DE19934295A1 - Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid - Google Patents
Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamidInfo
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- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Abstract
Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2- DOLLAR A dimethyl-propionamid (DNSP) der Formel DOLLAR F1
Description
Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-
naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (im
folgenden als DNSP bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende
Arzneimittelformulierungen und deren Verwendung zur Behandlung oder Prophy
laxe von viralen Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen, insbe
sondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus
(HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen.
Die Polymorphie pharmazeutischer Wirkstoffe ist von großer Bedeutung für die
chemische Entwicklung und in der galenischen Technologie. Es ist bekannt, daß
einige organische Verbindungen in nur einer Kristallmodifikation, andere Substanzen
in zwei oder mehr Formen vorkommen können. Es ist nicht möglich, die Zahl der
Kristallmodifikationen einschließlich ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften
vorherzusagen, besonders ihre thermodynamische Stabilität, wie auch das unter
schiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen. Es ist wichtig von
polymorphen Substanzen die relative thermodynamische Stabilität zu bestimmen.
N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-
dimethyl-propionamid
ist erstmals in der PCT 99/00099 in Beispiel 2 beschrieben worden.
DNSP besitzt antivirale Eigenschaften und eignet sich für die Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen und
dadurch hevorgerufenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Prophy
laxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen.
Bei der Herstellung des DNSP gemäß Beispiel 2 der PCT 99/00099 (siehe Beispiele
dieser Anmeldung) fällt DNSP in einer metastabilen Modifikation an, die im
folgenden als Kristallmodifikation I bezeichnet wird. Die Kristallmodifikation I des
DNSP hat einen Schmelzpunkt von 167°C (DSC, Heizrate 2 K min-1) und ein
charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, 13C-Festkörper-NMR-
Spektrum, FIR-Spektrum, Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Die Erfinder haben entdeckt,
daß die Kristallmodifikation I des DNSP metastabil ist und deshalb keine geeignete
Kristallmodifikation bezüglich Herstellung, Lagerung und Formulierung ist.
Metastabile Kristallmodifikationen, wie die Kristallmodifikation I des DNSP haben
generell Nachteile im Vergleich zur thermodynamisch stabilen Form bezüglich des
chemischen und pharmazeutischen Herstellprozesses, sowie bei der Lagerung und
beim Transport der Wirkstoffe und Zubereitungen. Aus J. Haleblian, W. McCrone, J.
Pharm. Sci. 58 (1969) 911 ist bekannt, daß beim Einsatz einer thermodynamisch
metastabilen polymorphen Form bei der Herstellung oder Lagerung eine vollständige
oder teilweise Umwandlung in eine andere polymorphe Form stattfinden kann. Als
Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in
der Bioverfügbarkeit, Verpackungen usw. beobachtet. Die Umwandlung kann dabei
über einen längeren Zeitraum oder spontan erfolgen und kann nicht vorhergesagt
werden. Dieses Verhalten metastabiler Kristallmodifikationen kann einen großen
Einfluß auf die Entwicklung, den Transport und die Lagerstabilität haben. Dies kann
sich, wie beim DNSP, auf die Löslichkeit in wäßrigen und organischen Solventien
auswirken und somit auf die Löslichkeit im Blutserum und schließlich auf die
Bioverfügbarkeit der Substanz.
Die Erfinder fanden nun eine Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 140°C
(DSC, Heizrate 2 K min-1) des DNSP, die stabil ist und deshalb besonders geeignet
ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Tabletten oder
Suspensionsformulierungen. Diese neue Modifikation wird im folgenden als Kristall
modifikation III bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Kristallmodifikation III von N-(4-(5-
Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-
propionamid der Formel
Abbildung 1 (Abb. 1) zeigt die DSC- und TGA-Thermogramme der Kristallmodi
fikation I und III von DNSP.
Abbildung 2 (Abb. 2) zeigt die Röntgendiffraktogramme der Kristallmodifikation I
und III von DNSP.
Abbildung 3 (Abb. 3) zeigt die IR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von
DNSP.
Abbildung 4 (Abb. 4) zeigt die 13C-Festkörper-NMR-Spektren der Kristall
modifikation I und III von DNSP.
Abbildung 5 (Abb. 5) zeigt die FIR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von
DNSP.
Abbildung 6 (Abb. 6) zeigt die Raman-Spektren der Kristallmodifikation I und III
von DNSP.
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung einer DSC 7 (Heiz
rate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und einer TGA 7 (Heizrate
10 K/min. Spülung mit trockenem Stickstoff) der Firma Perkin-Elmer erhalten. Die
Richtigkeit (Vertrauensbereich 95%) beträgt für den Schmelzpunkt +/- 1°C, die
Schmelzenthalpie +/- 2 J/g und den Masseverlust +/- 0,1%. Die Röntgendiffrakto
gramme wurden mit einem Stoe Transmissionsdiffraktometer unter Verwendung von
Cu-Kalpha-Strahlung registriert. Die IR-, FIR- und Raman-Spektren wurden mit den
Fourier-Transform-Spektrometern der Firma Bruker IFS 66v (IR) mit 32 Scans und
einer Auflösung von 2 cm-1, IFS 66v (FIR) mit 64 Scans und einer Auflösung von
2 cm-1 und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1 auf
genommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker
DMX 300, Meßfrequenz 75,47 MHz, Rotationsfrequenz 7500 Hz registriert.
Die im folgenden gezeigten Tabellen 1 bis 6 stellen die für die Kristallmodifikation I
und III erhaltenen Meßwerte gegenüber.
Wie die Abb. 1 bis 6 und die Tabellen 1 bis 6 zeigen, hat die Kristallmodifi
kation III im Vergleich zur Kristallmodifikation I ein klar unterscheidbares DSC-
Thermogramm, Röntgendiffraktogramm, 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, FIR-
Spektrum und Raman-Spektrum.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Kristall
modifikation III von DNSP, worin man die Kristallmodifikation I von DNSP in
Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quanti
tativen Umwandlung in die Mod. III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt.
Inerte organischen Lösemittel sind z. B. in niedere Alkoholen, Ketone oder Alkane,
die auch in Mischung mit Wasser verwendet werden können. Die Umwandlung in
die Kristallmodifikation III erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, bevorzugt
bei Raumtemperatur bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 35°C. Die Dauer der
Umwandlung hängt ab von der Temperatur und der Art des Lösungsmittels. Weiter
hin hängt die Dauer der Umwandlung davon ab, ob Impfkristalle der Kristallmodi
fikation III verwendet werden. Im allgemeinen kann in einem Zeitraum von zweck
mäßig 4, bevorzugt 6 Tagen die Kristallmodifikation I ohne die Verwendung von
Impfkristallen in die Kristallmodifikation III überführt werden. Werden Impfkristalle
der Kristallmodifikation III verwendet, ist im allgemeinen eine Behandlungsdauer
von 6 bis 48 Stunden ausreichend, um eine quantitative Umwandlung der Kristalle in
die Kristallmodifikation III zu erreichen. Es ist jedoch natürlich kein Problem, die
Behandlungsdauer zu verlängern. Die erhaltenen Kristalle der Kristallmodifi
kation III werden abgetrennt und zur Entfernung vorhandenen Lösungsmittels bei
Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Kristallmodifikation III eignet sich aufgrund ihrer Stabilität hervorragend für die
Zubereitung von pharmazeutischen Formulierungen. Gegenstand der Erfindung sind
daher auch Arzneimittel, die die Kristallmodifikation III von DNSP enthalten, die
Kristallmodifikation III von DNSP zur Verwendung als Arzneimittel und pharma
zeutische Zusammensetzungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP in
Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern umfassen. Die
Erfindung schließt auch Mischungen der Kristallmodifikation III des DNSP und der
Kristallmodifikation I des DNSP ein, die an irgendeiner Stelle des Umwandlungs
verfahrens der Kristallmodifikation I in die Kristallmodifikation I auftreten. Aus
Stabilitätsgründen sollte die Kristallmodifikation III jedoch keine größeren Anteile
an Kristallmodifikation I enthalten. Bevorzugt wird eine Wirkstoffqualität mit
weniger als 10 Gew.-% der Kristallmodifikation III des DNSP, bevorzugt mit
weniger als 5 Gew.-% und noch bevorzugter mit weniger als 2 Gew.-% bei der
Formulierung eingesetzt.
Aufgrund ihrer Stabilität eignet sich die Kristallmodifikation III des DNSP ganz
allgemein als Ausgangsmaterial für die Herstellung jedweder DNSP-enthaltender
Arzneimittelformulierungen, auch wenn das DNSP nach der Formulierung nicht
mehr in dieser Form, sondern etwa in gelöster Form vorliegt. Gegenstand der Erfin
dung sind daher ferner auch Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden
Arzneimittelformulierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden
sowie DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus der Kristallmodifi
kation III von DNSP erhalten wurden. Durch den Einsatz der Kristallmodifikation III
wird die Sicherheit für Zubereitungen des DNSP erhöht und somit das Risiko für den
Patienten verringert. Die Kristallmodifikation III des DNSP kann in bekannter Weise
in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen,
Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter
Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder
Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer
Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein,
d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu
erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Kristallmodifikation III des DNSP mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls
organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder
topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli
kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli
kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei
chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge
nannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Kristallmodifikation III des DNSP mit
anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
DNSP zeigt eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes
viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Es sind
somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren,
insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervor
gerufen werden. DNSP stellt somit einen wertvollen Wirkstoff zur Behandlung und
Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch das humane Cytomegalievirus ausge
löst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
- 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
- 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek tionen oft lebensbedrohlich erkranken.
- 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Kristallmodifikation
III des DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe
von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, insbesondere durch das humane
Cytomegalievirus.
51,2 g (0,37 mol) p-Nitroanilin werden unter Argon und Eisbadkühlung in
700 ml Pyridin vorgelegt und portionsweise mit 100 g (0,37 mol) Dansyl
chlorid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachge
rührt. Die DC-Kontrolle in PE : EE 7 : 3 zeigt eine einheitliche Umsetzung an.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung am Vakuum vom Pyridin be
freit und der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen. Die wäßrige Phase
wird von restlichem Pyridin erneut am Vakuum befreit und dann mit Salz
säure auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Nach
Trocknung im Umluftschrank bei 60°C werden 82 g (60%) des Sulfonamids
als zitronengelber Feststoff erhalten.
63 g (0,17 mol) der Verbindung aus A) werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit
1,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff 25 h lang
hydriert. DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 (Rf = 0,28) zeigt vollständige Umsetzung
an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und am Vakuum vom
Solvenz befreit. Der so erhaltene Hartschaum wird in 1 N Schwefelsäure
gelöst und anschließend ausgeethert. Mit 2,5 N Natronlauge wird neutral
gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird bei 60°C im Um
lufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 50 g (86%) des Amins als weißen
Feststoff.
50 g (0,15 mol) der Verbindung aus B) werden in 800 ml Methylenchlorid
mit 203 ml (1,46 mol) Triethylamin und 51,9 g (0,44 mol) 3-Hydroxy-2,2-di
methylpropionsäure versetzt. Unter Kühlung werden 200 ml einer 1,7 M
Lösung von n-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb 30 min
so zugetropft, daß die Innentemperatur 15°C nicht überschreitet. Über Nacht
wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle in Methylenchlorid/
Methanol 100 : 5 (Rf = 0,29) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbei
tung wird mit 800 ml Methylenchlorid verdünnt, 4 mal mit Wasser und 1 mal
mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat
wird am Vakuum vom Solvenz befreit. Der zurückbleibende Hartschaum
wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: D, E, F, G). Der so erhal
tene Hartschaum wird aus Toluol umkristallisiert. So werden 33 g (51%) des
Amids als weißer Feststoff erhalten. Es handelt sich um die Kristallmodi
fikation I
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird
nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt.
Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die
Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird
nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 35°C gerührt. Nach 4 Tagen
wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC-
Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird
nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt.
Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die
Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 5,5 ml Cyclohexan/Toluol (10 : 1) suspendiert. Die
Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 30°C gerührt.
Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die
Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 8 ml Diisopropylether suspendiert. Die Suspension
wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 40°C gerührt. Nach 10
Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichts
konstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird
ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
0,5 g DNSP der Kristallmodifikation I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die
Suspension wird 8 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wird anschließend abfiltriert
und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf
quantitative Umwandlung in die Kristallmodifikation III wird ein DSC-Thermo
gramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis system DSC 7
Temperaturbereich: 0-190°C
Heizrate: 2 und 20 K min-1
Temperaturbereich: 0-190°C
Heizrate: 2 und 20 K min-1
Spülgas: trockener Stickstoff
Tiegeltyp: Aluminium, nicht gasdicht
Tiegeltyp: Aluminium, nicht gasdicht
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis system TGA 7
Temperaturbereich: ca. 35-190°C
Heizrate: 10 K min-1
Temperaturbereich: ca. 35-190°C
Heizrate: 10 K min-1
Spülgas: trockener Stickstoff, Durchfluß 20-30 ml min-1
Tiegeltyp: offener Platin-Tiegel
Gerät: Bruker Fourier Raman-Spektrometer RFS 100
Wellenzahlbreich: 3500-10 cm-1
Wellenzahlbreich: 3500-10 cm-1
Anzahl Scans: 64
Auflösung: 2 cm-1
Auflösung: 2 cm-1
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v
Wellenzahlbreich: 4000-500 cm-1
Wellenzahlbreich: 4000-500 cm-1
Anzahl Scans: 32
Auflösung: 2 cm-1
Auflösung: 2 cm-1
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v
Wellenzahlbreich: 500-80 cm-1
Wellenzahlbreich: 500-80 cm-1
Anzahl Scans: 64
Auflösung: 2 cm-1
Auflösung: 2 cm-1
Gerät: Bruker DMX 300
Meßfrequenz: 75,47 MHz
Rotationsfrequenz: 7500 Hz
Meßfrequenz: 75,47 MHz
Rotationsfrequenz: 7500 Hz
Gerät: Stoe Transmissionsdiffraktometer
Strahlung: Cu-Kα 1
Strahlung: Cu-Kα 1
Claims (11)
1. Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl
amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (DNSP) der Formel
2. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 mit einem Schmelzpunkt
von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min-1).
3. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 oder 2 mit einem
Röntgendiffraktogramm mit den folgenden 2Θ-Werten.
7,1
9,3
12,2
14,4
14,9
15,5
16,2
16,7
17,8
18,0
18,1
18,7
18,9
19,2
19,6
20,0
20,3
20,8
21,3
21,5
21,8
22,3
23,1
23,3
24,3
24,5
24,7
24,8
25,0
25,3
26,0
26,3
27,0
28,0
28,7
29,2
30,1
30,7
30,9
31,3
32,3
32,8
33,2
34,3
34,7
35,3
35,5
35,9
36,2
36,5
36,7
37,2
37,8
7,1
9,3
12,2
14,4
14,9
15,5
16,2
16,7
17,8
18,0
18,1
18,7
18,9
19,2
19,6
20,0
20,3
20,8
21,3
21,5
21,8
22,3
23,1
23,3
24,3
24,5
24,7
24,8
25,0
25,3
26,0
26,3
27,0
28,0
28,7
29,2
30,1
30,7
30,9
31,3
32,3
32,8
33,2
34,3
34,7
35,3
35,5
35,9
36,2
36,5
36,7
37,2
37,8
4. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit einem
Ramanspektrum mit folgenden Peakmaxima:
28
85
104
141
173
215
245
263
285
330
371
382
400
414
464
480
502
535
568
577
586
606
624
643
711
740
760
770
783
799
836
857
883
905
919
936
951
973
997
1016
1044
1050
1072
1090
1139
1156
1179
1192
1200
1226
1256
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5. Verfahren zur Herstellung der Kristallmodifikation III von DNSP, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Kristallmodifikation I von DNSP in Wasser
und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quantita
tiven Umwandlung in die Kristallmodifikation III bei Temperaturen von 0°C
bis 60°C behandelt.
6. Arzneimittel, enthaltend Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1.
7. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 zur Verwendung als
Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Kristallmodifikation III von DNSP
nach Anspruch 1 in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten
oder Trägern umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformu
lierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden.
10. DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus Kristallmodifikation
III von DNSP erhalten wurden.
11. Verwendung von Kristallmodifikation III von DNSP zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei
Menschen oder Tieren.
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