DE4027052C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue (Aminopropoxyimino)-cyclo­ alkanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die­ se Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit das Herz-Kreislauf-System steuernder und/oder verbessern­ der, das Zentralnervensystem beruhigender und Anomalien des Verdauungssystemes verbessernder Wirkung.

Aus dem Schrifttum sind einige (Amino)-(hydroxy)-pro­ poxyiminoderivate bekannt, ihre Struktur steht aber der der im folgenden festgelegten erfindungsgemäßen Verbindun­ gen nicht nahe, und sie unterscheiden sich auch in ihrer Wirkung grundlegend von diesen.

Das Fluoren-Derivat IPS-339

hat β-adrenerg-blockierende Wirkung.

Das (Methyl)-(cyclopropyl)-ketonderivat Falintolol der Formel

hat ebenfalls β-adrenerg-blockierende Wirkung.

Für das Peradoxim der Formel

ist im Schrifttum eine blutdrucksenkende Wirkung beschrie­ ben.

Das Peraclopone der Formel

hat eine den Lipidspiegel senkende Wirkung.

In der belgischen Patentschrift 8 86 471 sind Verbin­ dungen der allgemeinen Formel

worin

K für eine Benzothiophengruppe steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,

beschrieben. Die Verbindungen haben eine β-adrenerg- blockierende und antiarrhythmische Wirkung.

In der PCT-Patentanmeldung WO-84 02 908 sind Carbo­ styrylketoximderivate, welche neben einer β-adrenerg- blockierenden Wirkung auch eine Antiglaukomwirkung ha­ ben, beschrieben.

Aus der belgischen Patentschrift 8 38 440 sind Verbin­ dungen der allgemeinen Formel X, bei welchen

K für einen polycyclischen Ring, zum Bei­ spiel Fluoren-, Indan-, Xanthen- oder Tetrahydronaphthalinring, oder Phenyl- oder Naphthylketonrest steht und
B in jedem Fall eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,

mit β-adrenerg-blockierender Wirkung, blutdrucksenkender und cardiovasculärer Wirkung bekannt.

In der US-PS 46 52 586 sind Verbindungen mit den In­ nendruck des Auges senkender, selektiver doppelter β-adre­ nerg-antagonistischer Wirkung der allgemeinen Formel X, bei welchen

K für einen Fluorenring steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,

beschrieben.

Aus der DE-OS 26 09 017 sind (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate bekannt, die im O-Propylaminorest keinen Hydroxy- oder Alkoxyrest tragen. Die dortigen Verbindungen weisen zwar eine spasmolytische Aktivität auf, haben aber keine das Herz-Kreislauf-System bessernde Wirkung.

Die US-PS 43 08 399 beschreibt Amidoximderivate, die als β-Rezeptor-Blocker eingesetzt werden. Die Wirkung dieser Oximderivate auf das Herz-Kreislauf-System ist von der von (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten grundlegend verschieden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amino­ propoxyiminoderivate mit überlegenen pharmakologischen Wir­ kungen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernder und/oder verbessernder Wirkung, das Zentralnervensystem beruhigender Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungs­ systemes verbessernder Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin­ dung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel

worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoffatome, Halogenatome bezie­ hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil­ den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser­ stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie­ hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Dime­ thoxyphenylrest oder einen Phe­ nylrest substituierte, gesättig­ te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Ket­ te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstoffatom auf­ weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy­ gruppe oder 1 oder 2 Methoxy­ reste, Halogenatome oder Tri­ fluormethylreste substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato­ men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge­ bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo­ niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen. Die Erfindung umfaßt sämt­ liche möglichen Stereoisomere und deren Gemische.

Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivate unterscheiden sich also hinsichtlich ihrer Struktur grundlegend von den aus dem Fachschrifttum be­ kannten Verbindungen. Ihre Wirkung ist gegenüber dem Fachschrifttum unerwartet und überraschend, obwohl zwar ein Teil der Verbindungen antiarrhythmische Wirkung hat, diese aber nicht auf einer β-adrenerg-blockierenden Wir­ kung beruht.

Vorzugsweise ist das Halogen in R und/oder R₁ Chlor und/oder Brom.

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkoxyreste, für welche R und R₁ stehen können, solche mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß die Substituenten R und R₁ in der 3- und 4-Stellung oder in der 2- und 6-Stellung des Phenylringes sind.

Vorzugsweise sind die Cycloalkylreste R₄ und R₅ solche mit 3 bis 6, insbesondere 3 oder 6 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkylreste R₄ und R₅ solche mit 1 bis 6, ins­ besondere 1 bis 4, ganz besonders 3 Kohlenstoffatomen sind. Beispiele für solche Reste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, 1-(Methyl)- äthyl-, 1,1-Di-(methyl)-äthyl-, 2-(Methyl)-propyl- und 1,1-Di-(methyl)-propin-2-ylreste. Die ungesättigten Al­ kylreste können 1 oder mehr Doppelbindungen oder Drei­ fachbindungen aufweisen.

Vorzugsweise ist der Dialkylaminoalkylrest, durch den die Alkylreste R₄ und R₅ substituiert sein können, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 und/oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil. Ein Beispiel ist der 3-(Dimethyl)-1-(propyl)- aminorest.

Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist. Be­ sonders bevorzugt ist ein Piperazin-, Piperidin-, Pyr­ rolidin-, Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder He­ xamethyleniminring.

Ferner ist es bevorzugt, daß das Halogenatom, durch welches der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, bilden, substituiert sein kann, Chlor- und/ oder Brom, insbesondere das erstere ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch den der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatomen ist.

Es ist auch bevorzugt, daß der Substituent des hetero­ cyclischen Ringes, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stick­ stoffatom bilden, im Falle des Piperazin- und Morpholinringes in der 4-Stellung ist. Betreffende Beispiele sind die 4-(Methyl)- piperazin-1-yl-, 4-(Phenyl)-piperazin-1-yl- und 4-(Phe­ nylmethyl)-piperazin-1-ylreste. Ein weiteres Beispiel für einen substituierten heterocyclischen Rest ist der 3- (Phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinylrest.

Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 4 bis 6, ins­ besondere 4 oder 5, ganz besonders 4.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen (Amino­ propoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft sol­ che mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure sein.

Die quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft solche mit Alkylhalogeniden sein.

Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate haben abhängig von der Art der Substituenten, 1 oder 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in Form von 1 oder mehreren Racematen beziehungsweise von 2 oder mehreren optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

• a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
  A ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom bedeutet,
  mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
  L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säure­ additionssalz steht,
  R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
  R₈ eine Aminogruppe der allge­ meinen Formel in welch letzterer
  R₄ und R₅ die oben an­ gegebenen Be­ deutungen haben, darstellt, umgesetzt werden oder
• b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
  A′ für einen Rest der For­ mel = N - OH steht,
  mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
  L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol­ sulfonyloxy- oder Toluolsul­ fonyloxyrest steht und
  R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
  umgesetzt werden und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf­ weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der allgemeinen Formel worin
  R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, aminiert werden oder
• c) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
  A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
  mit Glykolderivaten, nämlich Aminooxypropandi­ olen der allgemeinen Formel worin
  L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säureaddi­ tionssalz steht und R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt werden und die erhaltenen Cycloalkan­ derivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
  R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeu­ tungen haben, umgesetzt werden sowie
  • α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak­ tionsfähigen Benzoesäurederivaten, insbeson­ dere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden, zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umgesetzt werden und/oder
  • β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua­ ternäre Ammoniumderivate überführt werden bezie­ hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien (Aminopropoxy­ imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei­ nen Formel I oder in andere Säureadditions­ salze oder quaternäre Ammoniumderivate über­ führt werden und/oder
  • γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent­ sprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Zweckmäßig werden die Umsetzungen der Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in 1 oder mehr inerten beziehungsweise verhältnismäßig inerten Lösungsmitteln durchgeführt.

Nach einer vorteilhaften Alternative werden als inerte beziehungsweise verhältnismäßig inerte Lösungsmittel 1 oder oder mehrere protische Lösungs­ mittel verwendet. Vorzugsweise werden als protische Lösungsmittel Wasser und/oder 1 oder mehrere Alkohole, insbesondere Methylalkohol und/oder Äthylalko­ hol, verwendet.

Nach einer anderen vorteilhaften Alternative werden als inerte beziehungsweise ver­ hältnismäßig inerte Lösungsmittel 1 oder mehrere apolare aprotische Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise werden als apolare aprotische Lö­ sungsmittel Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin ver­ wendet.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Alternative werden als inerte beziehungsweise verhält­ nismäßig inerte Lösungsmittel 1 oder mehrere dipolare aprotische Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise werden als dipolare Lösungsmittel Di­ methylformamid, Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxid, Ace­ tonitril, Hexamethylphosphoramid und/oder Aceton verwendet.

Zweckmäßig wird das Aminieren der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) beziehungsweise die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel VI und deren Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante c) in Gegenwart von 1 oder mehr basischen Kondensationsmitteln durchgeführt.

Nach einer vorteilhaften Alternative werden als basische Kondensationsmittel 1 oder mehrere Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natriumme­ thylat, verwendet.

Nach einer anderen vorteilhaften Alternative werden als basische Kondensationsmittel 1 oder mehrere Alkalimetallhydride, insbesondere Natrium­ hydrid, verwendet.

Nach einer weiteren vorteilhaften Alternative werden als basische Kondensationsmittel 1 oder mehrere Alkalimetallamide, insbesondere Natriumamid, verwendet.

Nach einer noch weiteren vorteilhaften Alternative werden als basische Kondensationsmittel 1 oder mehrere organische Basen, insbesondere Pyridin, ver­ wendet.

Nach einer anderen Alternative wird beziehungsweise werden als basische Kondensationsmittel 1 oder mehrere Alkalime­ tallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd oder Kalium­ hydroxyd oder deren Gemisch, verwendet.

Für die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemei­ nen Formel II mit den (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel III der Variante a) des erfindungs­ gemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als iner­ te Lösungsmittel vorteilhaft Alkohole, vorzugs­ weise Äthylalkohol, Pyridin und/oder Triäthylamin, einge­ setzt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Gren­ zen variiert werden. Die Umsetzung läuft auch bereits bei Raumtemperatur ab, eigenen Erfahrungen gemäß kann jedoch die optimale Reaktionsgeschwindigkeit beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches erreicht werden.

Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel IIa mit den (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel IIIa zu den eine Epoxygruppe aufweisenden Cycloal­ kanderivaten der allgemeinen Formel VIII und deren Aminie­ ren mit Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vor­ zugsweise als Lösungsmittel protische Lösungsmittel, insbesondere Wasser, Methylalkohol und/oder Äthylalkohol, und/oder apolare aprotische Lösungsmittel, ins­ besondere Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin, einge­ setzt und vorzugsweise als basische Kondensationsmittel Natriummethylat, Natriumamid und/oder Natriumhydrid verwendet. Selbstverständlich kann das gleiche Ergebnis auch mit 1 oder mehreren anderen Alkalimetallamiden und/oder -hydriden erreicht werden, es können aber als Kondensa­ tionsmittel auch 1 oder mehrere Alkalimetalle eingesetzt wer­ den. Für diesen Fall erwies sich die Verwendung von 1 oder mehreren Alkoholen, zum Beispiel Äthylalkohol und/oder Pro­ pylalkohol als Lösungsmittel als am günstigsten. Es können aber als Kondensationsmittel auch 1 oder mehrere Alkalimetallhydroxyde verwendet werden, in welchem Falle sich als Lösungsmittel auch Wasser eignet (in diesem Fall ist das Wasser ein "relativ inertes" Lö­ sungsmittel, weil es bei einer längeren Reaktionszeit und höherer Temperatur mit dem Epoxyring in Reaktion tritt). Vorteilhaft können zum genannten Ami­ nieren als inerte Lösungsmittel Alkohole, wie Äthylal­ kohol und/oder Acetonitril, Dioxan und/oder Tetrahydrofu­ ran eingesetzt werden, bei erhöhter Temperatur im Falle von Aminen mit höherem Siedepunkt kann für die Umsetzung aber auch das Lösungsmittel weggelassen werden, wobei das Amin als Lösungsmittel dient.

Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemei­ nen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen For­ mel VI der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als inerte Lösungsmittel vorteilhaft 1 oder mehrere Alkohole, vorzugsweise Methyl- und/oder Äthylalkohol, und/oder Benzol und/oder Äther, verwendet. Es ist auch vorteil­ haft, in Gegenwart von 1 oder mehrere organischen Basen, zum Beispiel Pyridin, Lutidin(en) und/oder Triäthylamin, zu arbeiten. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchge­ führt werden, daß ein Überschuß von 1 oder mehreren organischen Basen auch als Lösungsmittel verwendet wird.

Für das Umsetzen der erhaltenen Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel VI mit Thionylchlorid der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wer­ den als inerte Lösungsmittel vorzugsweise 1 oder mehrere Halogenparaffine, wir Dichloräthan, Dichlormethan und/ oder Chloroform eingesetzt.

Das Umsetzen der als Zwischenprodukte erhaltenen 1,2,3- Dioxa-thiolan-2-oxydderivate mit den Aminen der allgemei­ nen Formel IX der Variante c) des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens kann ohne oder in 1 oder mehreren inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Auch das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der nach den Varianten a) bis c) erhaltenen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reaktionsfähigen Ben­ zoesäurederivaten, insbesondere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, nach der Gegebenenfallsvariante α) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft in 1 oder mehreren inerten Lösungsmitteln durchgeführt.

Soweit nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Endpro­ dukte (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate oder Zwi­ schenprodukte in Form von Diastereomer-Gemischen erhalten werden, kann deren Aufarbeiten in der Weise durchgeführt werden, daß aus diesen Gemischen nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Destil­ lation, Kristallisation, Chromatographieren oder mit op­ tisch aktiven Säuren Diastereomer-Salze, beispielsweise Tartrate, Dibenzoyl-tartrate oder Camphersulfonate, ge­ bildet und diese in die einzelne racemischen oder optisch aktiven Isomere getrennt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssub­ stanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei denen A für ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom steht, können gemäß dem in J. Chem. Soc. 1955, 1126 oder J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 624 beschriebenen Ver­ fahren und die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs­ substanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel IIa, bei welchen A′ für einen Rest der Formel =N-OH steht, können zum Beispiel gemäß Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemä­ ßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten (Amino­ oxy)-(hydroxy)-propylamine der allgemeinen Formel III, bei denen
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureadditionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt,
können gemäß dem in J. Pharm. Sci. 58 [1969], 138 beschrie­ benen Verfahren hergestellt worden sein.

Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkun­ gen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernde und/ oder verbessernde Wirkung, das Zentralnervensystem beru­ higende Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungssystemes verbessernde Wirkung. Von den beobachteten Wirkungen sind speziell die antianginöse und/oder antiarrhythmische Wir­ kung, die Hemmung der Magensekretion, die lokalanästheti­ sche, tranquillo-sedative, entzündungs- und schmerzhemmende Wirkung sowie in einigen Fällen die calcium-antagonistische Wirkung am bedeutendsten.

Die Untersuchung der akuten Toxizität erfolgte an 18 bis 22 g schweren weißen CFLP-Mäusen beiderlei Geschlechtes je Dosis an 10 Tieren. Die Substanzen wurden peroral in Do­ sen von 20 ml/kg verabreicht.

Nach der Behandlung erfolgte eine 14tägige Beobachtung. Die Tiere wurden in Kunststoffkästen für Mäuse auf einer Streu aus Spänen an einem Ort bei Raumtemperatur gehalten. Leitungswasser und Mäusefutter konnten nach Belieben ver­ zehrt werden. Die Toxizitätsangaben wurden nach der Ver­ fahrensweise von Litchfield-Wilcoxon bestimmt (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusam­ mengestellt.

Tabelle I

Tabelle I (Fortsetzung)

Die die 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbitur­ säure-Narkose[Hexabarbital-Narkose] potenzierende Wirkung wurde an weißen Mäusen untersucht. Die Untersuchungen er­ folgten an aus jeweils 6 Mäusen bestehenden Gruppen. 1 Stun­ de nach der peroralen Behandlung wurden sowohl die Blind­ versuchstiere als auch die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindung behandelten Gruppen mit 40 mg/kg iv. verabreichter 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbi­ tursäure [Hexobarbital] in Schlaf versetzt (Kaergaard und Mitarbeiter).
Auswertung: Die Tiere, deren Schlafzeit die durchschnittli­ che Schlafzeit der Blindversuchs­ gruppe um das 2,5fache überstieg, wurden als positiv re­ agierend betrachtet. Mit den so transformierten Werten wur­ de der ED₅₀-Wert errechnet.
(Kaegaard Nielsen, G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H. H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusam­ mengestellt.

Tabelle II

Aus der obigen Tabelle II geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.

Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung an Ratten Verfahrensweise

Die Versuche erfolgten nach der veränderten Verfahrens­ weise von Marmo und Mitarbeitern an 160 bis 200 g schweren Ratten. Die Tiere wurden mit Äthylurethan (1,2 g/kg intra­ peritonal) unter Narkose gesetzt. Das Aconitin wurde in einer Dosis von 75 µg/kg in Form einer Bolusinjektion in­ travenös verabreicht. Die EKG-Abweichungen wurden 5 Minu­ ten nach der Verabreichung des Aconitines in der Standard- Ableitung II verfolgt. Die beobachteten Abweichungen wur­ den zwischen 0 und 5 mit Punkten bewertet. Die untersuch­ ten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindun­ gen wurden bei intravenöser Verabreichung 2 Minuten und bei peroraler Verabreichung 60 Minuten vor Verabreichung des Aconitines verwendet.

Auswertung

1 Punkt: von Zeit zu Zeit jeweils 1 Extrasystole
2 Punkte: jede zweite Systole ist eine Extrasystole
3 Punkte: Extrasystolen in Gruppen
4 Punkte: jede Systole ist eine Extrasystole
5 Punkte: Fibrillation, Exitus
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimit­ tel-Forschung 20 [1970], 12 bis 18).

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen IIIa und IIIb zusammengestellt.

Tabelle IIIa

Intravenöse Verabreichung

Tabelle IIIb

Perorale Verabreichung

Das erfindungsgemäße R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-pro­ poxyimino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) übertrifft bei peroraler Verabreichung auf die absolute Dosis bezogen in seiner Wirkung die Vergleichssubstanzen um ein mehrfaches, sein therapeutisches Spektrum ist etwa 5,7mal so groß wie das des (8R,9S)-6′-(Methoxy)-9-cinchonanoles [Chinidines] {Vergleichssubstanz D}.

Untersuchung der antianginösen Wirkung an Ratten

Die Versuche wurden an 180 bis 220 g schweren Ratten vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan (70 bis 700 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert. Das EKG wurde mit Hilfe von Nadelelektroden in der Standard-Ableitung II registriert. Die Untersuchung der antianginösen Wirkung erfolgte nach der Verfahrensweise von Nieschultz. Die Ver­ suchs-Coronarinsuffizienz wurde mit Vasopressin (1 IE/kg) intravenös hervorgerufen. Es wurde die Größe der T-Zacke vor und nach der Verabreichung des Vasopressines in der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe und in der behandelten Gruppe gemessen. Die zu untersuchenden Sub­ stanzen wurden 2 Minuten vor der Verabreichung des Vaso­ pressines intravenös verabreicht (Nieschultz, O., Popen­ diker, K., Hoffman, I.: Arzneimittel-Forschung 5 [1955], 680).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zu­ sammengestellt.

Tabelle IV

Aus der obigen Tabelle IV geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.

Lokalanästhetische Wirkung

Die Untersuchungen erfolgten nach der Verfahrenswei­ se von Truant d′Amato. Mit einer 1 cm langen Nadel wurden 0,2 ml der zu untersuchenden Substanz in den Mittelpunkt des Femurs um den Nervus ischiadicus gespritzt. Als Kri­ terium der anästhetischen Wirkung wurde das Ausbleiben der motorischen Kontrolle der Beinmuskeln betrachtet.

Es wurde die Wirkungsdauer registriert und auf Grund des Dosis-Wirkungs-Diagrammes die 50%ig wirksame Konzen­ tration (EC₅₀-Wert) errechnet. Als Vergleichssubstanz wur­ de 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] {Vergleichssubstanz H} verwendet. (Truant, A. P., D′Amato, D.: Acta. Chir. Scand. 116 [1958], 351).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusam­ mengestellt.

Tabelle V

Aus der obigen Tabelle V geht die Überlegenheit der er­ findungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate ge­ genüber der Vergleichssubstanz hervor.

Untersuchung der Magensekretion

Die Untersuchungen erfolgten nach der Operationsverfah­ rensweise von Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5 [1945], 45. Es wurden 200 bis 250 g schwere, seit 48 Stun­ den hungernde Ratten verwendet. Am Tag des Versuches wurde den Tieren unter Äthernarkose der Pylorus abgebunden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden 3 Stunden vor dem Eingriff peroral verabreicht. Die Tiere der Blindversuchsgruppen wurden mit dem Trägerstoff behandelt. 4 Stunden nach dem Eingriff wurden die Mägen herausgehoben, die Mageninhalte aufgefangen, und nach Zentrifugieren wurde durch Titration mit 0,1 n Natronlauge der Gehalt an freier Säure bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusam­ mengestellt.

Tabelle VI

Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate übertrafen die sekretionshemmende Wirksamkeit des 4-[3′,4′,5′-Tri-(methoxy)-thiobenzoyl]-morpholines [Tri­ tiozines] {Vergleichssubstanz I}.

Untersuchung der auf die Magen-Darm-Peristaltik ausgeübten Wirkung

Die antiperistaltische Wirkung der Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von Stickney und Mitarbeitern an 20 bis 25 g schweren weißen Mäusen beiderlei Geschlechtes unter­ sucht. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wur­ den jeweils 10 Mäusen pro Gruppe 60 Minuten vor Verwendung der Kohlesuspension peroral verabreicht. Die Tiere der Blindversuchsgruppen wurden zur gleichen Zeit und auf die gleiche Weise mit Trägerstoff behandelt. 10 Minuten nach Verabreichung der Kohlesuspen­ sion wurden die Tiere getötet, und es wurde die Länge des gesamten beziehungsweise mit Kohle gefüllten Dünndarmes gemessen.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zu­ sammengestellt.

Tabelle VII

Aus der obigen Tabelle VII geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.

Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate wurden bei peroraler und parenteraler Verabreichung in gleicher Weise gut absorbiert. Bekannt ist die in der US-PS Nr. 46 21 101 beschriebene Verbindung mit ausgezeichneter antiarrhythmischer Wirkung (c), deren

ist, während beim erfindungsgemäßen R,S-2-(E)-Phenylmethylen- 1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy­ imino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) das Verhältnis von

ist, das heißt, daß die Absorptionsverhältnisse der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate bedeutend günstiger als die Absorption der aus dem Schrifttum bekannten und hier als Standard verwendeten Verbindung sind.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese enthalten 1 oder mehrere in Arzneimittelpräparaten übliche Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoff(e). Zweckmäßig enthält eine Dosiseinheit solcher Arzneimittelpräparate 1 oder mehrere erfindungsgemäße (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivat in Mengen von 0,5 bis 500 mg. Vorzugsweise haben diese Arzneimittelpräparate ein Gewicht von 1 bis 500 mg. Ihre Zubereitung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes, Beruhigung des Zentralnervensystemes und/oder Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. (Die in den Beispielen angegebenen Schmelz- und Siedepunkte wurden nicht korrigiert.)

Beispiel 1 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

a) 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclo­ hexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g Natriumhydrid (0,1 molare 50gew.-%ige ölige Dispersion) in ein Salz überführt, welches mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan bei 40-50°C kondensiert wird. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Oxim mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄, Volumenverhältnis n-Hexan : Dioxan=4 : 1). Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abdestillieren des Lösungsmittels werden als Produkt 26,2 g (96,3%) gelbliches Öl gewonnen, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

b) Das unter a) gewonnene Produkt (26,2 g, 0,96 Mol) wird in Äthylalkohol am Siedepunkt mit 11,13 g (0,11 Mol) Diisopropylamin umgesetzt. Es wird so lange erhitzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Volumenverhältnis Benzol : Methanol =4 : 1, Kieselgel 60 F₂₅₄). Das Produkt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels durch Säure-Laugen-Fällung gereinigt.

Ausbeute: 32,0 g (89%); Schmelzpunkt: 47-49°C (aus n-Hexan).

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₄N₂O₂ berechnet:
errechnet: C=75,70%; H=9,56%; N=7,81%;
gefunden: C=75,63%; H=9,42%; N=7,93%.

UV: λ_max=276 nm (ε=14 802)

(E)-2-Butendionat (1/1) Schmelzpunkt: 173-176°C

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,25%; H=8,16%; N=5,94%.

UV: λ_max=273 nm (ε=14 377)

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 189-192°C

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅ClN₂O₂ (394,977) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=65,60%; H=8,86%; Cl=8,99%; N=7,13%.

Hydrobromid (1/1) Schmelzpunkt: 180-183°C

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅BrN₂O₂ (439,436) berechnet:
errechnet: C=60,13%; H=8,03%; Br=18,29%; N=6,38%;
gefunden: C=59,86%; H=7,99%; Br=18,17%; N=6,33%.

Butandioat (1/1) Schmelzpunkt: 129-131°C

Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₆ (476,6) berechnet:
errechnet: C=65,52%; H=8,46%; N=5,88%;
gefunden: C=65,33%; H=8,44%; N=5,91%.

Äthandioat (1/1)

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₆ (448,55) berechnet:
errechnet: C=59,98%; H=7,55%; N=5,83%;
gefunden: C=59,77%; H=7,53%; N=5,85%.

(Z)-2-Butendioat (1/1)

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,11%; H=8,00%; N=5,88%.

Beispiel 2 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-äthylamino)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt dem Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.

Ausbeute: 27,4 g (83%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-185°C

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₂N₂O₄ (388,50) berechnet:
errechnet: C=68,01%; H=8,38%; N=7,21%;
gefunden: C=65,57%; H=8,36%; N=7,08%.

UV: λ_max=274 nm (ε=15 120).

Beispiel 3 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-n-hexylamino-2-hydroxy-pro­ poxyimino)-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 1-Chlor-2,3-epoxypropan 15,07 g (0,11 Mol) 1-Brom-2,3-epoxypropan und anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) n-Hexylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 28,3 g (79%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,85%; H=8,68%; N=6,75%.

UV: λ_max=276 nm (ε=15 700).

Beispiel 4 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Äthylalkohol Methylalkohol und anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird aus der Base ein Salz gebildet.

Ausbeute: 32,9 g (92%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-181°C.

Analyse auf die Formel C₂₉H₃₉N₃O₁₀ (589,62) berechnet:
errechnet: C=59,07%; H=6,67%; N=7,13%;
gefunden: C=58,91%; H=6,68%; N=7,20%.

UV: λ_max=275 nm (ε=12 995).

Beispiel 5 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 17,85 g (0,11 Mol) 1-Phenylpiperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 38,2 g (91%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 164-167°C.

Analyse auf die Formel C₂₈H₃₅N₃O₄ (477,58) berechnet:
errechnet: C=70,41%; H=7,39%; N=8,80%;
gefunden: C=70,05%; H=7,41%; N=8,68%.

UV: λ_max₁=251 nm (ε=20 501).
UV: λ_max₂=274 nm (ε=17 436).

Beispiel 6 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenylmethyl-1- piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,39 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethylpiperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 39,0 g (90%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-183°C.

Analyse auf die Formel C₃₅H₄₃N₃O₁₀ (665,71) berechnet:
errechnet: C=63,14%; H=6,51%; N=6,31%;
gefunden: C=63,23%; H=6,44%; N=6,19%.

UV: λ_max=270 nm (ε=16 304).

Beispiel 7 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(3,4-dimethyl-phenyl­ äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,94 g (0,11 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 34,2 g (78%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 94-98°C.

Analyse auf die Formel C₂₈H₃₆N₂O₆ (378,23) berechnet:
errechnet: C=67,72%; H=7,31%; N=5,64%;
gefunden: C=66,87%; H=7,22%; N=5,76%.

UV: λ_max=270 nm (ε=17 822).

Beispiel 8 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-pyrrolidinyl-2-hydroxy- propoxyimino)-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 7,82 g (0,11 Mol) Pyrrolidin eingewogen werden.

Ausbeute: 27,3 g (83%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 168-174°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₄ (386,48) berechnet:
errechnet: C=68,36%; H=7,92%; N=7,25%;
gefunden: C=68,86%; H=8,08%; N=7,28%.

UV: λ_max=284 nm (ε=14 556).

Beispiel 9 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-piperidinyl-2-hydroxy- propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,37 g (0,11 Mol) Pi­ peridin eingewogen werden.

Ausbeute: 29,7 g (87%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 167-169°C.

Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₄ (400,51) berechnet:
errechnet: C=68,97%; H=8,05%; N=7,00%;
gefunden: C=68,57%; H=8,01%; N=7,12%.

UV: λ_max=276 nm (ε=13 852).

Beispiel 10 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-hexamethylenimino-2- hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 10,91 g (0,11 Mol) Hexahydro-1H-azepin eingewogen werden.

Ausbeute: 28,9 g (81%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄N₂O₄ (414,53) berechnet:
errechnet: C=69,53%; H=8,27%; N=6,76%;
gefunden: C=69,55%; H=8,33%; N=6,84%.

UV: λ_max=286 nm (ε=14 044).

Beispiel 11 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(3-dimethylamino-1- propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Di­ methylamino-1-propylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 27,0 g (75%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-179°C.

Analyse auf die Formel C₂₉H₄₁N₃O₁₀ (591,64) berechnet:
errechnet: C=58,87%; H=6,99%; N=7,10%;
gefunden: C=59,20%; H=7,11%; N=7,20%.

UV: λ_max=270 nm (ε=16 606).

Beispiel 12 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[(4-chlorphenyl-1-piperazi­ nyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 40,9 g (90%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 184-187°C.

Analyse auf die Formel C₃₄H₄₀ClN₃O₁₀ (686,14) berechnet:
errechnet: C=59,51%; H=5,88%; N=6,12%; Cl=5,17%;
gefunden: C=59,80%; H=5,92%; N=6,23%; Cl=5,05%.

UV: λ_max=272 nm (ε=15 531).

Beispiel 13 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[(4-(2-hydroxyäthyl)-1- piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 14,32 g (0,11 Mol) 2- (2-hydroxyäthyl)-piperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 32,1 g (83%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 164-167°C.

Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₁ (619,65) berechnet:
errechnet: C=58,15%; H=6,67%; N=6,78%;
gefunden: C=57,83%; H=6,63%; N=6,88%.

UV: λ_max=274 nm (ε=15 908).

Beispiel 14 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycloheptan

a) 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohep­ tan-1-on-(E)-oxim werden mit 5,4 g (0,1 Mol) frisch bereitetem Natriummethylat in ein Salz überführt, welches in einem Medium aus Dimethylformamid bei 40-50°C mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan kondensiert wird. Im weiteren wird gemäß Beispiel 1a verfahren.

Ausbeute: 27,3 g (94,1%).

b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen.

Ausbeute: 317 g (85%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-152°C.

Analyse auf die Formel C₂₇H₄₀N₂O₆ (488,61) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=8,25%; N=5,73%;
gefunden: C=66,36%; H=8,18%; N=5,79%.

UV: λ_max₁=261 nm (ε=16 627)
UV: λ_max₁=261 nm (ε=16 675).

Beispiel 15 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxy- propoxyimino)-cycloheptan

a) Es wird wie in Beispiel 14a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,58 g (0,11 Mol) Morpholin eingewogen werden.

Ausbeute: 33,0 g (92%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-134°C.

Analyse auf die Formel C₂₅H₃₄N₂O₇ (474,54) berechnet:
errechnet: C=63,27%; H=7,22%; N=5,90%;
gefunden: C=63,17%; H=7,25%; N=5,81%.

UV: λ_max=257 nm (ε=16 706).

Beispiel 16 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethylpropin-2-yl)- amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan

Es wird gemäß Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethylpropin-2-yl-amin eingewogen werden.

Ausbeute: 29,0 g (82%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₄N₂O₆ (470,55) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=7,28%; N=5,95%;
gefunden: C=63,96%; H=7,31%; N=5,93%.

UV: λ_max=261 nm (ε=16 612).

Beispiel 17 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan

Es wird wie in Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.

Ausbeute: 33,4 g (90%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 200-204°C.

Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₀ (603,65) berechnet:
errechnet: C=59,69%; H=6,85%; N=6,96%;
gefunden: C=59,47%; H=6,77%; N=6,84%.

UV: λ_max=258 nm (ε=17 661).

Beispiel 18 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxy- propoxyimino)-cyclooctan

a) Es wird wie in Beispiel 1a) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Benzol Toluol verwendet wird und als Oxim 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan- 1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 29,5 g (98,4%) Öl.

b) Es wird gemäß Beispiel 15b) vorgegangen.

Ausbeute: 30,2 g (80%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 150-153°C.

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₆N₂O₇ (488,6) berechnet:
errechnet: C=63,91%; H=7,42%; N=5,73%;
gefunden: C=64,13%; H=7,45%; N=5,70%.

UV: λ_max=265 nm (ε=14 817).

Beispiel 19 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclooctan

a) Es wird wie in Beispiel 18a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren.

Ausbeute: 30,2 g (78%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 105-109°C.

Analyse auf die Formel C₂₈H₄₂N₂O₆ (502,64) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,42%; N=5,57%;
gefunden: C=67,18%; H=8,59%; N=5,61%.

UV: λ_max=271 nm (ε=13 395).

Beispiel 20 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan

Es wird wie in Beispiel 18 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.

Ausbeute: 33,1 g (86%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 183-188°C.

Analyse auf die Formel C₃₁H₄₃N₃O₁₀ (617,67) berechnet:
errechnet: C=60,28%; H=7,02%; N=6,80%;
gefunden: C=59,41%; H=7,14%; N=6,75%.

UV: λ_max=269 nm (ε=15 357).

Beispiel 21 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclopentan

a) 18,62 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclopen­ tan-1-on-(E)-oxim werden in der konzentrierten (30-40gew.-%igen) wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxydes (NaOH und/oder KOH) in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd in ein Salz überführt, welches bei 40°C mit 13,88 g (0,15 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.

Ausbeute: 23,5 g (89,5%).

b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren.

Ausbeute: 28,0 g (82%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 136-138°C.

Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (458,53) berechnet:
errechnet: C=65,48%; H=7,91%; N=6,11%;
gefunden: C=64,90%; H=7,76%; N=6,23%.

UV: λ_max=299 nm (ε=23 264).

Beispiel 22 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-äthylamino)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclopentan

Es wird wie in Beispiel 21 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan verwendet werden.

Ausbeute: 27,5 g (87%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 178-182°C.

Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₆ (432,3) berechnet:
errechnet: C=63,89%; H=7,46%; N=6,48%;
gefunden: C=64,41%; H=7,58%; N=6,60%.

UV: λ_max₁=303 nm (ε=23 449)
UV: λ_max₂=303 nm (ε=23 893).

Beispiel 23 R,S-2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 29,3 g (95,9%) gelbes Öl.

b) Es wird wie in Beispiel 2b) verfahren.

Ausbeute: 31,4 g (86%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 187-191°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₆ClN₂O₄ (427,99) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,38%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,60%; H=7,52%; N=6,63%; Cl=8,52%.

Beispiel 24 R,S-2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-pi­ perazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 23a) vorgegangen.

b) Es wird gemäß Beispiel 5b) verfahren.

Ausbeute: 39,0 g (86%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 144-146°C.

Analyse auf die Formel C₂₈H₃₄ClN₃O₄ (512,03) berechnet:
errechnet: C=65,68%; H=6,69%; N=8,21%; Cl=6,92%;
gefunden: C=65,70%; H=6,79%; N=8,26%; Cl=6,85%.

UV: λ_max=247 nm (ε=20 610).

Beispiel 25 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-pro­ pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 23a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.

Ausbeute: 29,5 g (93,5%).

b) Es wird gemäß Beispiel 1b) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 1-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 158-163°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,63%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,58%; H=7,35%; N=6,58%; Cl=8,30%.

UV: λ_max=278 nm (ε=14 805).

Beispiel 26 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 25a) verfahren.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) 2-Aminopropan eingewogen werden.

Ausbeute: 27,0 g (77%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 126-130°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,92) berechnet:
errechnet: C=61,69%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=61,68%; H=7,19%; N=7,00%; Cl=8,62%.

UV: λ_max=277 nm (ε=14 920).

Beispiel 27 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl-ami­ no-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylfor­ mamid und Toluol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 3,9 g (0,1 Mol 50gew.-%ige Suspension in Toluol) Natriumamid in ein Salz überführt. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) verfahren.

Ausbeute: 29,2 g (95,9%).

b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) Cyclopropylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 28,3 g (81%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 156-160°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=62,11%; H=6,83%; N=6,86%; Cl=8,70%.

UV: λ_max=280 nm (ε=37 645).

Beispiel 28 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in Gegenwart von 0,1 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol mit 1-Chlor-2-hydroxy-3-(1-methyläthyl)-aminopropan am Siedepunkt umgesetzt. Das Aufarbeiten erfolgt auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise.

Ausbeute: 12,64 g (36%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-159°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₃₉ClN₂O₄ (418,99) berechnet:
errechnet: C=61,68%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=62,02%; H=7,27%; N=6,91%; Cl=8,54%.

UV: λ_max=268 nm (ε=37 859).

Beispiel 29 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-n-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) n-Butylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 29,2 g (80%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-137°C.

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₃ClN₂O₆ (488,08) berechnet:
errechnet: C=59,92%; H=6,92%; N=5,82%; Cl=7,37%;
gefunden: C=59,88%; H=6,86%; N=5,86%; Cl=7,40%.

UV: λ_max=281 nm (ε=19 253).

Beispiel 30 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-pro­ pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.

b) Es wird wie in Beispiel 25b) vorgegangen.

Ausbeute: 28,6 g (78%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 157-160°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,28%; H=7,47%; N=6,75%; Cl=8,53%.

UV: λ_max=280 nm (ε=37 843).

Beispiel 31 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Die Lösung von 21,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphe­ nyl-methylen)-cyclohexan-1-on und 14,82 g (0,1 Mol) 0-{[3- (1,1-Dimethyläthylamino)-2-hydroxy]-propyl}-hydroxylamin in Äthylalkohol wird am Siedepunkt so lange umgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄, Volumenverhältnis Benzol : Methanol=4 : 1). Dem Reaktionsgemisch werden 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure zugesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert.

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-190°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (180,91) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,44%; H=7,37%; N=6,67%; Cl=8,33%.

UV: λ_max=278 nm (ε=37 639).

Beispiel 32 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- propin-2-yl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g (0,1 Mol 50gew.-%ige ölige Dispersion) Natriumhydrid in ein Salz überführt, welches bei 40-50°C mit 15,17 g (0,1 Mol) 1-(Mesyloxy)-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.

Ausbeute: 28,8 g (91,6%) braunes Öl.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethyl-propin-2-yl-amin verwendet werden.

Ausbeute: 31,1 g (83%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-154°C.

Analyse auf die Formel C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (491,0) berechnet:
errechnet: C=61,15%; H=6,36%; N=5,71%; Cl=7,22%;
gefunden: C=61,41%; H=6,41%; N=5,64%; Cl=7,18%.

UV: λ_max=278 nm (ε=21 480).

Beispiel 33 R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 31,5 g (90,2%).

b) Es wird wie in Beispiel 29b) vorgegangen.

Ausbeute: 30,4 g (76%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 138-143°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀Cl₂N₂O₄ (457,38) berechnet:
errechnet: C=57,77%; H=6,61%; N=6,13%; Cl=15,50%;
gefunden: C=57,97%; H=6,61%; N=6,24%; Cl=15,58%.

UV: λ_max=275 nm (ε=15 150).

Beispiel 34 R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(bis-n-pro­ pyl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 33a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) Di-n-propylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 29,5 g (80%).

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄Cl₂N₂O₄ (485,4) berechnet:
errechnet: C=59,38%; H=7,06%; N=5,77%; Cl=14,61%;
gefunden: C=59,05%; H=6,97%; N=5,78%; Cl=14,35%.

UV: λ_max=280 nm (ε=12 494).

Beispiel 35 R,S-2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-me­ thylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 33,3 g (95,1%).

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 32,8 g (85%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 170-173°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₈Cl₂N₂O₄ (443,37) berechnet:
errechnet: C=56,88%; H=6,36%; N=6,32%; Cl=16,0%;
gefunden: C=56,85%; H=6,34%; N=6,29%; Cl=16,14%.

UV: λ_max=259 nm (ε=10 375).

Beispiel 36 R,S-2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird gemäß Beispiel 35 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt n-Propylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.

Ausbeute: 39,2 g (92%).

(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 182-187°C.

Analyse auf die Formel C₂₉H₃₇N₃O₁₀ (658,51) berechnet:
errechnet: C=52,89%; H=5,66%; N=6,38%; Cl=10,77%;
gefunden: C=52,18%; H=5,57%; N=6,47%; Cl=10,75%.

UV: λ_max=249 nm (ε=12 719).

Beispiel 37 R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-morpholinyl-2- hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 29,7 g (95,3%).

b) Es wird wie in Beispiel 15b) vorgegangen.

Ausbeute: 33,0 g (88%).

(E)-2-Butendioat (2/3) Schmelzpunkt: 158-161°C.

Analyse auf die Formel C₂₇H₃₆N₂O₆ (548,58) berechnet:
errechnet: C=59,11%; H=6,61%; N=5,11%;
gefunden: C=59,22%; H=6,66%; N=5,20%.

UV: λ_max=265 nm (ε=12 523).

Beispiel 38 R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{[4-(2-methoxy­ phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 37a) verfahren.

b) Es wird gemäß Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,15 g (0,11 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 43,6 g (91%).

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 105-113°C.

Analyse auf die Formel C₂₈H₃₈ClN₃O₄ (516,09) berechnet:
errechnet: C=65,16%; H=7,42%; N=7,42%; Cl=6,87%;
gefunden: C=64,48%; H=7,37%; N=7,99%; Cl=6,97%.

UV: λ_max=268 nm (ε=12 941).

Beispiel 39 R,S-2-(E)-(3-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{3-[(4-phenylme­ tyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 37a) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-methoxyphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-methoxyphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.

Ausbeute: 29,1 g (96,2%).

b) Es wird gemäß Beispiel 6b) vorgegangen.

Ausbeute: 41,3 g (89%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 177-180°C.

Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,55%; H=6,55%; N=6,00%.

UV: λ_max₁=272 nm (ε=14 952)
UV: λ_max₂=272 nm (ε=14 922).

Äthandioat (1/2) Schmelzpunkt: 190-195°C.

Analyse auf die Formel C₃₂H₄₁N₃O₁₁ (643,67) berechnet:
errechnet: C=59,80%; H=6,42%; N=6,53%;
gefunden: C=59,88%; H=6,39%; N=6,55%.

Propandioat (1/2) Schmelzpunkt: 96-100°C.

Analyse auf die Formel C₃₄H₄₅N₃O₁₁ (671,72) berechnet:
errechnet: C=60,79%; H=6,75%; N=6,26%;
gefunden: C=60,55%; H=6,77%; N=6,33%.

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-180°C.

Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,15%; H=6,64%; N=6,13%.

Beispiel 40 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl- amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 37a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.

Ausbeute: 30,1 g (98,7%).

b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.

Ausbeute: 30,1 g (83%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 165-167°C.

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₅ (402,48) berechnet:
errechnet: C=65,64%; H=7,51%; N=6,96%;
gefunden: C=64,97%; H=7,39%; N=6,86%.

UV: λ_max=288 nm (ε=18 789).

Beispiel 41 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(3-dimethyl­ amino-1-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 40 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino-1-propylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 30,4 g (78%).

(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 170-172°C.

Analyse auf die Formel C₃₀H₄₃N₃O₁₁ (621,66) berechnet:
errechnet: C=57,96%; H=6,97%; N=6,76%;
gefunden: C=58,07%; H=7,00%; N=6,85%.

UV: λ_max=160 nm (ε=19 486).

Beispiel 42 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl­ amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan

a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 24,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy­ len)-cycloheptan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 30,5 g (96,1%).

b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.

Ausbeute: 30,8 g (86%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C.

Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,5) berechnet:
errechnet: C=66,32%; H=7,69%; N=6,73%;
gefunden: C=66,09%; H=7,61%; N=6,80%.

UV: λ_max=276 nm (ε=19 887).

Beispiel 43 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan

a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.

b) Es wird gemäß Beispiel 35b) verfahren.

Ausbeute: 29,6 g (82%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.

Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,0%; H=8,19%; N=6,70%;
gefunden: C=65,76%; H=8,22%; N=6,80%.

UV: λ_max=276 nm (ε=16 659).

Beispiel 44 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-diäthylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan

a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.

b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) Diäthylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 27,0 g (72%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 121-123°C.

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₅ (432,55) berechnet:
errechnet: C=66,64%; H=8,39%; N=6,48%;
gefunden: C=66,78%; H=8,24%; N=6,51%.

UV: λ_max=273 nm (ε=19 220).

Beispiel 45 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(N-methyl-N- cyclohexylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird gemäß Beispiel 26a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 27b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 12,45 g (0,11 Mol) N-Methyl-N-cyclohexylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 34,4 g (85%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 155-160°C.

Analyse auf die Formel C₂₇H₃₇ClN₂O₆ (521,05) berechnet:
errechnet: C=62,23%; H=7,16%; N=5,38%; Cl=6,80%;
gefunden: C=62,57%; H=7,02%; N=5,47%; Cl=6,83%.

UV: λ_max=276 nm (ε=18 423).

Beispiel 46 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 27a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.

Ausbeute: 28,3 g (81%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=61,95%; H=6,75%; N=6,91%; Cl=8,61%.

UV: λ_max=276 nm (ε=18 669).

Beispiel 47 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyl-äthyl­ amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 29,5 g (94,2%).

b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.

Ausbeute: 29,3 g (82%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 140-145°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₃₁ClN₂O₄ (410,94) berechnet:
errechnet: C=61,37%; H=7,60%; N=6,82%; Cl=8,63%;
gefunden: C=61,73%; H=7,59%; N=6,87%; Cl=8,79%.

UV: λ_max₁=266 nm (ε=6030)
UV: λ_max₂=272 nm (ε=5072).

Beispiel 48 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1-methyl-äthylamino)-2- hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan

a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.

b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.

Ausbeute: 29,9 g (86%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 158-160°C.

Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (418,52) berechnet:
errechnet: C=65,19%; H=7,88%; N=6,08%;
gefunden: C=64,79%; H=7,77%; N=5,98%.

UV: λ_max=270 nm (ε=13 535).

Beispiel 49 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-n-butylamino)-2-hydroxy- propoxyimino]-cyclooctan

a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.

b) Es wird wie in Beispiel 29b) verfahren.

Ausbeute: 29,1 g (81%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 161-162°C.

Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,45%; H=8,51%; N=6,81%.

UV: λ_{max 19183 00070 552 001000280000000200012000285911907200040 0002004027052 00004 19064}=272 nm (ε=13 744).

Beispiel 50 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan

a) Es wird wie in Beispiel 42a) vorgegangen.

b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.

Ausbeute: 29,4 g (82%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 181-183°C.

Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,00%; H=8,19%; N=6,69%;
gefunden: C=65,55%; H=8,08%; N=6,76%.

UV: λ_max=274 nm (ε=18 044).

Beispiel 51 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-di-n-propyl­ amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan

a) Es wird gemäß Beispiel 42a) verfahren.

b) Es wird gemäß Beispiel 34b) vorgegangen.

Ausbeute: 34,0 g (85%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 84-87°C.

Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₅ (460,6) berechnet:
errechnet: C=67,79%; H=8,75%; N=6,08%;
gefunden: C=67,34%; H=8,77%; N=6,02%.

UV: λ_max=272 nm (ε=18 458).

Beispiel 52 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi­ perazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 41,3 g (91%).

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 164-168°C.

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₃ClN₃O₂ (490,45) berechnet:
errechnet: C=63,67%; H=6,78%; N=8,57%; Cl=14,46%;
gefunden: C=62,45%; H=6,90%; N=8,43%; Cl=14,74%.

UV: λ_max₁=249 nm (ε=20 874)
UV: λ_max₂=272 nm (ε=16 797).

Beispiel 53 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-trifluormethyl)- phenyl-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 25,3 g (0,11 Mol) 1-(3-Trifluormethyl)-phenylpiperazin eingewogen werden.

Ausbeute: 46,3 g (95%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.

Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄F₃N₃O₄ (545,58) berechnet:
errechnet: C=63,84%; H=6,28%; N=7,70%; F=10,45%;
gefunden: C=63,71%; H=6,23%; N=7,62%; F=10,33%.

UV: λ_max=257 nm (ε=23 003).

Beispiel 54 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenylmethyl)-1-pi­ peridinyl-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,3 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethyl-piperidin verwendet werden.

Ausbeute: 38,0 g (88%).

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 157-161°C.

Analyse auf die Formel C₃₀H₃₈N₂O₄ (490,63) berechnet:
errechnet: C=73,44%; H=7,81%; N=5,71%;
gefunden: C=72,92%; H=7,93%; N=5,62%.

UV: λ_max=272 nm (ε=15 210).

Beispiel 55 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-phenyl-1,2,3,6- tetrahydro)-1-pyridinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 17,5 g (0,11 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet werden.

Ausbeute: 32,4 g (77,0%).

(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 149-150°C.

Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄N₃O₄ (474,61) berechnet:
errechnet: C=73,23%; H=7,22%; N=5,89%;
gefunden: C=73,64%; H=7,44%; N=5,78%.

UV: λ_max=248 nm (ε=20 582).

Beispiel 56 Tabletten mit 25 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke	97,0 mg
Poly(vinylpyrrolidon)	175,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit einer 10-15gew.-%igen wäßrigen Poly(vinylpyrrolidon)-Lösung naß granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt, erneut durch ein Sieb gerieben und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 300,0 mg.

Beispiel 57 Tabletten mit 250 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff|250,0 mg
Lactose	270,0 mg
Maisstärke	75,0 mg
Magnesiumstearat	5,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden unter Benetzen mit Wasser miteinander vermischt und granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird wie oben durch ein Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 600,0 mg.

Beispiel 58 Dragees mit 25 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung eines Drageekernes
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke	245,0 mg
Talk	18,0 mg
Gelatine	8,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Das Granulieren des Wirkstoffes und der Maisstärke erfolgt nach Benetzen mit 10gew.-%iger wäßriger Gelatine-Lösung, und es wird bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, mit Talk und Magnesiumstearat homogenisiert und zu 300,0 mg schweren Dragees gepreßt.

Beispiel 59 Dragees mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung eines Drageekernes
Wirkstoff|50,0 mg
Milchzucker	97,0 mg
Poly(vinylpyrrolidon)	2,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	150,0 mg

Herstellung

Die Zubereitung des Granulats erfolgt auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise. Masse des Drageekerns: 150,0 mg. Die Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe der gewünschten Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.

Beispiel 60 Gelatinekapseln mit 5,0 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|5,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Siliciumdioxyd	3,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	50,0 mg

Herstellung

Die Stoffe werden homogenisiert und in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.

Beispiel 61 Gelatinekapseln mit 25 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke	265,0 mg
Siliciumdioxyd	6,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.

Beispiel 62 Gelatinekapseln mit 50 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|50,0 mg
Lactose	90,0 mg
Siliciumdioxyd	6,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
	150,0 mg

Herstellung

Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Größe gefüllt.

Beispiel 63 Gelatinekapseln mit 250 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|250,0 mg
Lactose	148,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	400,0 mg

Herstellung

Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Größe gefüllt.

Beispiel 64 Injektionslösungen mit 25,0 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Ampulle
Wirkstoff|25,0 mg
Natriumchlorid	5,0 mg

in 5 cm³ zweifach destilliertem Wasser gelöst.

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der entsprechenden Menge in zur Herstellung von Injektionslösungen geeignetem, zweifach destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird nach Filtrieren in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Beispiel 65 Injektionslösungen mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung einer Ampulle
Wirkstoff|50,0 mg
Natriumchlorid	10,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der benötigten Menge in zweifach destilliertem Wasser aufgelöst und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.

Beispiel 66 Suppositorien mit 250 mg Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung eines Suppositoriums
Wirkstoff|250,0 mg
Fettsäureglycerid	750,0 mg
	1000,0 mg

Herstellung

Das Fettsäureglycerid wird geschmolzen, und der Wirkstoff wird darin homogenisiert, dann in Formen gegossen. Ein Suppositorium wiegt 1000,0 mg und enthält 250,0 mg Wirkstoff.

Beispiel 67 Tropfen mit 5 Gew.-% Wirkstoffgehalt

Zusammensetzung
Wirkstoff|50,0 mg
Sorbit	340,0 mg
Propylenglykol	100,0 mg
Zitronensäure	1,0 mg
Natriumcitrat	3,0 mg
ionenfreies Wasser	1,0 cm³
Geschmacksstoff	1,0 mg
	505,0 mg

Herstellung

Nach Lösen des Sorbites, des Wirkstoffes, der Zitronensäure und des Natriumcitrats und der wäßrigen Lösung von Propylenglycol wird der Geschmacksstoff zugegeben, dann wird filtriert und in Flaschen mit Tropfaufsatz gefüllt.

Beispiel 68 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

a) In einen mit einem Rührer ausgestatteten Kolben mit 250 cm³ Fassungsvermögen werden 40,3 g (0,2 Mol) 2-(E)- Phenylmethylen-thio-cyclohexanon, 100 cm³ wasserfreies Pyridin und 30,2 g (0,21 Mol) 3-Aminooxy-1,2-dihydroxy-propanhydrochlorid eingewogen. Die Reaktion läuft unter intensivem Rühren bei 25°C innerhalb von 3 Stunden vollständig ab. Das Reaktionsergebnis wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. (Volumenverhältnis Benzol : Methylalkohol=8 : 1, Kieselgel GF₂₅₄, Entwicklung: UV-Licht und Joddampf). Die Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis der Ausgangsstoff nicht mehr nachgewiesen werden kann.
Am Ende der Reaktion wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert, das restliche rote Öl mit 100 cm³ Benzol verdünnt, mit Wasser (5×30 cm³) gewaschen und dann lösungsmittelfrei gemacht.
Als Rückstand bleiben 52,3 g (95%) rotes Öl, 2-(E)-Phe­ nylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino-cyclohexan.

b) In ein Mischgerät werden 52,3 g (0,19 Mol) 2-(E)- Phenylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino)-cyclohexan, 20,2 g Triäthylamin und 200 cm³ Dichlormethan eingewogen, und dem Reaktionsgemisch wird bei 0°C die mit 20 cm³ Dichlormethan bereitete Lösung von 14,6 cm³ Thionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, das salzsaure Salz wird filtriert und die Lösung eingedampft. 32,14 g (0,1 Mol) des erhaltenen 2-(E)-Phenyl­ methylen-1-(E)-{[(1′,2′,3′-dioxa-thiolan-2′-oxyd)-4′-yl]-me­ thyloxy-imino}-cyclohexans, 40,4 g (0,4 Mol) Diisopropylamin und 150 cm³ Acetonitril werden 20 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 28,4 g (79,3%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt. 47-49,5°C.

Beispiel 69 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3′-(4-morpholinyl)-2′-(ben­ zoyloxy-propoxyimino]-cyclooctan

37,25 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- [3′-(4-morpholinyl)-2′-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan werden in 400 cm³ Toluol 12 Stunden lang mit 22,62 g (0,1 Mol) Benzoesäureanhydrid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit im Volumverhältnis 1 : 1 verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gewaschen, die Toluol-Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.

Ausbeute: 36,25 g (76,1%) gelbes Öl.

Die Base wird in das (E)-2-Butendioat-Salz überführt.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 155-160°C.

Analyse auf die Formel C₃₃H₄₀N₂O₈ (592,7) berechnet:
errechnet: C=66,87%; H=6,80%; N=4,73%;
gefunden: C=66,95%; H=6,82%; N=4,95%.

UV: λ_max=270 nm (ε=15 110).

Beispiel 70 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3′-[bis(2′′-methyläthyl)-ami­ no]-2′-benzoyloxy-propoxyimino}-cyclohexan

35,85 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- 3′-[bis(2′′-methyläthyl)]-amino-2′-hydroxy-propoxyimino-cyc­ lohexan werden in einem Gemisch aus 500 cm³ Dichlormethan, 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 25 cm³ Dimethylformamid 10 Stunden lang mit 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das als Nebenprodukt entstehende Triäthylamin-hydrochlorid filtriert, das Filtrat dreimal mit 20 cm³ 5gew.-%iger wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd gewaschen, über geglühtem MgSO₄ getrocknet und eingedampft.

Ausbeute: 38,6 g (82,8%) gelbes Öl.

Analyse auf die Formel C₂₉H₃₈N₂O₃ (462,6) berechnet:
errechnet: C=75,29%; H=8,28%; N=6,06%;
gefunden: C=74,97%; H=8,31%; N=5,98%.

UV: λ_max₁=222 nm (ε=74 262).
UV: λ_max₂=271 nm (ε=60 097).

Beispiel 71 R,S-2-(E)-[3′,4′-(Methylendioxy)-phenylmethylen]-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on- (E)-oxim 24,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-[3′,4′-(methylendioxy-phe­ nylmethylen]-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.

Ausbeute: 38,3 g (95,2%) gelbes Öl.

(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 196°C.

Analyse auf die Formel C₂₇H₃₈N₂O₈ (518,5) berechnet:
errechnet: C=62,54%; H=7,39%; N=5,90%;
gefunden: C=62,13%; H=7,30%; N=5,87%.

UV: λ_max=304 nm (ε=13 074).

Beispiel 72 a) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

71,7 g (0,2 Mol) (gemäß Beispiel 1b) hergestelltes (±)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan werden in 1300 cm³ Methylalkohol gelöst, dann werden 71,6 g (0,2 Mol) (+)-Di­ benzoyl-weinsäure zugesetzt. Nach einigen Minuten Rühren beginnen sich in der Lösung Kristalle abzuscheiden. Das Produkt wird bei 5°C kristallisiert und filtriert.

Ausbeute: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(+)-dibenzoyl-tartrat; Schmelzpunkt: 185-187°C.

Das Tartrat wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dichloräthan mit einer berechneten Menge 1N Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, und die Dichloräthan-Lösung wird isoliert und lösungsmittelfrei gemacht. Man erhält (+)- 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.

[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 195°C (zerfällt).

[α] = +32,5° (c = 1; Methylalkohol).

Analyse auf die Formel C₂₂H₃₃ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,58%; H=8,76%; Cl=8,95%; N=6,44%.

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.

[α] = +29,2° (c = 1; Methylalkohol).

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,83%; H=7,98%; N=5,85%.

UV: λ_max=273 nm (ε=14 377).

b) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Es wird wie in Beispiel 72a) beschrieben verfahren. Die beim Herausfiltrieren des (+)-Dibenzoyl-tartrat-Salzes gewonnene Mutterlauge wird lösungsmittelfrei gemacht, und aus dem erhaltenen (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1- methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(+)- dibenzoyl-tartrat wird das (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- {3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan wie oben freigesetzt.

[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).

[α] = -32,4° (c = 1; Methylalkohol).

Analyse auf die Formel C₂₂H₂₅ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,82%; H=8,97%; Cl=8,87%; N=6,43%.

(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.

[α] = -29,4° (c = 1; Methylalkohol).

Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,62%; H=8,12%; N=5,93%.

Beispiel 73 a) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

71,7 g (0,2 Mol) des gemäß Beispiel 1b) hergestellten Racemats werden in 200 cm³ Dichloräthan gelöst, dann werden 200 cm³ Wasser und 35,8 g (0,1 Mol) (-)-Dibenzoylweinsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang bei 15-20°C gerührt, dann wird das Produkt filtriert.

Ausbeute: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.

(-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]- 2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan:

[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).

(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 145-147°C.

[α] = -28,9° (c = 1; Methylalkohol).

b) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan

Die beim Herausfiltrieren des (-)-dibenzoyl-weinsteinsauren Salzes gewonnene Dichloräthan-Mutterlauge wird nach Trocknen mit Magnesiumsulfat lösungsmittelfrei gemacht.

Ausbeute: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.

[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).

Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).

[α] = +32,4° (c = 1; Methylalkohol).

Claims (14)

1. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoffatome, Halogenatome oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil­ den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser­ stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Dime­ thoxyphenylrest oder einen Phe­ nylrest substituierte, gesättig­ te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Ket­ te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine, gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstoffatom auf­ weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy­ gruppe oder 1 oder 2 Methoxy­ rest(e), Halogenatom(e) oder Tri­ fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato­ men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge­ bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo­ niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen.

2. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen in R und/oder R₁ ein Chlor und/oder Bromatom ist.

3. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₁ Alkoxyreste mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind.

4. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und/oder R₅ Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

5. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und/oder R₅ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

6. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylaminoalkylrest, durch welchen die Alkylreste R₄ und/oder R₅ substituiert sein können, solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil ist.

7. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden, ein solcher mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.

8. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden, ein Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder Hexamethyleniminring ist.

9. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, durch welches der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden, substituiert sein kann, Chlor- und/oder Bromatom ist.

10. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

11. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist.

12. R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
  A ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom bedeutet,
  mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
  L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säure­ additionssalz steht,
  R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
  R₈ eine Aminogruppe der allge­ meinen Formel in welch letzterer
  R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt, umsetzt oder
• b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
  A′ für einen Rest der For­ mel =N-OH steht,
  mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
  L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol­ sulfonyloxy- oder Toluolsul­ fonyloxyrest steht und
  R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
  umsetzt und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf­ weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
  mit Aminen der allgemeinen Formel worin
  R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben,
  aminiert oder
• c) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
  A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
  mit Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel worin
  L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureaddi­ tionssalz steht und
  R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten,
  umsetzt und die erhaltenen Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
  R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
  zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
  R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt sowie
  • α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak­ tionsfähigen Benzoesäurederivaten zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umsetzt und/oder
  • β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua­ ternäre Ammoniumderivate überführt bezie­ hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien (Aminopropoxy­ imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei­ nen Formel I oder in andere Säureadditions­ salze oder quaternäre Ammoniumderivate über­ führt und/oder
  • γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent­ sprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 in Arzneimitteln zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes, Beruhigung des Zentralnervensystemes und/oder Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.