DE3705149A1 - 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3705149A1
DE3705149A1 DE19873705149 DE3705149A DE3705149A1 DE 3705149 A1 DE3705149 A1 DE 3705149A1 DE 19873705149 DE19873705149 DE 19873705149 DE 3705149 A DE3705149 A DE 3705149A DE 3705149 A1 DE3705149 A1 DE 3705149A1
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phenanthrene
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alkyl
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Gianfederico Doria
Carlo Banzatti
Anna Maria Isetta
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups

Description

Die Erfindung betrifft neue 9,10-Dihydro-phenanthrenderivate, insbesondere 9-substituierte 9,10-Dihydro-phenanthrenderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I) worin bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy,
  • (b) verestertes Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6Alkyl bedeutet oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, wenn R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
Die Erfindung betrifft auch Arneimittel, welche neben einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel als aktiven Bestandteil einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, worin bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy
  • (b) veresteres Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden ind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch alle möglichen Isomere, Stereoisomere und optische Isomere sowie deren Mischungen und Metabolite und metabolische Vorläufer oder Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyloxy und Alkoxygruppen können verzweigt oder geradkettig sein.
Eine C1-6-Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine C3-4-Alkenyloxygruppe ist vorzugsweise Allyloxy.
Eine C1-6-Alkoxygruppe ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert-Butoxy, vorzugsweise aber Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
die Alkylengruppe A schliesst C2-6-Alkyliden ein und ist vorzugsweise eine C2-4-Alkylenkette.
Falls Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, dann ist dies beispielsweise ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring, ausgewählt aus der Gruppe, einschliessend Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin; ist der heteromonocyclische Ring Piperazin, dann kann dieser unsubstituiert sein oder in der vorerwähnten Weise substituiert sein; vorzugsweise ist er substituiert durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl.
Ist R1 eine veresterte Carboxygruppe, dann ist dies vorzugsweise eine -COXR7-Gruppe, worin X -O- oder -S- bedeutet und R7 C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch Pyridyl oder durch ist, wobei Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben; vorzugsweise ist es eine -COXR′7-Gruppe, worin X die vorher angegebene Bedeutung hat und R′7 eine C1-4-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch Pyridyl oder durch eine ist, worin jeder Reste R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten oder R′a und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert sein kann oder durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert ist.
Ein besonders bevorzugter Wert, wenn R1 eine veresterte Carboxygruppe ist, ist worin n 2 oder 3 ist und jeder der Reste R″a und R″b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der letztere gewünschtenfalls durch C1-4-Alkyl oder Pyridyl substituiert ist.
Der Pyridylsubstituent, der entweder an einen Piperazinring oder an eine Alkylkette gebunden sein kann, kann ein 2-, 3- oder 4-Pyridylring sein und ist vorzugsweise ein 2-Pyridylring.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I) schliessen solche mit anorganischen Säuren ein, z. B. mit Salzsäure oder mit Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. mit Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure oder mit einer anorganischen Base, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid oder einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat oder mit einer organischen Base, typischerweise einem organischen Amin, z. B. Lysin, Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N′-Dibenzylethylenamin, Dehydroabietylamin, N-Ethyl-piperidin, Diethanolamin, N-Methyl-glucamin oder Tris-hydroxymethyl- aminomethan.
Wie vorher festgestellt, schliesst die Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer (sonst auch als Pro-Drugs bezeichnet) der Verbindung der Formel (I) ein, d. h. Verbindungen, die eine von der Formel (I) unterschiedliche Formel haben, die aber dennoch bei der Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten:
  • R1 (a′) eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COXR′7, worin X -O- oder -S- bedeutet und R′7 C1-4-Alkyl, unsubsituiert oder substituiert durch Pyridyl oder durch eine ist, worin jeder der Reste R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, oder R′a und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden und wobei der Piperazinring unsubstituiert sein kann oder durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann oder worin R′6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und A, R′a und R′b die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
wobei jeder der Reste R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, und, wobei dann, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen bzw. für die aktiven Bestandteile der erfindungsgemässen pharmakologischen Zusammensetzungen sind die folgenden:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze kann man herstellen nach einem Verfahren, umfassend:
  • (A) eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder
  • (B) eine Verbindung der Formel (III) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder
  • (C) eine Verbindung der Formel (IV) worin R2, R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem C1-6-Alkylthiol umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 C1-6-Alcoxycarbonyl oder C1-6-Alkylthiocarbonyl ist; oder
  • (D) eine Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, entweder Carbamoyl odr eine freie Carboxygruppe ist;
und/oder dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt, und/oder gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel (I) in eine frei Verbindung überführt, und/oder gewünschtenfalls ein Isomergemisch der Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, ausgenommen solche Verbindungen und Salze, bei denen R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet und R2, R3, R4 und R5 alle Wasserstoff sind, bilden einen Teil der Erfindung.
Ein Salz der Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise ein Alkalisalz ooer ein Erdalkalisalz sein. Vorzugsweise ist es ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit Natriumamalgam oder Aluminiumamalgam bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 30°C in einem Lösungsmittel, wie einem wässrigen niedrigen Alkylalkohol, feuchtem Dioxan, feuchtem Tetrahydrofuran oder feuchtem Ether. Insbesondere kann man die Reduktion einer Verbindung der Formel (II), in welcher R1 Carboxy ist, durchführen durch eine Behandlung mit Natriumamalgam in wässrigem NaOH oder KOH bei Raumtemperatur.
Alternativ kann man die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) durchführen durch eine Behandlung mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak unter Rückfluss.
Die Verbindungen der Formel (III) können in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen oder Mischungen daraus sein.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) kann man beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 30°C unter einer inerten Atmosphäre in einem Lösungsmittel, wie Benzol, einem niedrigen Alkylalkohol in einem Wasser und deren Mischungen, durch Bestrahlung mit 300 nm Lampen durchführen. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem C1-6-Alkylthiol kann man in üblicher Weise durchführen, z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H2SO4, HCl oder p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis zur Rückflusstemperatur. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV) unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 Carbamoyl bedeutet, kann man ach bekannten Methoden durchführen, beispielsweise durch eine Behandlung mit 85%-iger H2SO4 bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 50 und etwa 100°C, oder durch Erhitzen mit Wasser in Gegenwart von Kuferpulver als Katalysator unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 100°C.
Auch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV) unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine freie Carboxygruppe bedeutet, kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, vorzugsweise wässriger NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. b. Wasser, Dioxan, C1-2-Alkoxy-ethanol, C1-4-Alkylalkoholen oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen etwa 30°C und der Rückflusstemperatur und anschliessendem Ansäuern. Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie voher erwähnt, in eine andere Verbindung der Formel (I) in bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine veresterte Carboxygruppe ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R1 eine freie Carboxygruppe ist, durch eine basische Hydrolyse überführen, die man durchführt unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol und wobei man in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 150°C arbeitet und dann ansäuert. Oder man führt eine saure Hydrolyse, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung eines aliphatischen Alkohols oder von Dioxan mit Wasser, durch und arbeitet bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur; die gleiche Umsetzung kann man auch beispielsweise durch Behandlung mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 50°C, durchführen. Weiterhin kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine freie Carboxygruppe ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine veresterte Carboxygruppe er Formel -COXR7 ist, worin X und R7 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, überführen, beispielsweise durch:
  • (a) Umwandeln der Carboxylsäure in das entsprechende Halocarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzen von beispielsweise mit dem erwünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl3, PCl5 oder POCl3, und zwar entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C, worauf man dann
  • (b) das erhaltene Halocarbonylderivat mit einer geeigneten Verbindung der Formel R7-XH umsetzt, worin R7 und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben und die Umsetzung in einem Lösungsmittel, welches aus dem gleichen Alkohol bestehen kann, erfolgt oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 60°C, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin.
Weiterhin kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine freie Carboxygruppe ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R1 eine -CONRaRb- oder -CONR6-A-NRaRb-Gruppe ist, worin A, Ra, Rb und R6 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, überführen, indem man ein reaktives Derivat einer solchen Carboxylsäure, z. B. ein Acrylhalogenid, vorzugsweise Acylchlorid, oder ein Mischanhydrid mit einem Amin der Formel HNRaRb ode HN(R9)-A-NRaRb, worin A, Ra, Rb und R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Benzol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels wie beispielsweise Triethylamin.
Auch die gewünschtenfalls erfolgende Überführung in ein Salz einer Verbindung der Formel (I) sowie auch die Umwandlung eines Salzes in die freien Verbindungen und die Auftrennung eines Isomergemisches in die Einzelisomeren, können nach üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise optische Isomere trennen durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base oder Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, worauf man dann die optisch aktiven Säuren bzw. Basen gewinnt.
Verbindungen der Formel (II) kann man beispielsweise durch Pschorr-Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V) erhalten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise nach einer Methode, wie sie in J. Med. Chem. 21, 395 (1978) beschrieben wird, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R1 Carboxy ist, kann man beispielsweise herstellen und mittels einer Kondensation zwischen einem Aldehyd der Formel (VI) worin R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und einer Arylessigsäure der Formel (VII) worin R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben. Die Umsetzung zwischen einem Aldehyd der Formel (VI) und einer Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluss in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin gemäss beispielsweise J. Med. Chem. 21, 395 (1978) durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (III), in welcher R1 nicht Carboxy bedeutet, kann man herstellen, indem man von einer entsprechenden Verbindung der Formel (III), worin R1 Carboxy bedeutet, unter Anwendung bekannter synthetischer Methoden, beispielsweise unter Anwendung von Methoden, wie sie vorher für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 Carboxy bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R1 die unter (b), (c), und (d) angegebenen Bedeutungen haben, beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) kann man beispielsweise durch fotochemische Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) erhalten, worin R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und wobei man die gleichen Versuchsbedingungen anwendet, wie sie vorher für die Cyclisierung der Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (V) kann man durch Reduktion einer Verbindung der Formel (IX) erhalten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, z. B. durch Behandeln mit SnCl2 · 2H2O und 37%-iger HCl in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel (VIII) kann man beispielsweise durch Kondensation eines Aldehyds der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (X) erhalten, worin R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Dioxan und Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C durchführt.
Die Verbindungen der Formel (IX) kann man beispielsweise herstellen durch Erhitzen eines Aldehyds der Formel (XI) worin R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel (VII) wie vorher angegeben, worauf man dann die Synthesemethoden anschliesst, wie sie vorher zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formeln (VI), (VII), (X) und (XI) können nach üblichen Synthesemethoden erhalten werden. Sind in den erfindungsgemässen neuen Verbindungen und in deren Zwischenprodukten Gruppen vorhanden, die man vor der Durchführung der vorerwähnten Umsetzungen schützen muss, dann kann man diese vor diesen Umsetzungen schützen und dann wieder entschützen, nach bekannten Methoden der organischen Chemie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und Arzneimittel weisen eine immunomodulierende Aktivität und eine Antivirusaktivität auf.
Die immunomodulierende Aktivität wird beispielsweise durch ihre Fähigkeit nachgewisen, die bei Mäusen durch eine suboptimale Dosis von roten Blutzellen von Schafen, die intraperitoneal (i. p.) injiziert wurden, induzierte Antikörperansprechung zu modifizieren.
Gruppen von 10 weiblichen CD-1-Mäusen wurden i. p. mit 2 × 106 SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten Verbindungen und Zusammensetzungen wurden i. p. in zwei Dosisniveaus von 50 und von 5 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht.
Eine Kontrolluntersuchung der Mäuse erhielt SRBC und Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen. Sechs Tage später wurden die Mäuse getötet und die Antikörpertiter gegen SRBC in deren Seren gemäss Williams C. A. und Chase M. W., herausgegeben von Academic Press, New York, Bd. 11, Seite 152, 1977, bestimmt.
Die Antivirusaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungene und Arzneimittel wurde z. B. gegen Influenza bei Mäusen bestimmt.
Gruppen von CD-1-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 des Influenzavirus infiziert. Die zu prüfenden Verbindungen und Zusammensetzungen wurden durch verschiedene Routen, z. B. intraperitoneal, subkutan oder oral, verabreicht.
Die Wirkung der getesteten Verbindungen und Zusammensetzungen gegen den Influenzavirus wurde anhand der Anzahl der Lungenläsionen bei den mit dem Arzneimittel behandelten Tieren und der Kontrollgruppe bewertet.
Aufgrund des hohen therapeutischen Indexes der Verbindungen und der Arzneimittel gemäss der Erfindung kann man diese sicher in der Medizin anwenden.
Beispielsweise ist die ungefähre akute Toxizität (LD50) bei der Maus der erfindungsgemässen Verbindungen und der aktiven Bestandteile von Arzneimittelzusammensetzungen gemäss der Erfindung, bestimmt per os mittels einer einzigen Verabreichung von ansteigenden Dosen und gemessen am siebten Tag nach der Behandlung, im allgemeinen höher als 800 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung sind für die Therapie von Transplantationsreaktionen, beispielsweise Transplantationen von Nieren, Herzen, Knochenmark, Haut und endokrinen Drüsen geeignet.
Weitere pathologische Anwendungsgebiete, bei denen man von dem immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen und der Arzneimittel therapeutisch Gebrauch macht, sind:
die Therapie von neoplastischen Krankheiten, von akuten und chronischen Infektionen, die bakteriell oder durch Viren bedingt sind, und von Krankheiten, die durch ein immunologisches Ungleichgewicht gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immunomängel und autoimmune Störungen. Die letztere Kathegorie schliesst rheumatische Arthritits, systemische Lupuserythematosis, Glomerulonephritis, Vaskulithis und Blutdyskrasie. Die therapeutischen Massnahmen für die unterschiedlichen klinischen Syndrome müssen der Art der Pathologie angepasst werden.
Bei Transplantations- und Infektionserkrankungen sind die Zeit des Eintretens und der klinische Verlauf im allgemeinen bekannt; dagegen ist das Eintreten von immunologischen Störungen unbekannt und der klinische Verlauf ist im allgemeinen Langwierig und komplex. Infolgedessen muss die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall bestimmt werden unter Berücksichtigung der Tatsache, dass auch die Verabreichungsroute von Bedeutung ist.
Im allgemeinen wird bei allen Zuständen, bei denen solche Verbindungen benötigt werden, die orale Route angewendet. Um eine Abstossung zu verhindern und für die Behandlung von akuten Infektionen wird eine parenterale Route, z. B. eine intravenöse Injektion oder Infusion, bevorzugt. Für eine andauernde Behandlung wird eine orale oder parenterale, z. b. intramuskuläre oder subkutane Route bevorzugt.
Für diese Zwecke kann man die erfindungsgemässen Verbindungen und die erfindungsgemässen Arzneimittel oral in Dosen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreichen.
Dosen von aktiven Verbindungen im Bereich von beispielsweise etwa 0,2 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht kann man für die parenterale Verbindung wählen. Selbstverständlich kann die jeweilige Verordnung der Dosen den optimalen therapeutischen Ansprechungen angepasst werden. Wie schon vorher festgestellt, schliesst die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung werden im allgemeinen unter Anwendung von üblichen Methoden hergestellt und sie werden in pharmakologisch geeigneter Form verabreicht, z. B. in festen oralen Formen, die zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten können, z. b. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Bleichmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. b. Stärke, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z. b. Stärke, Alginsäure, Alginate, Natrium-Stärkeglykolat; sprudelnde Mischungen; Farbstoffe, Süssungsmittel; Befeuchtungsmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und ganz allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie für pharmazeutische Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungen oder Filmüberzugsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für orale Verabreichungen können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten, wobei insbesondere ein Sirup der an Diabetiker verabreicht wird, nur solche Produkte enthalten kann, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in sehr geringem Masse zu Glucose metabolisiert werden, wie Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharze, Agar, Natriumginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit einer aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser oder vorzugsweise sterile wässrige, isotonische Kochsalzlösungen enthalten.
suppositorien, enthaltend zusammen mit der aktiven Verbindung einer pharmazeutisch annehmbaren Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureesteroberflächenaktives Mittel oder Lecithin.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
BEISPIEL 1
Zu einer Suspension des Natriumsalzes der Phenanthren-9-carboxylsäure (13 g) in unter Rückfluss siedendem flüssigen Ammoniak wurden 3,67 g metallisches Natrium in kleinen Stücken über einen Zeitraum für einer Stunde unter Rühren zugegeben. Die zu diesem Zeitpunkt erhaltene, tiefrote Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann wurde der Ammoniak vorsichtig abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (20 ml) erwärmt und dann in Wasser (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 37%-iger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der Niederschlag wurde mit Ether extrahiert. Beim Abdampfen des organischen Lösungsmittels bis zur Trockne erhielt man einen harzartigen Rückstand, der aus CH2Cl2/n-Hexan umkristallisiert wurde und wobei man 10,4 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F: 118-120°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
BEISPIEL 2
alpha-Phenyl-zimtsäure (0,5 g), gelöst in Methanol (1 l) wurde mit einer 300 nm-Lampe unter Argon bei Raumtemperatur 20 Stunden bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trocknet wurde der Rückstand aus CH2Cl2/ n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,42 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F: 118-120°C erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
BEISPIEL 3
9-Cyano-9,10-Dihydro-phenanthren (5 g) in 2-Methoxyethanol (20 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (5 g), gelöst in Wasser (2 ml), behandelt und die Lösung wurde unter Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde diese mit 150 ml Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit 37%-iger HCl bis zum pH-Wert 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man 4,8 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F: 117-119°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
BEISPIEL 4
9-Cyano-9,10-Dihydro-phenanthren (3,03 g), n-Propylalkohol (1,8 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,85 g) wurden unter Rühren während 6 Stunden unter Argon Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit 50 ml Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetet extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10%-iger Na2CO3-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen der Lösung im Vakuum bis zur Trockne wurden 2,4 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-n-propylester als hellgelbes Öl erhalten.
Auf analoge Wiese wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester, und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester.
BEISPIEL 5
9-Cyano-9,10-phenanthren (3,5 g) in 85%-iger H2SO4 (30 ml) wurde unter Argon während 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und auf 300 g gestossenes Eis gegossen. Das ausgefallene 9,10-Dihydro-phenanthren-9- carboxamid wurde filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man 2,8 g mit einem F von 226-228°C erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxamid.
BEISPIEL 6
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (4,5 g) wurden in Thionylchlorid (50 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei 0/5°C zu einer Lösung von Morpholin (4,4 ml) in 100 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 4,2 g 9,10-Dihydro-9-morpholincarbonyl-phenanthren erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-9-(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl-phenanthren,
9,10-Dihydro-9-(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl-phenanthren, und
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren.
BEISPIEL 7
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (3,2 g) wurde in 30 ml Thionylchlorid suspendiert und nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 80 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N,N,N′-Trimethylendiamin (1,4 ml) in 80 ml Benzol gegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei man 9,10-Dihydro-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid als farbloses Öl erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-ethyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethyl- aminoethyl)-N-methyl]-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid.
BEISPIEL 8
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (2 g) wurden mit 5,3 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur während 20 Stunden umgesetzt und dann wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Isopropylether gelöst und dann mit 2 g Dimethylaminoethanol, gelöst in 40 ml Isopropylether, und 15 ml Dioxan bei Raumtemperatur während 3 Stunden umgesetzt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und die organische Phase wurde getrennt und mit Wasser gewaschen und dann bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 1,7 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethylamino- ethylester als farbloses Öl erhielt.
= 1,5861
NMR (CDCl3) delta p.p.m.:2,18 (s) (6H, CH3),
2,48 (t) (2H, 3,24 (m) (2H, C-10-Protonen),
3,93 (t) (1H, C-9-Protonen),
4,15 (t) (2H, COOCH 2 -
7,30 (m) (6H; C-1, C-2, C-3, C-6, C-7 und C-8-Protonen),
7,78 (m) (2H, C-4 und C-5-Protonen).
Auf analoge Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-diethyl-o aminoethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- aminopropylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-morpholino- ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethyl- aminoethylthioester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(2-pyridyl)- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2- N,N-dimethylaminoethylester.
BEISPIEL 9
1,6 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure wurden in 5 g Thionylchlorid suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit wasserfreiem Ethanol (20 ml) bei 50°C während 3 Stunden behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei man 1,4 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester in Form eines Öls erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-methylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester und
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester.
BEISPIEL 10
1,8 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure wurden in 16 ml 0,5 N ethanolischer NaOH gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 1,6 g des Natriumsalzes der 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F. 230°C (Zersetzung) erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure und
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3,6-phenanthren-9-carboxylsäure.
BEISPIEL 11
Zu einer Lösung von 1,1 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9- [N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid in 25 ml Isopropylether wurde die stöchiometrische Menge an gasförmiger HCl in Isopropyletherlösung (50 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Isopropylether gewaschen, wobei man 1 g 9,1-Dihydro-phenanthren-9- [N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid- hydrochlorid, F: 175°C (Zersetzung) erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid-hydrochlorid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-methyl-N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)]-caboxamid-hydrochlorid und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- N-methyl]-carboxamid-hydrochlorid.
FORMULIERUNGSBEISPIELE Formulierung 1: Tabletten (50 mg)
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, enthaltend 50 mg der aktiven Substanz, wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung für 10.000 Tabletten:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,6500 g Lactose,6710 g Maisstärke,6238 g Talkumpulver,6 36 g Magnesiumstearat,6 16 g
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden zusammen vermischt. Die Mischung wurde durch ein Sieb von 0,5 mm Maschenweite gegeben. Maisstärke (18 g) wurde in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm verteilt und dann wurde die restliche Menge der Stärke, des Talkums und des Magnesiumstearats zugegeben, sorgfältig gemischt und das Ganze in Tablettenpressen von 8 mm Durchmesser verarbeitet.
Formulierung 2: intramuskuläre Injektion
Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt durch Auflösen von 50 bis 100 mg 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethyl- aminoethylester-hydrochlorid in sterilem Wasser oder steriler normaler Kochsalzlösung (2 bis 5 ml).
Auf analoge Weise wurde injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen, wie sie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurden, enthielten, hergestellt.

Claims (18)

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy
  • (b) verestertes Carboxy,
  • (c) eine in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 bedeutet:
  • (a′) eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COXR′7, in welcher X -O- oder -S- ist und R′7 unsubstituiertes C1-4-Alkyl oder durch Pyridyl oder eine Gruppe substituiertes C1-4-Alkyl ist, worin jeder der Reste R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten oder R′a und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder durch Phenyl, oder
  • in welcher R′6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R′a und R′b die oben angegebene Bedeutung haben;
wobei jeder der Reste R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethylamino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • (A) eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Ansppruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder
  • (B) eine Verbindung der Formel (III) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder
  • (C) eine Verbindung der Formel (IV) worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem C1-6-Alkylthiol umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 C1-6-Alcoxycarbonyl oder C1-6-Alkylthiocarbonyl ist; oder
  • (D) eine Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, entweder Carbamoyl oder eine freie Carboxygruppe ist;
und/oder dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt, und/oder gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel (I) in eine frei Verbindung überführt, und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch der Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
5. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder ein Verdünnungsmittel und als aktive Verbindung eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin in der Formel (I) bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy,
  • (b) verestertes Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy.
6. Arzneimittel gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Verbindung eine der nachfolgenden Verbindungen enthält:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morphilino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrollidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethyl- amino-ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy
  • (b) verestertes Carboxy, in welcher Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von immunologischen Ungleichgewichten bei Säugern, einschliesslich Menschen.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin bedeuten:
  • R1 (a) Carboxy,
  • (b) verestertes Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bakteriellen und Virusinfektionen bei Säugern.
9. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, soweit es nicht eine Verbindung oder ein Salz gemäss Anspruch 3 ist.
10. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung bei einer chirurgischen oder therapeutischen Behandlung oder einer Diagnose beim menschlichen oder tierischen Körper.
11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon gemäss Anspruch 10 für die Behandlung von immunologischen Ungleichgewichten bei Säugern.
12. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon gemäss Anspruch 10 für die Behandlung von bakteriellen und Virusinfektionen bei Säugern.
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