DE19934394A1 - Antivirale Mittel - Google Patents

Antivirale Mittel

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Juergen Reefschlaeger
Wolfgang Bender
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Joerg Keldenich
Olaf Weber
Kerstin Henninger
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende Arzneimittel sowie ihre Verwendung zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe­ sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl-verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs­ mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für (C1-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Hydroxy, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Aryl(C1-C3)alkylamino, (5- bis 10- gliedriges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)cycloalkylamino, und einem Rest der Formel (II)
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C1- C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (C1-C4)Alkyl, (C1- C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl in der Definition von R4 jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann,
oder
R1 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substi­ tuiert sein kann,
oder
R1 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder S steht, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und für eine Einfach- oder Doppel­ bindung steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6- C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C4)Alkanoyloxy substituiert ist, oder (C3- C7)Cycloalkyl steht, das gegebenfalls ein- bis zweifach gleich oder ver­ schieden durch (C1-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(C1-C8)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff­ reste mit 1 bis 6, 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise ge­ nannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Iso­ pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevor­ zugt ist Cyclopropyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C3-C7)Cycloalkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Cycloalkylaminogruppen handeln, wie die vorstehend bei (C3-C4Cycloalkyl genannten, wie beispielsweise Cyclopropyl­ amino etc.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus­ gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli­ cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C6)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien er­ wähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen u. a. die folgenden Substitutionsmuster ein, die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind:
Hierbei sind Verbindungen der Formel (Ia), (Ib) und (Ic) besonders bevorzugt.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutions­ muster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
Hierbei sind die Verbindungen der Formel (Ig) und (Ih) bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R5 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin R5 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
V für Halogen oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Jod steht,
in einer Palladium-katalysierten Kupplung nach Suzuki oder Stille mit hetero­ cyclischen Boronsäuren oder heterocyclischen Stannanen in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die heterocyclisch-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R4 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl, das ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, steht,
überführt,
und diese dann gegebenenfalls z. B. über eine katalytische Hydrierung zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R5 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der oben ange­ gebenen allgemeinen Formel (III) steht,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R6 für (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Carboxyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Carboxyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, steht,
in literaturbekannter Weise gegebenfalls nach Ester-Hydrolyse in die korres­ pondierenden Weinreb-Amide überführt und diese mit komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R7 für Formyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Formyl substituiert ist, steht,
reduziert,
und diese dann z. B. über eine reduktive Aminierung in inerten Lösemitteln, gegeben­ falls in Gegenwart einer Säure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8 für (C1-C,)Alkyl, das durch (C6-C10)Aryl(C1-C3)alkylamino, (5- bis 10-glie­ driges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)Cycloalkylamino, oder durch einen Rest der oben ange­ gebenen allgemeinen Formel (II) substituiert ist, steht,
umsetzt.
Beispielhaft werden die Verfahren [A] und [B] zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Die in den Verfahren [A] und [B] als Ausgangsverbindungen verwendeten Ver­ bindungen der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (VII) sind nach literaturbekannten Methoden aus den entsprechenden Sulfonsäurechloriden (siehe z. B. C. Huntress, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1940, 511-512 und D. Becker, H. J. E. Loewenthal, Tetra­ hedron 48, 12, 1992, 2515-2522) und Anilinen herstellbar. Beispielhaft wird dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
Die Herstellung der Aniline wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio­ nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti­ kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50%- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, ent­ sprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nichtinfi­ zierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpf­ chen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskon­ trollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek­ tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega­ lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio­ nen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
  • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passa­ giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht.
Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5 × 105 pfu in einem Gesamt­ volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
Behandlung/Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260×50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie­ rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, eben­ falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindill J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 × Digoxygenin Blockie­ rungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Mem­ branfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
E Methylenchlorid: Methanol 100 : 5
F Methylenchlorid: Methanol 10 : 1
G Methylenchlorid: Methanol: Ammoniak 10 : 1 : 0,1
Q Cyclohexan: Essigester 1 : 1
ZA Petrolether: Essigester 1 : 2
Beispiele Ausgangsverbindungen
1. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester
Eine Lösung von 1.92 g [9.13 mmol] N (4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethyl­ propanamid in 74 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 2.60 g [9.13 mmol] 5-(Chlorsulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester versetzt. Nach zwei­ stündigem Rühren wird das überschüssige Pyridin weitestgehend abrotiert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt. Es wird filtriert. Der dabei gewonnene Feststoff wird mit Ether verrührt und anschliessend abgesaugt. Es werden 3.78 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: <213°C.
Rf: 0.45 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 3.93 (s; 3H), 4.42 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.36 (d; 2H), 7.68 (t; 1H), 8.17 (dd; 1H), 8.24 (d; 1H), 8.41 (d; 1H), 8.76 (d; 1H), 8.83 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.53 (s; 1H).
MS (DCl, NH3): 476 (M+NH4 +), 458 (M+), 228, 211.
2. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure
Eine Lösung von 3.79 g [8.27 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]- anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester in 200 ml Methanol wird mit 10 ml 2-molarer Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit 2-molarer Salzsäure angesäuert. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen werden 3.24 g (88% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: <240°C.
Rf: 0.06 (CH2-Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.3 7 (d; 2H), 7.67 (t; 1H), 8.17 (dd; 1H), 8.23 (d; 1H), 8.3 9 (d; 1H), 8.72 (s; 1H), 8.82 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.53 (s; 1H), 13.30 (s broad; 1H).
MS (ESI): 445 (M+H+), 427.
3. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-N-methoxy-N-methyl-2-naphthamid
Eine Lösung von 2.0 g [4.50 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]- anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure in 30 ml Dichlormethan wird bei 0°C nachein­ ander mit 0.83 g [5.40 mmol] 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1.04 g [5.40 mmol] N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 0.53 g [5.40 mmol] N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 1.77 ml [9.90 mmol] Hünig- Base versetzt. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur kommen. Nach zwei Stunden wird mit Wasser versetzt. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der abge­ saugt wird. Es wird aus Aceton umkristallisiert. Die dabei erhaltene Mutterlauge wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester, 1 : 2). Die Produktfraktion ergibt mit den Kristallen aus der Umkristallisation 1.83 g (82% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Smp.: 149°C.
Rf: 0.44 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.16 (s; 6H), 3.32 (s; 3H), 3.56 (s; 3H), 4.43 (d; 2H), 6.91 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.62 (t; 1H), 7.86 (d; 1H), 8.18 (d; 1H), 8.29 (d; 1H), 8.31 (s; 1H), 8.77 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.50 (s; 1H).
MS (ESI): 510.3 (M+Na+), 488.3 (M+H+), 427.
4. 3-Fluor-N (4-{[(6-formyl-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Bei 0°C wird unter Argon eine Lösung von 1.42 g [2.91 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-N-methoxy-N-methyl-2-naphthamid in 60 ml wasserfreiem THF mit 0.94 ml [3.20 mmol] einer 3,4-molaren Red-A1-Lösung in Toluol versetzt. Nach einer Stunde zeigt DC etwa 50%igen Umsatz. Es wird deshalb mit weiteren 0.94 ml [3.20 mmol] der 3,4-molaren Red-A1-Lösung in Toluol versetzt. Nach weiteren 60 Minuten ist die Umsetzung vollständig. Es wird mit einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphat-Lösung vorsichtig gequenscht. Es wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz im Vakuum wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester, 1 : 1). Es werden 1.04 g (80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: 203°C.
Rf: 0.65 (Cyclohexan/Essigester, 1 : 2).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.44 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.72 (t; 1H), 8.10 (dd; 1H), 8.28 (dd; 1H), 8.43 (d; 1H), 8.71 (d; 1H), 8.88 (d; 1H), 9.16 (s; 1H), 10.20 (s; 1H), 10.57 (s; 1H).
MS (ESI): 429 (M+H+).
5. N-(4-{[(4-Brom-1-naphthyl)sulfonylj amino}phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid
4.30 g [14.0 mmol] 4-Brom-1-naphthalinsulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 2.96 g [3.0 mM] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid in 25 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur gegeben und 10 Minuten verrührt. DC Kontrolle in (E). Zur Aufarbeitung wird mit Methylenchlorid verdünnt und 3 × mit je 50 ml 2 N Schwefelsäure gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit und zur Reinigung an Kieselgel (Laufmittel E) gesäult. Man erhält 4 g [59% d. Th] N-(4-{[(4-Brom-1-naphthyl)sulfonyl]amino}- phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid als farblosen Feststoff.
Smp.: 194°C
Rf: 0.66 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.38 (d; 2H), 7.80-7.90 (m; 2H), 8.02 (s, breit; 2H), 8.25-8.35 (m; 1H), 8.76-8.86 (m; 1H), 9.23 (s; 1H), 10.65 (s; 1H).
MS (ESI): 481 (M+H+), 479.
Herstellbeispiele Beispiel 2
N-{4-[({6-[(4-Ethylpiperazino)methyl]-1-naphthyl}sulfonyl)amino]-phenyl}-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid Hydrochlorid
Unter Argon werden 500 mg Molekularsieb 3 Å und 150 µl [1.21 mmol] 1-Ethyl­ piperazin in 5 ml wasserfreiem Methanol vorgelegt. Es wird nacheinander mit 100 µl [0.40 mmol] 4-molarer Salzsäure in Dioxan, 86 mg [0.20 mmol] 3-Fluor-N (4-{[(6- formyl-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2-dimethylpropanamid und 8.8 mg [0.14 mmol] Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man läßt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach Aufarbeitung werden 77 mg (68% d. Th.) eines farb­ losen Feststoffs erhalten.
Smp.: <260°C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 1.21 (t; 3H), 2.48 (2H, breit, teilweise vom Solvenz verdeckt), 3.13-2.88 (m, breit; 6H), 3.38 (m, breit, teilweise vom Wassersignal verdeckt; 2H), 3.77 (s; 2H), 4.43 (d; 2H), 6.93 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.5 8 (t; 1H), 7.68 (d; 1H), 7.97 (s; 1H), 8.12 (d; 1H), 8.15 (d; 1H), 8.71 (d; 1H), 9.21 (s; 1H), 10.03 (s, breit; 1H), 10.53 (s; 1H).
MS (ESI): 527.3 (M+H+), 507.
Beispiel 18
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-[4-({[4-(4-pyridinyl)-1-naphthyl]sulfonyl}amino)-phenyl]propanamid
2.0 g [4.2 mmol] N-(4-{[(4-Brom-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2- dimethylpropanamid, 1.27 g [5.2 mmol] 4-(Trimethylstannyl)pyridin, 0.47 g [4.6 mmol] Triethylamin und 0.15 g [0.2 mmol] Bis(triphenyl)palladium(II)dichlorid werden in 18 ml DMF gelöst und bei 100°C über Nacht unter Argon verrührt. Das Reaktionsgemisch färbt sich über Nacht schwarz. Nach DC-Kontrolle (Laufmittel G) wird noch eine Spatelspitze Katalysator zugegeben und den Tag über bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluß das Solvenz am Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und an Kieselgel gesäult. LM- Gradient: A, B, C. Man erhält 0.85 g (43% d. Th.) eines Feststoffs.
Smp.: 240°C
Rf.: 0.47 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 10 : 1 : 0.1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 7.01 (d; 2H), 7.42 (d; 2H), 7.50-7.86 (m; 6H), 8.25 (d; 1H), 8.68-8.90 (m; 3H), 9.24 (s; 1H); 10.70 (s; 1H).
MS (ESI): 478 (M+H+).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen dargestellten Verbindungen her­ gestellt.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für (C1-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Sub­ stituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1- C4)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Aryl(C1 -C3)alkylamino, (5- bis 10-gliedri­ ges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)cycloalkylamino, und einem Rest der Formel (II)
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (C1- C4)Alkyl, (C1-C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (C1-C4)Alkyl, (C1-C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl in der Definition von R4 jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann,
oder
R1 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, oder
R1 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder 5 steht, wobei
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C1)-Cycloalkylcarbonyl oder (C6-C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenfalls ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C4)Alkanoyloxy sub­ stituiert ist, oder (C3-C7)Cycloalkyl steht, das gegebenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formeln (Ig) oder (Ih):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R5 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin R3 für
steht, worin
R5 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ist, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und V für Halogen oder Triflat steht, in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 für (5- bis 10- gliedriges)Heteroaryl, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-CQ)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, steht, überführt, und diese dann gegebenenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R5 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der oben ange­ gebenen allgemeinen Formel (III) steht, umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R6 für (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Carboxyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Carboxyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, steht, in an sich bekannter Weise gegebenfalls nach Ester-Hydrolyse in die korrespondierenden Weinreb-Amide überführt und diese mit kom­ plexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R1 für Formyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Formyl substituiert ist, steht, reduziert, und diese dann in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R8 für (C1-C7)Alkyl, das durch (C6-C10)Aryl(C1-C3)alkylamino, (5- bis 10- gliedriges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro sub­ stituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)Cycloalkylamino, oder durch einen Rest der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) substituiert ist, steht, umsetzt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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