WO2001007402A1 - Antivirale mittel - Google Patents

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WO2001007402A1
WO2001007402A1 PCT/EP2000/006520 EP0006520W WO0107402A1 WO 2001007402 A1 WO2001007402 A1 WO 2001007402A1 EP 0006520 W EP0006520 W EP 0006520W WO 0107402 A1 WO0107402 A1 WO 0107402A1
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compounds
substituted
alkyl
given above
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Peter Eckenberg
Jürgen Reefschläger
Wolfgang Bender
Siegfried Goldmann
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jörg Keldenich
Olaf Weber
Kerstin Henninger
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Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which are suitable as medicaments, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • ⁇ , ⁇ -naphthyl-linked phenylsulfonamides are predominantly known from phototechnical publications [cf. see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-
  • WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio- or chemosensitizers and their use in the treatment of tumors.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents (-CC 6 ) alkyl, which is substituted by one to three substituents selected from the group consisting of
  • R represents (5- to 10-membered) heteroaryl, which can be substituted one to three times in the same or different manner by (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C) alkoxycarbonyl or nitro,
  • R represents a saturated or partially unsaturated heterocycle of the formula (III)
  • a is the number 0 or 1
  • Y is O, NR 4 or S, where R 4 has the meaning given above, and ⁇ is a single or double bond
  • R for hydrogen, (-CC 6 ) alkanoyl, optionally by one to three
  • Halogen atoms can be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkylcarbonyl or (C 6 - Ci ö ) arylcarbonyl, R J for
  • R 5 is (-C-Cs) alkyl, which is optionally substituted one to three times the same or different by halogen, hydroxy or (C ⁇ -C) alkanoyloxy, or (C - C) cycloalkyl, which is optionally one or two times the same or is differently substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl,
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • particular preference is given to Sodium-,
  • Potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • Triethylamine di- or triethanolamine, dicyclohexylamm, dimethylaminoethanol,
  • Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine can occur in various stereochemical forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Invention includes.
  • (-C-Cg) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms.
  • (C r C 6 ) alkyl, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 3 ) alkyl are within the scope of
  • Invention in general for straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl , Hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.
  • Cycloalkyl stands for cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cyclopropyl is preferred.
  • the (C 1 -C 6 alkoxy group as used in the present invention and as also used in the definition of (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl includes, for example, straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups 1 to 4 carbon atoms ((Ci-C ⁇ alkoxy), more preferably alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms ((C ⁇ -C3) alkoxy).
  • methoxy, Ethoxy, propoxy isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy.
  • Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.
  • Mono- or di (C3-C) cycloalkylamino in the context of the invention includes those whose cycloalkyl groups have 3 to 7 carbon atoms. These can be symmetrical or asymmetrical cycloalkylamino groups, such as those mentioned above for (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, such as cyclopropylamino etc.
  • (C6-C ⁇ o) aryl stands for an aromatic radical with 6 to
  • aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl stands for rings containing 5- to 10-membered heteroatoms, which may contain 1 to 4 heteroatoms, which are selected from O, S and N and include, for example, pyridyl, furyl,
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • Alkanoyl in the context of the invention stands for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • the compounds of formula (I) include the following substitution patterns, which are preferred in the present invention:
  • the invention includes compounds of general formula (I) in which:
  • R 2 represents hydrogen
  • R 5 is (-CC) alkyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • the invention includes compounds of the general formula (I) in which R 5 is tert-butyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxyl, and their salts.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (I), which is characterized in that [A] compounds of the general formula (IV)
  • V represents halogen or triflate, preferably bromine or iodine
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R represents (5- to 10-membered) heteroaryl, which can be substituted one to three times in the same or different way by (CrC) alkyl, (-C-C) alkoxycarbonyl or nitro,
  • R represents a saturated or partially unsaturated heterocycle of the general formula (III) given above,
  • R 6 stands for (C ⁇ -C) alkoxycarbonyl or carboxyl and for (dC 6 ) alkyl which is substituted by carboxyl or (C ⁇ -C) alkoxycarbonyl,
  • R 7 stands for formyl and for (-CC 6 ) alkyl which is substituted by formyl
  • R 8 for (-C-C 7 ) alkyl which by (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl (-C-C 3 ) alkylamino, (5- to 10-glacial) heteroarylamino, the one to three times the same or different by (-C-C) alkyl, (C] -C) alkoxycarbonyl or nitro can be substituted, mono- or di (C 3 -C) cycloalkylamino, or substituted by a radical of the general formula (II) given above,
  • the compounds of the general formulas (IV) and (VII) used as starting compounds in processes [A] and [B] are from the corresponding sulfonyl chlorides by methods known from the literature (see, for example, C. Huntress, J.Amer.Chem.Soc. 62 , 1940, 511-512 and D. Becker, HJE Loewenthal, Tetra- hedron 48, 12, 1992, 2515-2522) and anilines can be produced. This is shown as an example in the following reaction scheme:
  • the aniline 1 is produced e.g. in accordance with U.S. Patent No. 3,979,202.
  • the aniline 3 is produced e.g. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
  • Aniline 4 is prepared, for example, according to WO 9631462.
  • Aniline 5 is prepared, for example, according to RW Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).
  • Anilines 2 and 6 are prepared in an analogous manner.
  • the ortho derivatives can be prepared analogously.
  • the invention further relates to compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a
  • the invention further relates to the use of the compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament.
  • the invention further relates to the use of a compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegahevirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegahevirus (HCMV).
  • HCMV human cytomegahevirus
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtites with the aid of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures. The influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was compared to the reference substance ganciclovir
  • the cell lawn in the substance-free virus controls is completely destroyed by the cytopathogenic effect of HCMV (100% CPE).
  • the plates are evaluated with the aid of a projection microscope (plaque viewer).
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are caused by human cytomega- lievirus are triggered.
  • indication areas The following can be mentioned as indication areas:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were purchased from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegahevirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was examined using a plaque assay for primary embryonic mouse fibroblasts. The mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days. Treatment / evaluation
  • mice 24 hours after infection, the mice were treated with os twice daily (morning and evening) over a period of 8 days.
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16 hours after the last substance application, the animals were killed painlessly and the salivary gland, liver and kidney were removed.
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization.
  • a digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, Hindlll J, was used as the probe.
  • the signals were detected by means of chemiluminescence.
  • the membrane was washed in 1 x digoxygenin wash buffer 1 for 3 minutes. The filters were then incubated for 30 minutes at room temperature with shaking in 1 x digoxygenin blocking solution.
  • the filters were then incubated for 30 minutes in 20 ml / 100 cm 2 membrane with the anti-DIG-alkaline phosphatase conjugate solution (1: 20000 in 1 x digoxygenin blocking solution). 2 washing steps each lasting 15 minutes with 1 x digoxygenin washing buffer followed. This was followed by equilibration of the filters in 1 x digoxygenin detection buffer for 5 minutes and detection by means of 1 ml / 100 cm 2 membrane area 1: 100 diluted CDP-Star solution. After spreading out the CDP-Star solution and incubating in a dark box for 5 minutes, the Chemiluminescence or evaluation using X-ray film (Kodak) or Lumilmager (Boehringer Mannheim).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitreally, optionally as a depot in an implant.
  • the dosage is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • the mixture is allowed to come to room temperature. After two hours, water is added. A white precipitate precipitates, which is suctioned off. It is recrystallized from acetone.
  • the mother liquor obtained is purified chromatographically on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, 1: 2). The product fraction with the crystals from the recrystallization gives 1.83 g (82% of theory) of a colorless solid. M.p .: 149 ° C.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende Arzneimittel sowie ihre Verwendung zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.

Description

Antivirale Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
α,ß-Naphthyl-verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-
3 482 971. EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs- mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
woπn
R1 für (Cι-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Hydroxy, (Cι-C4)Alkylsulfonyl, (C6-Cιo)Aryl(Cι-C3)alkylamino, (5- bis 10- giiedriges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)Alkyl, (Cι-C )Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C -C7)cycloalkylamino, und einem Rest der Formel (II)
Figure imgf000003_0001
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (Cι-C4)Alkyl, (Cr C5)Alkanoyl oder (Cι-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (Cι-C4)Alkyl, (C C5)Alkanoyl oder (Cι-C )Alkoxycarbonyl in der Definition von R4 jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann,
oder
R für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)Alkyl, (Cι-C )Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann,
oder
R für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
Figure imgf000003_0002
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder S steht, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und ^^ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
R für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei
Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6- Ciö)Arylcarbonyl steht, RJ für
Figure imgf000004_0001
woπn
R5 für (Cι-Cs)Alkyl, das gegebenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (Cι-C )Alkanoyloxy substituiert ist, oder (C - C )Cycloalkyl steht, das gegebenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamm, Dimethylaminoethanol,
Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfaßt.
(Cι-Cg)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Entspre- chend stehen (CrC6)Alkyl, (CrC4)Alkyl bzw. (CrC3)Alkyl im Rahmen der
Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6, 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Iso- pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
Die (C Cg^lkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von (Cι-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((Ci-C^Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen- Stoffatomen ((Cι-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C3-C )Cycloalkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Cycloalkylaminogruppen handeln, wie die vorstehend bei (C3-C7)Cycloalkyl genannten, wie beispielsweise Cyclopropyl- amino etc..
(C6-Cιo)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus- gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli- cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(Cι-Cg)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver- zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien er- wähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen u.a. die folgenden Substitutionsmuster ein, die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Hierbei sind Verbindungen der Formel (la), (Ib) und (Ic) besonders bevorzugt.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutionsmuster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
Figure imgf000007_0005
Figure imgf000008_0001
Hierbei sind die Verbindungen der Formel (Ig) und (Ih) bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
H
I 5
— N— CO— R5 steht, worin
R5 (Cι-Ce)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R5 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000009_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
V für Halogen oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Jod steht,
in einer Palladium-katalysierten Kupplung nach Suzuki oder Stille mit heterocychschen Boronsäuren oder heterocychschen Stannanen in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die heterocychsch-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000009_0002
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und R für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (CrC )Alkyl, (Cι-C )Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, steht,
überfuhrt,
und diese dann gegebenenfalls z.B. über eine katalytische Hydrierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000010_0001
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) steht,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000010_0002
in welcher R > 2 . u.nd R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R6 für (Cι-C )Alkoxycarbonyl oder Carboxyl und für (d-C6)Alkyl, das durch Carboxyl oder (Cι-C )Alkoxycarbonyl substituiert ist, steht,
in literaturbekannter Weise gegebenfalls nach Ester-Hydrolyse in die korrespondierenden Weinreb-Amide überführt und diese mit komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000011_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R7 für Formyl und für (Cι-C6)Alkyl, das durch Formyl substituiert ist, steht,
reduziert,
und diese dann z.B. über eine reduktive Aminierung in inerten Lösemitteln, gegebenfalls in Gegenwart einer Säure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000011_0002
in welcher R » 2 „ und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8 für (Cι-C7)Alkyl, das durch (C6-Cι0)Aryl(Cι-C3)alkylamino, (5- bis 10-glie- driges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C )Alkyl, (C]-C )Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C )Cycloalkylamino, oder durch einen Rest der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) substituiert ist, steht,
umsetzt.
Beispielhaft werden die Verfahren [A] und [B] zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Die in den Verfahren [A] und [B] als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (VII) sind nach literaturbekannten Methoden aus den entsprechenden Sulfonsäurechloriden (siehe z.B. C. Huntress, J.Amer.Chem.Soc. 62, 1940, 511-512 und D. Becker, H.J.E. Loewenthal, Tetra- hedron 48, 12, 1992, 2515-2522) und Anilinen herstellbar. Beispielhaft wird dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
Figure imgf000013_0001
Die Herstellung der Aniline wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Figure imgf000013_0002
1 (m-, X=H)
2 (m-, X=F)
3 (p-, X=H)
Figure imgf000013_0003
4 (m-, X=H)
5 (p-, X=H)
6 (p-, X=F)
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z.B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z.B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
Khalwadekar, J Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z.B. gemäß WO 9631462. Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z.B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs- beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin dieVerwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegahevirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegahevirus (HCMV) hervorgerufen werden. Die Anti-HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- tite latten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestirnmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir
(CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50 %- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, entsprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1:2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfi- zierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek- tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Figure imgf000015_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega- lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio- nen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung
Tiere 5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegahevirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamt- volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode. Behandlung/ Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens, und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die
Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD26ox50=mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD 60/OD28o kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindlll J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy- genin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 :20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 x Digoxy- genin-Waschpuffer schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml / 100 cm2 Membranfläche 1 :100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden; statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische:
E Methylenchlorid : Methanol 100:5
F Methylenchlorid : Methanol 10:1 G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10:1 :0,1
Q Cyclohexan : Essigester 1 : 1 ZA Petrolether : Essigester 1 :2
Beispiele
Ausgangsverbindungen
1. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-2- naphthoesäure-methylester
Figure imgf000020_0001
Eine Lösung von 1.92 g [9.13 mmol] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethyl- propanamid in 74 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 2.60 g [9.13 mmol] 5-(Chlorsulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird das überschüssige Pyridin weitestgehend abrotiert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt. Es wird filtriert. Der dabei gewonnene Feststoff wird mit Ether verrührt und anschhessend abgesaugt. Es werden
3.78 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten. Smp.: >213°C.
Rf: 0.45 (CH2Cl /MeOH, 100:5). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 3.93 (s; 3H), 4.42 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.36 (d; 2H), 7.68 (t; IH), 8.17 (dd; IH), 8.24 (d; IH), 8.41 (d; IH),
8.76 (d; IH), 8.83 (d; IH), 9.14 (s; IH), 10.53 (s; IH). MS (DCI, NH3): 476 (M+NH4 +), 458 (M+), 228, 211.
2. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-2- naphthoesäure
Figure imgf000021_0001
Eine Lösung von 3.79 g [8.27 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]- anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester in 200 ml Methanol wird mit 10 ml 2-molarer Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit 2-molarer Salzsäure angesäuert. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen werden 3.24 g ( 88% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten. Smp.: >240°C. Rf: 0.06 (CH2Cl2/MeOH, 100:5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.67 (t; IH), 8.17 (dd; IH), 8.23 (d; IH), 8.39 (d; IH), 8.72 (s; IH), 8.82 (d; IH), 9.14 (s; IH), 10.53 (s; IH), 13.30 (s broad; IH). MS (ESI): 445 (M+H+), 427.
3. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-7V- methoxy-./V-methyl-2-naphthamid
Figure imgf000021_0002
Eine Lösung von 2.0 g [4.50 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]- anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure in 30 ml Dichlormethan wird bei 0°C nacheinander mit 0.83 g [5.40 mmol] 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1.04 g [5.40 mmol] N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 0.53 g [5.40 mmol] N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 1.77 ml [9.90 mmol] Hünig- Base versetzt. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur kommen. Nach zwei Stunden wird mit Wasser versetzt. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der abgesaugt wird. Es wird aus Aceton umkristallisiert. Die dabei erhaltene Mutterlauge wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester, 1:2). Die Produktfraktion ergibt mit den Kristallen aus der Umkristallisation 1.83 g (82% d. Th.) eines farblosen Feststoffs. Smp.: 149°C.
Rf: 0.44 (CH2Cl2/MeOH, 100:5).
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.16 (s; 6H), 3.32 (s; 3H), 3.56 (s; 3H), 4.43 (d; 2H), 6.91 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.62 (t; IH), 7.86 (d; IH), 8.18 (d; IH), 8.29 (d;
IH), 8.31 (s; IH), 8.77 (d; IH), 9.14 (s; IH), 10.50 (s; IH). MS (ESI): 510.3 (M+Na+), 488.3 (M+H+), 427.
4. 3-Fluor- V-(4-{[(6-formyl-l-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2- dimethylpropanamid
Figure imgf000022_0001
Bei 0°C wird unter Argon eine Lösung von 1.42 g [2.91 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-N-methoxy-N-methyl-2-naphthamid in 60 ml wasserfreiem THF mit 0.94 ml [3.20 mmol] einer 3.4-molaren Red- AI-Lösung in Toluol versetzt. Nach einer Stunde zeigt DC etwa 50%igen Umsatz. Es wird deshalb mit weiteren 0.94 ml [3.20 mmol] der 3.4-molaren Red- AI-Lösung in Toluol versetzt. Nach weiteren 60 Minuten ist die Umsetzung vollständig. Es wird mit einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphat-Lösung vorsichtig gequenscht. Es wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz im Vakuum wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester, 1 :1). Es werden 1.04 g (80% d.
Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: 203°C.
Rf-: 0.65 (Cyclohexan/Essigester, 1 :2).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.44 (d; 2H), 6.92 (d; 2H),
7.37 (d; 2H), 7.72 (t; IH), 8.10 (dd; IH), 8.28 (dd; IH), 8.43 (d; IH), 8.71 (d; IH),
8.88 (d; IH), 9.16 (s; IH), 10.20 (s; IH), 10.57 (s; IH).
MS (ESI): 429 (M+H+).
5. N-(4-{[(4-Brom-l-naphthyl)suIfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2- dimethylpropanamid
Figure imgf000023_0001
4.30 g [14.0 mmol] 4-Brom-l-naphthalinsulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 2.96 g [3.0 mM] N-(4-Aminophenyl)-3-fIuor-2,2-dimethylpropanamid in 25 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur gegeben und 10 Minuten verrührt. DC Kontrolle in (E). Zur Aufarbeitung wird mit Methylenchlorid verdünnt und 3x mit je 50 ml 2Ν Schwefelsäure gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit und zur Reinigung an Kieselgel (Laufmittel E) gesäult. Man erhält 4 g [59% d. Th] N-(4-{[(4-Brom-l-naphthyl)sulfonyl]amino}- phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid als farblosen Feststoff. Smp. : 194 °C Rf. 0.66 (CH2Cl2/MeOH, 100:5). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.38 (d; 2H), 7.80-7.90 (m; 2H), 8.02 (s, breit; 2H), 8.25-8.35 (m; IH), 8.76-8.86 (m; IH), 9.23 (s; IH), 10.65 (s; IH). MS (ESI): 481 (M+H+), 479..
Herstellbeispiele
Beispiel 2
7V-{4-[({6-[(4-Ethylpiperazino)methyl]-l-naphthyl}sulfonyl)amino]-phenyl}-3- fluor-2,2-dimethylpropanamid Hydrochlorid
Figure imgf000025_0001
Unter Argon werden 500 mg Molekularsieb 3Ä und 150 μl [1.21 mmol] 1-Ethyl- piperazin in 5 ml wasserfreiem Methanol vorgelegt. Es wird nacheinander mit 100 μl
[0.40 mmol] 4-molarer Salzsäure in Dioxan, 86 mg [0.20 mmol] 3-Fluor-N-(4-{[(6- formyl-l-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2-dimethylpropanamid und 8.8 mg [0.14 mmol] Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man läßt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach Aufarbeitung werden 77 mg (68% d. Th.) eines farb- losen Feststoffs erhalten.
Smp.: >260°C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 1.21 (t; 3H), 2.48 (2H, breit, teilweise vom Solvenz verdeckt), 3.13-2.88 (m, breit; 6H), 3.38 (m, breit, teilweise vom Wassersignal verdeckt; 2H), 3.77 (s; 2H), 4.43 (d; 2H), 6.93 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.58 (t; IH), 7.68 (d; IH), 7.97 (s; IH), 8.12 (d; IH), 8.15 (d; IH), 8.71 (d; IH),
9.21 (s; IH), 10.03 (s, breit; IH), 10.53 (s; IH). MS (ESI): 527.3 (M+H+), 507. Beispiel 18
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-[4-({[4-(4-pyridinyl)-l-naphthyl]sulfonyl}amino)- phenyl] propanamid
Figure imgf000026_0001
2.0 g [4.2 mmol] N-(4-{[(4-Brom-l-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2- dimethylpropanamid, 1.27 g [5.2 mmol] 4-(Trimethylstannyl)pyridin, 0.47 g [4.6 mmol] Triethylamin und 0.15 g [0.2 mmol] Bis(triphenyl)palladium(II)dichlorid werden in 18 ml DMF gelöst und bei 100 °C über Nacht unter Argon verrührt. Das Reaktionsgemisch färbt sich über Nacht schwarz. Nach DC-Kontrolle (Laufmittel G) wird noch eine Spatelspitze Katalysator zugegeben und den Tag über bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluß das Solvenz am Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und an Kieselgel gesäult. LM- Gradient: A,B,C. Man erhält 0.85 g (43% d. Th.) eines Feststoffs.
Smp. : 240 °C
R 0.47 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 10: 1 :0.1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 7.01 (d; 2H), 7.42 (d; 2H), 7.50-7.86 (m; 6H), 8.25 (d; IH), 8.68-8.90 (m; 3H), 9.24 (s; IH), 10.70 (s; IH).
MS (ESI): 478 (M+H+).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen dargestellten Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000035_0001
woπn
R für (C]-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (Ci- C4)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Aryl(Cι-C3)alkylamino, (5- bis 10-gliedri- ges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C )Alkyl, (Cι-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C -C7)cycloalkylamino, und einem Rest der Formel (II)
Figure imgf000035_0002
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (Ci- C4)Alkyl, (Cι-C5)Alkanoyl oder (Cι-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (C]-C4)Alkyl, (Cι-C5)Alkanoyl oder (d-C )Alkoxycarbonyl in der Definition von R jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder
R1 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C )Alkyl, (Cι-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, oder R1 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
Figure imgf000036_0001
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder S steht, wobei
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und ^^n für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
R2 für Wasserstoff, (C]-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C )Cycloalkylcarbonyl oder (C6-Cιo)Arylcarbonyl steht,
RJ für
H H
-N-CO-R5 oder -CO- -R5 steht) worin
R5 für (Cι-Cg)Alkyl, das gegebenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (Cι-C )Alkanoyloxy substituiert ist, oder (C3-C7)Cycloalkyl steht, das gegebenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch (C]-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln (la), (Ib) oder (Ic):
Figure imgf000037_0001
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formeln (Ig) oder (Ih):
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
worin R , 1 , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3:
R2 für Wasserstoff steht, und R3 für
H
I 5
— N— CO— R5 steht, worin,
R5 (Cι-Ce)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4,
woπn
RJ für
H
I 5
— N— CO— R5 steht, worin
R tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy
substituiert ist, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet ist, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000038_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und V für Halogen oder Triflat steht, in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000039_0001
in welcher R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)Alkyl, (Cι-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, steht, überführt, und diese dann gegebenenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000039_0002
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R für einen
gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) steht, umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000040_0001
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R für (C]-C )Alkoxycarbonyl oder Carboxyl und für (C]-C6)Alkyl, das durch Carboxyl oder (Cι-C )Alkoxycarbonyl substituiert ist, steht, in an sich bekannter Weise gegebenfalls nach Ester-Hydrolyse in die korrespondierenden Weinreb-Amide überführt und diese mit komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000040_0002
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R7 für Formyl und für (Cι-C6)Alkyl, das durch Formyl substituiert ist, steht, reduziert, und diese dann in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000040_0003
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R für (C C7)Alkyl, das durch (C6-Cι0)Aryl(C,-C3)alkylamino, (5- bis 10-gliedriges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (Q-G Alkyl, (CrC^Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C )Cycloalkylamino, oder durch einen Rest der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) substituiert ist, steht, umsetzt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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