sulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)-alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
    zu Verbindungen der Formel (Id) umsetzt
    worin R1b und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
  • F) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
    R1cCl (VII)
    worin R1c steht für einen Rest der Formel
    worin X = O ist, und
    Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (C1- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy oder (C3- C7)Cycloalkylthio ist,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
    worin R1c und R3 wie oben definiert sind,
  • G) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
    R4aNCS (VIII)
    worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C1- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1- C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
    R4a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können,
    zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
    worin R4a und R3 wie oben definiert sind,
  • H) Verbindungen der Formel (Ie')
    worin R1d 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R3 wie oben definiert ist,
    mit Verbindungen der Formel (IX)
    zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
    worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind,
  • I) Verbindungen der Formel (Ih)
    worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetall­ katalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ii) hydriert
    worin R3 wie oben definiert ist,
  • J) Verbindungen der Formel (Ii)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    mit Verbindungen der Formel (X)
    R15COCl (X)
    worin R15 (C1-C5)Alkyl oder (C3-C1)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) umsetzt
    worin R15 und R3 wie oben definiert sind,
  • K) Verbindungen der Formel (Ij')
    worin R15' geradkettiges (C1-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist,
    mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
    worin R15' wie oben definiert ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
13. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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