DE3623880A1 - Poly-4-aminopyrrol-2-carboxamidoderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Poly-4-aminopyrrol-2-carboxamidoderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE3623880A1
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methyl
carboxamido
pyrrole
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Federico Arcamone
Nicola Mongelli
Sergio Penco
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    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Poly- 4-aminopyrrol-2-carboxamidoderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Distamycin A ist eine wohlbekannte Verbindung der folgenden Formel:
Die Literatur, die sich auf Distamycin A bezieht, umfaßt z. B. Nature 203, 1064 (1964).
Die Erfindung stellt als ersten Gegenstand Distamycin-A-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I): zur Verfügung, worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
c) -NO2;
d) -NH2; oder
e) -NH-CHO;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt, unter den Bedingungen, daß
(i) R nicht wie oben unter a) und b) definiert ist, wenn n für 1 steht und gleichzeitig R2 die Gruppe: bedeutet;
(ii) R weder -NO2 noch -NH2 noch -NH-CHO ist, wenn R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin Alk Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes der Symbole R′ und R″ unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder wenn, falls n für 0 oder 1 steht, R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin p für 2 oder 3 steht; und
(iii) R nicht für -NH2 steht, wenn gleichzeitig n für 0 oder 1 steht, jedes Symbol R1 Methyl bedeutet und R2 die Gruppe -CH2-CH2-COOH bedeutet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I), vorbehaltlich der obigen Bedingungen, sowie alle möglichen Isomeren, die von der Formel (I) umfaßt werden, sowohl getrennt als auch im Gemisch miteinander.
Als zweiten Gegenstand stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate zur Verfügung, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der folgenden Formel (IA): worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
c) -NO2;
d) -NH2; oder
e) -NH-CHO;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt, unter den Bedingungen, daß
(i) R nicht wie oben unter a) und b) definiert ist, wenn n für 1 steht und gleichzeitig R2 die Gruppe: bedeutet; und
(iv) R weder -NO2 noch -NH2 noch -NH-CHO bedeutet, wenn R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin Alk Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes der Symbole R′ und R″ unabhängig von dem anderen Wasserstoff oder Methyl bedeutet; enthalten.
Die Erfindung umfasst in ihrem zweiten Gegenstand auch die pharmazeutischen Präparate, die als Wirksubstanz ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (IA), vorbehaltlich der vorstehend angegebenen Bedingungen, sowie jedes beliebige mögliche Isomer oder Gemisch von Isomeren, das von der Formel (IA) umfaßt wird, enthalten.
Bezüglich der beiden obigen Formeln (I) und (IA) sind bevorzugte Merkmale der verschiedenen Substituenten die folgenden:
Wenn R4 unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, werden Methyl und Ethyl, insbesondere Methyl, bevorzugt.
Wenn R4 für durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom; in diesem Falle sind Chlorethyl und Fluorethyl bevorzugte Bedeutungen von R4.
Bevorzugte Werte von n sind 0, 1 und 2.
Wenn R5 für Halogen steht, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R5 den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet, ist es z. B. eine Gruppe der Formel: bzw. eine Gruppe der Formel: Bevorzugte Bedeutungen von R5 sind Oxiranyl der Formel: l-Aziridinyl der Formel: Cyclopropyl der Formel: eine Gruppe der Formel: oder eine Gruppe der Formel:
Bevorzugte Werte vom m sind 0, 1 oder 2.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen, ist vorzugsweise 2-Chlorethyl.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OSO2R8, worin R8 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und am bevorzugtesten bedeuten alle Symbole R1 Methyl.
Vorbehaltlich der obigen Bedingungen ist, wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen Rest trägt, das Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl oder n-Propyl, und der basische Rest ist beispielsweise eine Aminogruppe; eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, z. B. Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; eine Amidinogruppe; die Gruppe: oder eine Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring, wie z. B. Imidazolyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyrimidinyl und Oxazolidinyl. Diesen spezifischen Heterocyclen sind die bevorzugten Heterocylen in jedem Falle, in dem ein Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring in dieser Beschreibung erwähnt wird.
Bevorzugte durch R2 wiedergegebene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Endgruppe einen basischen Rest tragen, sind z. B., vorbehaltlich der obigen Bedingungen, die Gruppen der Formel: worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
Wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen sauren Rest trägt, ist das Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl oder n-Propyl, und der saure Rest ist vorzugsweise eine Carboxylgruppe.
Bevorzugte durch R2 wiedergegebene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Endgruppe einen sauren Rest tragen, sind z. B. Gruppen der Formel -(CH2) p -COOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
Wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe eine freie Hydroxylgruppe trägt, ist diese z. B. eine Gruppe der Formel -(CH2) p -CH2OH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
Wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe eine glycosilierte Hydroxylgruppe trägt, ist diese z. B. eine Gruppe der Formel -(CH2) p -CH2-O-D, worin p wie oben definiert ist und D einen Zucker- oder Amino-zucker-Rest bedeutet. Der Zuckerrest kann z. B. ein Glucose-, Mannose- oder Riboserest sein; der Amino-zucker-Rest kann z. B. ein Daunosaminrest sein, der gegebenenfalls in ein Salz übergeführt sein kann, z. B. mit Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) und (IA) umfassen sowohl die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, entweder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, als auch die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen, entweder anorganischen Basen, wie beispielsweise Alkalimetallhydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydroxide, z. B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder Zink- oder Aluminiumhydroxid, oder organischen Basen, wie beispielsweise aliphatischen Aminen, wie z. B. Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, und heterocyclischen Aminen, wie z. B. Piperidin.
Salze von Verbindungen der Formel (I) oder (IA) mit Säuren können z. B. die Salze der Verbindungen der Formel (I) oder (IA), worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen Rest trägt, mit einer Säure sein, z. B. mit einer der oben spezifizierten Säuren.
Salze der Verbindungen der Formeln (I) oder (IA) mit Basen können z. B. die Salze der Verbindungen der Formel (I) oder (IA), worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen sauren Rest trägt, mit einer Base sein, z. B. mit einer der oben spezifizierten Basen.
Eine spezifische Klasse von Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung (im folgenden als Klasse A bezeichnet) bilden die Verbindungen der Formel (I), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingung (i),
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die bevorzugten Bedeutungen der verschiedenen Substituenten in dieser Klasse sind die gleichen, wie sie weiter vorn in dieser Beschreibung in Bezug auf die Formeln (I) und (IA) angegeben wurden.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Grenzen der genannten Klasse A sind die Verbindungen der Formel (IA), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingung (i),
n für 0, 1 oder 2 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, l-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, l-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen Rest trägt;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.
In der obigen bevorzugten Verbindungsgruppe ist eine durch R4 wiedergegebene Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl oder Ethyl; ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor; der Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel: eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in R6/R7 ist vorzugsweise Ethyl; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, sind sie vorzugsweise 2-Chlorethyl; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8 substituiert ist, worin R8 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind sie vorzugsweise Methansulfonyloxyethyl; eine durch R1 wiedergegebene Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl; in dem Substituenten R2 ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl oder n-Propyl, und der endständige basische Rest ist vorzugsweise Amino; Mono- oder Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; Amidino; die Gruppe der Formel: oder ein Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring; besonders bevorzugte Bedeutungen von R2 sind die vorstehend spezifizierten, insbesondere eine Gruppe der Formel: und eine Gruppe der Formel: worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, bedeutet.
Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen aus der obigen Klasse A sind:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-
propionamidin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-methyl-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)- 3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3- methyl-3-nitrosoureido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2- chlorethyl)-3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carbosamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3- methyloxirancarboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2- chlorethylcarboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l- (aziridin)-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N- bis-(2-chlorethylamino)]-pyrrol-2-
carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Hydrochloride.
Eine andere spezifische Klasse von Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung (im folgenden als Klasse B bezeichnet) bilden die Verbindungen der Formel (I), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingungen (ii) und (iii),
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
In der obigen Klasse sind die bevorzugten Bedeutungen für die verschiedenen Substituenten die gleichen, wie sie weiter oben in dieser Beschreibung in Bezug auf die Formeln (I) und (IA) angegeben wurden.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Grenzen der genannten Klasse B bilden die Verbindungen der Formel (I), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingungen (ii) und (iii),
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen Substituenten trägt, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Amino; Mono- und Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; der Gruppe der Formel: einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring; -COOH; -CH2-OH; und -CH2-O-D, worin D einen Zucker- oder Amino-zucker-Rest bedeutet;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Verbindungsgruppe ist eine durch R1 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl, und die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen des Substituenten R2 ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl oder n-Propyl. Besonders bevorzugte Gruppen R2 sind: und -(CH2) p -CH2-O-D, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, bedeutet und D wie oben definiert ist.
Beispiele von spezifischen Verbindungen der obigen Klasse B sind:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-[N-methyl- 4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-
pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(4-formylamino)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-imidazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(2-imidazolin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(4,5-dihydro)-oxazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionsäure;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propylalkohol;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propan-l-[(3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)- oxy]-trifluoracetat;
und, wenn möglich, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Hydrochloride.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(A) eine Verbindung der Formel (II): worin R1 und R2 wie oben definiert sind mit der Ausnahme, daß die Bedingung (iii) nicht zutrifft, und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III): worin R1 wie oben definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für -NO2 steht; oder
(B) eine Verbindung der Formel (IV): worin n, R1 und R2 wie oben definiert sind mit der Ausnahme, daß n nicht 0 oder 1 ist, wenn jedes Symbol R1 Methyl bedeutet und R2 für -CH2-CH2-COOH steht, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für -NH2 steht; oder
(C) eine Verbindung der Formel (V): worin n, R1 und R2 wie oben definiert sind mit der Ausnahme, daß die Bedingung (iii) nicht zutrifft, formyliert, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für -NH-CHO steht; oder
(D) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI): worin R4 wie oben definiert ist und Z′ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für eine Gruppe der Formel -NHR3 steht und R3 für eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4 steht, worin R4 wie oben definiert ist; oder
(E) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII):
worin R5, m und Z wie oben definiert sind, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für eine Gruppe der Formel -NHR3 steht und R3 für eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5 steht, worin m und R5 wie oben definiert sind; oder
(F) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII): worin X Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenmethyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX): worin R1, R2 und n wie oben definiert sind und jedes Symbol X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (VIII) entspricht, und die Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 wie oben definiert sind; und gegebenenfalls die Gruppe R2 in einer Verbindung der obigen Formel (I), auf die die obigen Bedingungen zutreffen oder nicht, modifiziert, um eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Gruppe R2 zu erhalten, und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Abgangsgruppe Z in den Verbindungen der Formel (III) und (VII) kann z. B. ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine Imidazolyl- oder Phenoxygruppe sein.
Die Abgangsgruppe Z′ in den Verbindungen der Formel (VI) kann z. B. eine Azidogruppe oder eine Trichlorphenoxy- oder Succinimido-N-oxygruppe sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (III), z. B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (III) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das aus Dialkylsulfoxiden, z. B. Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z. B. Dimethylformamid, heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen und auch Wasser gewählt ist. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -50°C bis ca. +50°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annäherungsweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 24 Stunden variieren.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV) kann z. B. ausgeführt werden durch katalytische Hydrierung gemäß bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung von beispielsweise Palladium auf Kohle, Platin, Rhodium oder Raneynickel als Katalysator. Die Reduktion kann z. B. bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Methanol oder Dimethylformamid, in Gegenwart von 10%igem Palladium auf Kohle ausgeführt werden.
Die Formylierung einer Verbindung der Formel (V) kann z. B. ausgeführt werden mit dem gemischten Anhydrid der Ameisensäure und der Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder Dimethylanilin, wie z. B. in der britischen Patentschrift Nr. 10 61 639 angegeben; oder mit N-Formylimidazol, das aus Carbonylimidazol und Ameisensäure erhalten wurde, z. B. gemäß J. Org. Chem. (1985) 50, 3774-3779; oder mit Formamid und Ethylformiat gemäß beispielsweise Gazz. Chim. Ital. 99, 632 (1967).
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (VI), z. B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (VI) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (V), ausgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das z. B. aus Dialkylsulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Phosphorsäuretriamid oder Hexamethylphosphorsäureamid oder beispielsweise Dioxan oder Dimethoxyethan gewählt ist. Dimethylformamid (DMF) ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -10°C bis ca. +25°C liegen, obgleich 0°C eine besonders bevorzugte Temperatur ist. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 0,5 bis ca. 6 Stunden variieren.
Auch die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (VII), z. B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (VII) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (V), ausgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das aus Dialkylsulfoxiden, z. B. Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden aliphatischer Säuren, z. B. Dimethylformamid, heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen und auch Wasser gewählt ist. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -50°C bis ca. +50°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annäherungsweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 25 Stunden variieren.
Wenn X in der Verbindung der Formel (VIII) Halogenmethyl bedeutet, ist es vorzugsweise Chlormethyl oder Brommethyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (VIII), z. B. von ca. 25 Mol bis ca. 50 Mol der Verbindung der Formel (VIII) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (V), ausgeführt. Das Lösungsmittel kann z. B. Wasser, ein aliphatischer Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, eine aliphatische Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, ein Dialkylamid einer aliphatischen Säure, beispielsweise Dimethylformamid, oder ein Dialkylsulfoxid, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Dimethoxyethan sein. Methanol ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -20°C bis ca. +25°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 2 bis 48 Stunden variieren.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, kann mittels Reaktionen, die gewöhnlich in der organischen Chemie angewandt werden, ausgeführt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (IX), worin jedes Symbol X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise einem Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder einem Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiert ist.
In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (IX), worin X für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Sulfonsäure der Formel R8SO3H, worin R8 wie oben definiert ist, oder am bevorzugtesten mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie beispielsweise dem entsprechenden Sulfonylhalogenid, z. B. dem Chlorid, oder dem entsprechenden Anhydrid, umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -O-SO2R8, worin R8 wie oben definiert ist, substituiert ist.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel (IX), worin jedes Symbol X Halogenmethyl, z. B. Chlormethyl oder Brommethyl, ist, mit einer Base umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Oxiranmethyl bedeuten. Die Base kann entweder eine anorganische Base, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein aliphatisches Amin, z. B. Trimethylamin, oder ein heterocyclisches Amin, z. B. Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Methylmorpholin, sein.
Andere Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, können aus einer Verbindung der Formel (IX) durch in der organischen Chemie wohlbekannte Reaktionen und nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die Modifizierung der Gruppe R2 in einer Verbindung der Formel (I), auf die die obige Bedingung zutrifft oder nicht zutrifft, um eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Gruppe R2 zu erhalten, können gemäß bekannten Methoden ausgeführt werden.
Beispiele derartiger Modifizierungen umfassen z. B.
(a′) in einer Gruppe R2, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die als Endgruppe eine Amidinogruppe der Formel: trägt, die Überführung der Amidinogruppe in einen heterocyclischen Ring, der z. B. ein 2-Imidazolring der Formel: oder ein 2-Imidazolinring der Formel: sein kann, oder in eine Carboxylgruppe;
(b′) in einer Gruppe R2, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die als Endgruppe eine Gruppe der Formel -COOH trägt, die Überführung von -COOH in -CH2OH; und
(c′) in einer Gruppe R2, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die als Endgruppe eine freie Hydroxylgruppe trägt, die Überführung der freien Hydroxylgruppe in eine glycosilierte Hydroxylgruppe.
Was die Modifizierungen unter (a′) oben betrifft, so kann die Überführung der Amidinogruppe in den 2-Imidazolring z. B. durch Reaktion mit z. B. Aminoacetaldehyddimethylacetal gemäß einer bekannten Verfahrensweise ausgeführt werden, während Ethylendiamin z. B. verwendet werden kann, um die Amidinogruppe in den 2-Imidazolinring überzuführen; die Überführung in andere Heterocyclen kann in ähnlicher Weise nach bekannten Methoden ausgeführt werden.
Die basische Hydrolyse, z. B. mit Natriumhydroxid in Methanol bei Rückflusstemperatur, kann z. B. angewandt werden, um die Amidinogruppe in eine Carboxylgruppe überzuführen.
Die Umwandlung der Carboxylgruppe in -CH2OH gemäß dem obigen Absatz (b′) kann z. B. ausgeführt werden durch Reduktion in herkömmlicher Weise, beispielsweise unter Verwendung von NaBH4 als Reduktionsmittel.
Herkömmliche Veretherungsverfahren können angewandt werden, um die freie Hydroxylgruppe gemäß obigem Absatz (c′) in eine glycosilierte Hydroxylgruppe überzuführen.
Offensichtlich können die oben angegebenen Modifizierungen an der Gruppe R2 in Abwesenheit von störenden Gruppen am Rest des Moleküls der Formel (I) ausgeführt werden. Andernfalls müssen gegebenenfalls vorhandene störende Gruppen in herkömmlicher Weise vorher geschützt und dann wiederhergestellt werden, nachdem die Modifizierung der Gruppe R2 zu Ende geführt worden ist.
Die Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz und die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können gemäß bekannten Methoden ausgeführt werden.
Herkömmliche Verfahrensweisen, wie z. B. die fraktionierte Kristallisation und die Chromatographie, können auch für die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahrensweisen erhalten werden, beispielsweise denjenigen für die Herstellung von Distamycinderivaten, über die z. B. in Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967) berichtet wurde.
Insbesondere kann z. B. eine Verbindung der Formel (II), worin q für 1 steht, erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (X): worin R1 und R2 wie oben definiert sind, reduziert.
Eine Verbindung der Formel (II), worin q für 2 steht, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (II), worin q für 1 steht, mit einer Verbindung der obigen Formel (III) umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (XI): worin R1 und R2 wie oben definiert sind, erhält, die dann ihrerseits reduziert wird.
In analoger Weise wird eine entsprechende Verbindung der Formel (II), worin q für 3 oder 4 bzw. 5 steht, erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (II), worin q für 2 oder 3 bzw. 4 steht, der gleichen obigen Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) und der anschließenden Reduktion unterwirft.
Die Reduktion der Nitroderivate, wie beispielsweise der obigen Verbindungen der Formel (X) und (XI), kann ebenso ausgeführt werden, wie dies vorstehend für die Reduktion der Verbindungen der Formel (IV) angegeben wurde.
Die Bedingungen für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) wurden bereits weiter oben in dieser Beschreibung angegeben.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (V) können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen und können beispielsweise nach J. Med. Chem. (1982), 25, 178-182 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Insbesondere sind z. B. die Verbindungen der Formel (VII) entweder im Handel erhältliche Produkte oder können durch Aktivierung der Stammcarboxylderivate in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind im allgemeinen im Handel erhältliche Produkte.
Die Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (XII):
worin R2 wie oben definiert ist, erhalten werden, wenn man z. B. die üblichen Bedingungen anwendet, die in der organischen Chemie für die Acylierung von Aminen beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannte oder im Handel erhältliche Verbindungen.
Wie bereits erwähnt, sind auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der obigen Formel (IA) als Wirkstoff enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Eine spezifische Klasse von Präparaten gemäß der Erfindung (im folgenden als Klasse C bezeichnet) sind pharmazeutische Präparate, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel (IA), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingung (i),
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist; oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthalten.
In der obigen Klasse sind die bevorzugten Bedeutungen für die verschiedenen Substituenten die gleichen, wie sie weiter oben in Bezug auf die Formeln (I) und (IA) angegeben wurden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IA) innerhalb der Grenzen der obigen Klasse C bilden die Verbindungen der Formel (IA), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingung (i),
n für 0, 1 oder 2 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl; l-Aziridinyl; Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, l-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen Rest trägt;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.
In der obigen bevorzugten Verbindungsgruppe ist eine durch R4 wiedergegebene Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl oder Ethyl; ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor; der Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel: eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in R6/R7 ist vorzugsweise Ethyl; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, sind sie vorzugsweise 2-Chlorethyl; wenn R6 und R7 Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8 substituiert ist, worin R8 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind sie vorzugsweise Methansulfonyloxyethyl; eine durch R1 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl; in dem Substituenten R2 ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; insbesondere Ethyl oder n-Propyl, und der endständige basische Rest ist vorzugsweise Amino; Mono- oder Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; Amidino; die Gruppe: oder ein Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring; besonders bevorzugte Bedeutungen von R2 sind die vorstehend spezifizierten, insbesondere eine Gruppe der Formel: und eine Gruppe der Formel: worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, bedeutet.
Beispiele von bevorzugten spezifischen Verbindungen der Formel (IA) innerhalb der Grenzen der obigen Klasse C können die gleichen spezifischen Verbindungen sein, die weiter oben als bevorzugt für die Klasse A angegeben wurden, insbesondere in Form von Salzen mit Salzsäure.
Eine andere spezifische Klasse von erfindungsgemäßen Präparaten (im folgenden als Klasse D bezeichnet) sind die pharmazeutischen Präparate, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel (IA), worin, vorbehaltlich der obigen Bedingung (iv),
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NH-CHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthalten.
Auch in der obigen Klasse D sind die bevorzugten Bedeutungen der verschiedenen Substituenten die gleichen, wie sie weiter oben in Bezug auf die Formeln (I) und (IA) angegeben wurden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IA) innerhalb der Grenzen der genannten Klasse D sind die Verbindungen der Formel (IA), worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen Substituenten trägt, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Amino; Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe; der Gruppe: einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring;
-COOH; -CH2-OH; und -CH2-O-D, worin D einen Zucker- oder Amino-zucker-Rest bedeutet, besteht;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Verbindungsgruppe ist eine durch R1 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl, und die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen des Substituenten R2 ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl oder n-Propyl. Besonders bevorzugte Gruppen R2 sind: und -(CH2) p -CH2-O-D, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, bedeutet und D wie oben definiert ist.
Beispiele von spezifischen Verbindungen der Formel (IA), die als Wirkstoff in den pharmazeutischen Präparaten der obigen Klasse D enthalten sind, sind:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carbox-
amido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-
carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(4-formylamino)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-ethyl-(2-imidazol);
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(2-imidazolin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido] -ethyl-[2-(4,5-dihydro)-oxazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionsäure;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propylalkohol;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propan-l-[(3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)- oxy]-trifluoracetat;
und, wenn möglich, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Hydrochloride.
Die Verbindungen der Formel (IA), das wirksame Prinzip in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. denjenigen, die in den GB-PS Nr. 10 09 797 und 10 61 639 angegeben sind, sowie denjenigen, die weiter vorn in dieser Beschreibung für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IA) können als antivirale und antineoplastische Mittel brauchbar sein.
Sie zeigen z. B. eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Störung der reproduktiven Aktivität der pathogenen Viren und schützen Gewebezellen vor viralen Infektionen.
Z. B. zeigen sie Aktivität gegen DNA-Viren, wie beispielsweise Herpes-Viren, z. B. Herpes-simplex- und Herpes- zoster-Viren, und Adenoviren, und gegen Retroviren, wie beispielsweise Sarkomviren, z. B. Mäusesarkomvirus, und Leukämieviren, z. B. Friend-Leukämievirus. So wurden z. B. Herpes-, Coxsackie- und Atmungssynzytiumviren in einem flüssigen Medium auf folgende Weise getestet. Zweifache Reihenverdünnungen der Verbindungen von 200 bis 1,5 µg/ml wurden im Doppel in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen für die Gewebekultur verteilt.
Zellsuspensionen (2 × 105 Zellen/ml), die für die Zwecke der Zytotoxitätskontrolle uninfiziert waren oder mit ca. 5 × 10-3 TCID50 Virus/Zelle infiziert waren, wurden unmittelbar in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung zugesetzt. Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation bei 37°C in 5%- igem CO2 wurden die Zellkulturen durch mikroskopische Beobachtung bewertet, und die maximale verträgliche Dosis (MxTD) sowie die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurden bestimmt. MxTD bedeutet die maximale Konzentration der Verbindung, die ein Wachstum von Monoschichten erlaubt, die hinsichtlich Dichte und Morphologie den Blindversuchen ähnlich sind. MIC bedeutet die minimale Konzentration, die eine Reduktion der zytopathischen Wirkung im Vergleich mit den infizierten Blindversuchen bewirkt.
Verbindungen wurden als aktiv angesehen, wenn ihr Aktivitätsindex, berechnet durch das Verhältnis MxTD/MIC 2 war.
So zeigen in vitro-Tests z. B. für die erfindungsgemäße Verbindung 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-
4 38330 00070 552 001000280000000200012000285913821900040 0002003623880 00004 38211- [N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin (interner Code FCE 24558) einen Aktivitätsindex von ca. 8 bei mit Herpes simplex infizierten Hep ¢ 2-Zellen und von ca. 4 bei mit Coxsackie B infizierten Hep ¢ 2-Zellen. Für Distamycin A zeigen die gleichen Tests einen Aktivitätsindex von ca. 4 bei mit Herpes simplex infizierten Hep ¢ 2-Zellen und einen Aktivitätsindex ≦ωτ 1 bei mit Coxsackie B infizierten Hep ¢ 2-Zellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IA) zeigen auch zytostatische Eigenschaften gegen Tumorzellen, so daß sie z. B. brauchbar sein können, um das Wachstum verschiedener Tumore, wie beispielsweise Karzinome, beispielsweise Brustkarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Grimmdarmkarzinom, Eierstock- und Gebärmutterschleimhauttumoren, zu hemmen. Andere Neoplasien, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung finden könnten, sind z. B. Sarkome, beispielsweise Weichteil- und Knochensarkome, und die hämatologischen bösartigen Neoplasien, wie beispielsweise Leukämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf den üblichen Wegen, z. B. parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral verabreicht werden.
Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Art der Verabreichung ab.
Beispielsweise kann eine geeignete Dosierung für die Verabreichung an erwachsene Menschen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro Dosis ein- bis viermal täglich liegen.
Wie bereits erwähnt, enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate eine Verbindung der Formel (IA) als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Excipienten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z. B. können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, beispielsweise Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain- hydrochlorid enthalten.
In den Formen für die topische Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Anwendung bei der dermatologischen Behandlung, kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipienten gemischt sein.
Die festen oralen Formen, z. B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z. B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Sodium Starch Glycolate; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsprozessen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates der oben beschriebenen Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge des Wirkstoffes der Formel (IA) mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/ oder Verdünnungsmittel formuliert.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen und Tumoren bei einem Patienten, der diese benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Patienten ein erfindungsgemäßes Präparat verabreicht.
Die Abkürzungen DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU und AcOH bedeuten Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Carbonyldiimidazol, Dimethylformamid, Dicyclohexylcarbodiimid, Dicyclohexylharnstoff bzw. Essigsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1
Zu einer wäßrigen Lösung von N,N-Dimethylaminopropylamin (2,03 g in 40 ml Wasser) und Natriumbicarbonat (3,36 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von N-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäurechlorid (4 g) in 5 ml Benzol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Benzol extrahiert (2 × 50 ml). Die getrockneten organischen Extrakte wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Petrolether kristallisiert und ergab 3,5 g reines 3-[N-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin, weiße Nadeln, Schmelzpunkt 118 bis 120°C,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,60 (2H, m); 2,12 (6H, s),
3,23 (2H, t); 3,20 (2H, m);
3,88 (3H, s); 7,37 (1H, d);
8,08 (1H, bd); 8,35 (1H, bt).
Beispiel 2
Die Verbindung von Beispiel 1 (3,4 g) wurde in Ethanol (40 ml) und verdünnter Salzsäure (20 ml) gelöst und über einem Pd-Katalysator (5%ig auf Kohle) unter H2- Druck (3,45 bar) in einem Parr-Apparat reduziert. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und der Katalysator abfiltriert. Die resultierende Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser (40 ml) gelöst. Natriumbicarbonat (4 g) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von N-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäurechlorid (2,8 g) in 20 ml Benzol. Das resultierende Gemisch wurde ca. 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (CHCl3 75, EtOH95% 25, NH4OH 0,6) gereinigt und ergab 4,7 g 3-[N-Methyl-4-(N-methyl- 4-nitropyrrol-2-
carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin als gelbe Festsubstanz, Schmelzpunkt 178 bis 180°C,
N.M.R. (CDCl3), δ:
1,74 (2H, m); 2,30 (6H, s);
2,49 (2H, t); 3,44 (2H, m);
3,88 (3H, s); 3,99 (3H, s);
6,58 (1H, d); 7,21 (1H, d);
7,38 (1H, d); 7,6 (1H, br);
8,80 (1H, bs).
Mittels einer analogen Verfahrensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin, Smp. 175°C (Zers.),
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,63 (2H, m); 2,22 (6H, s);
2,38 (2H, t); 3,16 (2H, dt);
3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s);
3,87 (3H, s); 3,97 (3H, s);
6,80-7,30 (6H, m); 7,59 (1H, d);
8,04 (1H, t); 8,16 (1H, d);
9,84 (1H, bs); 9,85 (1H, bs);
10,26 (1H, bs);
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin, Smp. 195°C (Zers.),
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s);
2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt);
3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s);
3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s);
6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m);
7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d);
7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d);
8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s);
9,94 (1H, s); 10,25 (1H, s);
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin-hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid.
Beispiel 3
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid (900 mg), gelöst in 150 ml Ethanol, 75 ml Wasser und 9 ml 2-normaler HCl, wurde in einem Parr-Apparat bei 3,10 bar H2 und bei Raumtemperatur über einem Pd-Katalysator (10%- ig auf Kohle) 45 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Filtrate wurden unter Vakuum eingedampft und ergaben 930 mg rohes β-[N-Methyl-4-[N-methyl- 4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin-dihydrochlorid. Der Rückstand wurde in Methylalkohol (60 ml) gelöst, auf -20°C abgekühlt und mit 12 ml Ethylenoxid behandelt. Nach 15 Minuten ließ man die Temperatur steigen und beließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und ergab nach Chromatographie auf SiO2, das mit HCl gewaschen war, 800 mg reines β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4- [N,N-bis-(2-hydroxyethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
Massenspektrum: m/e 419 (M⁺); 420 (M⁺+1).
1H-N.M.R. (Dimethyl-d6-sulfoxid), δ:
2,63 (2H, t);
2,90-3,80 (10H, m); 4,55 (2H, br);
6,30 (1H, d); 6,52 (1H, d);
6,92 (1H, d); 7,12 (1H, d);
8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs);
9,01 (2H, bs); 9,63 (1H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):
λ max 245, ε = 16 352
λ max 292, ε = 15 070
Mittels einer analogen Verfahrensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-hydroxyethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-hydroxyethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-hydroxyethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-
carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N- bis-(2-hydroxyethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid.
Beispiel 4
Eine Lösung von β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis- (2-hydroxyethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin-hydrochlorid (717 mg) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren mit einem Eisbad gekühlt, unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid in Pyridin (1,27-molar, 2,7 ml) behandelt und bei 5°C 45 Minuten lang gerührt. Nach dem Abschrecken mit Methylalkohol ließ man das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen und dampfte es zur Trockene ein. Das rohe Produkt wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert und ergab 440 mg β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin- hydrochlorid,
1H-NMR (Dimethyl-d6-sulfoxid), δ:
2,63 (2H, t);
3,30-3,80 (10H, m); 3,78 (3H, s);
3,81 (3H, s); 6,42 (1H, d);
6,55 (1H, d); 6,92 (1H, d);
7,17 (1H, d); 8,20 (1H, t);
8,70 (2H, bs); 9,02 (2H, bs);
9,68 (1H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):
λ max 245, ε = 17 373;
λ max 293, ε = 15 450.
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R (DMSO-d6), δ:
2,63 (2H, t); 3,20-3,9 (10H, m);
3,80-3,85 (3H, s); 6,46 (1H, d);
6,58 (1H, d); 6,90-7,30 (6H, m);
8,20 (1H, t); 8,73 (2H, br);
9,00 (2H, br); 9,70 (1H, bs);
9,90 (2H, s);
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- Distamycin-A-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N- bis-(2-chlorethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N- bis-(2-chlorethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid.
Beispiel 5
Zu einer eisgekühlten Lösung von β-[N-Methyl-4- (N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin-dihydrochlorid (0,404 g) in 5 ml DMF und 320 mg 2,4,5-Trichlorphenyl-N-methyl-N-nitrosocarbamat [hergestellt gemäß J. Med. Chem. 25, 178 (1982)] wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,164 ml) in 8 ml DMF zugegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 251 mg β-[N-Methyl- 4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid,
U.V. (EtOH 95%ig):
λ max 241, ε = 21 611
λ max 293, ε = 28 207
I.R. (KBr), ν (cm-1): 3500-2800; 2500-2200; 1450; 970; 650;
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,59 (2H, m); 3,15 (3H, s);
3,48 (2H, m); 3,79 (3H, s);
3,85 (3H, s); 7,01-7,31 (4H, m);
8,61 (2H, br); 8,97 (2H, br);
9,91 (2H, b); 10,61 (1H, bs).
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6, δ:
2,61 (2H, t); 3,50 (2H, m);
3,69 (2H, t); 3,81 (3H, s);
3,87 (3H, s); 4,19 (2H, t);
6,90-7,25 (4H, m); 8,19 (1H, t);
8,55-10,72 (6H, m);
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-methyl-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,84 (2H, m); 2,70 (6H, s);
2,90-3,90 (6H, m); 3,81 (3H, s);
3,87 (3H, s); 4,18 (2H, t);
6,85-7,30 (4H, m); 8,15 (1H, t);
8,93-9,75 (3H, m);
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,80 (2H, m); 2,53 (6H, s);
2,78 (2H, m); 3,18 (3H, s);
3,20 (2H, m); 3,80 (3H, s);
3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s);
6,85-7,25 (6H, m); 8,10 (1H, t);
9,85-10,70 (3H, m);
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)- 3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,98 (2H, m); 2,65 (6H, s);
2,90 (2H, t); 3,81 (3H, s);
3,87 (3H, s); 3,89 (3H, s);
4,09 (2H, t); 6,85-7,30 (6H, m);
8,12 (1H, t); 9,80-10,8 (3H, m);
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl- 3-nitrosoureido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,90 (2H, m); 2,73 (6H, s);
3,19 (3H, s); 3,82 (3H, s);
3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s);
3,86 (3H, s); 6,90-7,30 (8H, m);
8,13 (1H, t); 9,88-10,70 (4H, m);
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2- chlorethyl)-3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid
N.M.R. (DMSO-d6/CDC13), δ:
1,90 (2H, m);
2,60 (6H, s); 2,85 (2H, t);
3,15-4,00 (16H, m); 4,22 (2H, t);
6,80-7,30 (8H, m); 8,00 (1H, t);
9,63 (1H, bs); 9,70 (1H, s);
9,77 (1H, s); 10,48 (1H, s);
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-Methyl-oxiran- carbonsäure (765 mg) in trockenem THF (20 ml), die auf -20°C gekühlt war, wurden N-Methylmorpholin (0,825 ml) und dann Pivaloylchlorid (0,920 ml) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei -20°C 20 Minuten lang gerührt; dann wurde das Ganze zu einer gekühlten Lösung von 2,6 g 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-dihydrochlorid in DMF (50 ml) und NaHCO3 (0,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 (Lösungsmittel CHCl3 100/CH3OH 100/2n-HCl 1) chromatographiert und ergab 1,4 g 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-
4-[3-methyl- (2R,3R)-oxirancarboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid.
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,25 (3H, d); 3,3 (1H, m);
3,60 (1H, d); [J = 4,7 Hz (cis)].
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido) -pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin-hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin-hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin-hydrochlorid;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin-A-hydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l- (aziridin)-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid.
Beispiel 7
Zu einer wäßrigen Lösung von 3-[N-Methyl-4- [N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- dihydrochlorid (2,3 g in 200 ml Wasser) und Natriumbicarbonat (1,5 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von N-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäurechlorid (1,0 g) in 25 ml THF zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, der pH-Wert wurde mit 2-normaler NaOH auf 13 eingestellt, und die Extraktion erfolgte mit einem Gemisch von CHCl3 und Methanol im Verhältnis 70:30. Die getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (CHCl3 70, MeOH 30, NH4OH 1) gereinigt und ergab 2,6 g 3-[N-Methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin als gelbe Festsubstanz vom Schmelzpunkt 195°C (Zersetzung),
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s);
2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt);
3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s);
3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s);
6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m);
7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d);
7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d);
8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s);
9,94 (1H, s); 10,25 (1H, s).
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s);
3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs);
3,97 (3H, s); 6,8-7,3 (8H, m);
7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt);
8,18 (1H, d); 9,85-10,27 (4H, b, ss, NH);
und
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-
pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s);
3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs);
3,97 (3H, s); 6,8-7,3 (8H, m);
7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt);
8,18 (1H, d); 9,85-10,27 (4H, b, ss, NH).
Beispiel 8
Die Verbindung 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin (800 mg) wurde in einem Gemisch von CH3OH (70 ml), H2O (30 ml) und 1-normaler HCl (3 ml) gelöst und über einem Pd-Katalysator (10%ig auf Kohle) unter H2-Druck (3,45 bar) reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert und ergab 760 mg 3-[N-Methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin-dihydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,88 (2H, m); 2,72 (6H, s);
3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s);
3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s);
6,9-7,3 (8H, m); 8,13 (1H, bt);
8,87 (1H, bs); 9,91 (1H, bs);10,09 (1H, bs); 10,2 (3H, b, H).
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-dihydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-dihydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin-dihydrochlorid; und
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin- dihydrochlorid.
Beispiel 9
Natriumbicarbonat (150 mg) wurde zu einer Lösung von 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-dihydrochlorid (500 mg in 25 ml wasserfreiem Methanol) zugesetzt, und die Suspension wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde auf -40°C abgekühlt, und eine Lösung von N-Formylimidazol in THF [hergestellt gemäß JOC (1985) 50, 3774-3779, ausgehend von 1,625 g CDI, 0,38 ml Ameisensäure und 15 ml wasserfreiem THF] wurde in 15 Minuten zugetropft. Die Temperatur wurde in 60 Minuten auf 10°C erhöht. Das resultierende Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 chromatographiert und ergab 460 mg gelbes festes, reines 3-[N-Methyl- 4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,90 (2H, m); 2,72 (6H, s);
3,84 (12H, bs); 6,8-7,3 (8H, m);
8,12 (1H, bt); 8,13 (1H, d);
9,88 (3H, bs); 10,04 (1H, bs).
Mittels analoger Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-dihydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-dihydrochlorid;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin-hydrochlorid; und auch
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carbox-
amido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin-hydrochlorid.
Beispiel 10
Eine Lösung von Distamycin-A-hydrochlorid (2 g) in 60 ml Methanol wurde mit Aminoacetaldehyd-dimethylacetal (0,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang stehen gelassen. Danach wurden zusätzliche 0,05 ml Aminoacetaldehyd-dimethylacetal zugesetzt, und die Lösung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das rohe Produkt wurde in 100 ml 1-normaler wässriger Oxalsäurelösung gelöst und 4 Stunden lang auf 70°C gehalten. Die wässrige Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wurde einige Male mit Aceton gewaschen, gesammelt und mit einem Überschuss an 3,5-normaler alkoholischer HCl-Lösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde in Aceton aufgenommen, filtriert und gesammelt und ergab 1,1 g (52,5%) β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(4-formylamino)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-imidazol]-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,83 (2H, bt); 3,50 (2H, m);
3,82 (3H, s); 3,85 (6H, s);
6,80-7,25 (8H, m); 8,10 (1H, bt);
8,13 (1H, bs); 9,87 (2H, bs);
10,00 (1H, bs).
Beispiel 11
Eine Lösung von Distamycin-A-hydrochlorid (200 mg) in 4 ml Methanol wurde mit Ethylendiamin (0,1 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und das Ganze im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton (30 ml) aufgenommen, 30 Minuten lang gerührt und filtriert und ergab 20 mg β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(2-imidazolin)]-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,68 (2H, bt); 3,52 (2H, bd);
3,76 (4H, bs); 3,80 (3H, s);
3,83 (6H, s); 6,8-7,3 (6H, m);
8,12 (1H, d); 8,27 (1H, bt);
9,90 (2H, bs); 10,11 (1H, bs).
Mittels analoger Verfahrensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin)]-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,75 (2H, m); 2,60 (2H, t);
3,00-3,70 (6H, m); 3,81 (3H, s);
3,84 (6H, s); 6,80-7,30 (6H, m);
8,12 (1H, d); 8,25 (1H, t);
9,90 (2H, s); 10,15 (1H, s); und
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(4,5-dihydro)-oxazol],
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,42 (2H, t); 3,42 (2H, m);
3,5-4,40 (4H, m); 3,80 (3H, s);
3,85 (6H, s); 6,80-7,30 (6H, m);
8,00 (1H, t); 8,15 (1H, d);
9,90 (2H, s); 10,00 (1H, s).
Beispiel 12
Eine Lösung von Distamycin-A-hydrochlorid (2 g) in 100 ml Methanol und 8 ml 20%iger NaOH (d 1,22) wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Zu der kalten Lösung wurden 8 ml 23%ige wäßrige HCl zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt; eine rote Festsubstanz fiel aus, die abfiltriert und in einem Ofen (40°C unter Vakuum) getrocknet wurde. Die rote Festsubstanz (1,9 g) wurde in 66 ml Formamid und 6,6 ml Ethylformiat gelöst. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde unter Hochvakuum (1,33 × 10-5 bar) zur Trockene eingeengt, und der ölige Rückstand wurde auf Siliciumdioxid (CHCl3 15, MeOH 15, 2n-HCl 0,3) gereinigt und ergab 920 mg β-[N-Methyl- 4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionsäure,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,36 (2H, bt); 3,40 (2H, m);
3,80 (9H, bs); 6,8-7,3 (6H, m);
7,84 (1H, bt); 8,12 (1H, d);
9,89 (1H, bs); 9,94 (1H, bs);
10,20 (1H, bs).
Beispiel 13
Die Verbindung β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propionsäure (1,9 g) wurde in 20 ml DMF gelöst und mit 600 mg N-Hydroxysuccinimid und 1,2 g DCC behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der DCU wurde abfiltriert und das DMF bei 35°C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wachsartige Rückstand wurde wieder in DMF gelöst und mit einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,3 g NaBH4 in 5 ml Wasser wurde zugetropft und das Ganze 2 Stunden lang bei 5°C gerührt. Der Überschuß an NaBH4 wurde mit AcOH abgeschreckt und das resultierende Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid (CHCl3 9, MeOH 1) gereinigt und ergab 0,52 g β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propylalkohol,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,67 (2H, m); 3,80 (3H, s);
3,86 (6H, s); 4,4 (1H, bt);
6,84 (1H, d); 6,91 (1H, d);
7,05 (1H, d); 7,21 (3H, m);
7,92 (1H, bt); 8,12 (1H, d);
9,85 (1H, bs); 9,88 (1H, bs);
10,02 (1H, bs).
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 469 mg β-[N-Methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propylalkohol in 10 ml DMF, die auf 0°C gekühlt und unter N2 gerührt wurde, wurden in einer Portion 536 mg 1-Desoxy-1-β-chlor- 3,4-bis-trifluoracetyl-daunosamin zugesetzt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 385 mg (Ag(CF3SO3) in 5 ml DMF zugetropft. Die Suspension wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt und dann filtriert, und die mit 10 ml 2-normaler NaOH behandelte Lösung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt. Das Ganze wurde wieder filtriert, und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf saurem Al2O3 (CHCl3 9, MeOH 1) chromatographiert und ergab 230 mg weißes festes 3-[N-Methyl- 4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propan- l-[(3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)-oxy]- trifluoracetat,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,08 (3H, d); 1,74 (4H, m);
3,81 (3H, s); 3,85 (6H, s);
4,83 (1H, bs); 5,40 (1H, d);
6,8-7,3 (6H, m); 7,95 (1H, bt);
8,12 (1H, d); ∼ 8 [3H, bt (NH )];
9,85 (1H, bs); 9,88 (1H, bs);
10,04 (1H, bs).
Beispiel 15
Tabletten, die je 0,250 g wogen und 50 mg des Wirkstoffes enthalten, können folgendermaßen hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin 500 gLactose 1400 gMaisstärke 500 gTalkumpulver 80 gMagnesiumstearat 20 g
Das 3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschengröße gepresst. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschengröße zerkleinert, und dann werden die restliche Menge Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 16
Kapseln, die je zu 0,200 g dosiert sind und 20 mg des Wirkstoffes enthalten, können folgendermaßen hergestellt werden:
Zusammensetzung für 500 Kapseln:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(4-formylamino)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-ethyl-[2-imidazol]- hydrochlorid 10 gLactose 80 gMaisstärke 5 gMagnesiumstearat 5 g
Diese Formulierung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und bei 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.
Beispiel 17
Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat kann hergestellt werden, indem man 25 g 3-[N-Methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propan-1-[(3-amino-2,3,6- tridesoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)-oxy]-trifluoracetat in sterilem Propylenglycol (1000 ml) löst und in Ampullen von 1 bis 5 ml dicht verpackt.

Claims (45)

1. Verbindung der folgenden Formel (I): worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in der 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
c) -NO2;
d) -NH2; oder
e) -NH-CHO;
jedes Symbol R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt, bedeutet;
unter den Bedingungen, daß
(i) R nicht wie oben unter a) und b) definiert ist, wenn n für 1 steht und gleichzeitig R2 für: steht;
(ii) R weder -NO2 noch -NH2 noch -NH-CHO bedeutet, wenn R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin Alk Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes der Symbole R′ und R″ unabhängig von dem anderen Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder wenn, falls n für 0 oder 1 steht, R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin p für 2 oder 3 steht; und
(iii) R nicht -NH2 bedeutet, wenn gleichzeitig n für 0 oder 1 steht, jedes der Symbole R1 Methyl bedeutet und R2 die Gruppe der Formel -CH2-CH2-COOH bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin, vorbehaltlich der Bedingung (i) von Anspruch 1,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2, worin, vorbehaltlich der Bedingung (i) von Anspruch 1, n für 0, 1 oder 2 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, l-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, l-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; die als Endgruppe einen basischen Rest trägt; und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
4. Verbindung der Formel (I) oder Salz davon nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der endständige basische Rest des R2-Substituenten aus der Gruppe gewählt ist, die aus Amino; Mono- oder Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; Amidino; der Gruppe: und einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring besteht.
5. Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus:
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-methyl-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)- 3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyl-3-nitrosoureido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3- methyl-3-nitrosoureido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[3-(2- chlorethyl)-3-nitrosoureido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)-pyrrol-2- carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(oxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(cyclopropylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(3-methyloxirancarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(3- methyloxirancarboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-(2-chlorethylcarboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[l-(aziridin)-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[l- (aziridin)-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propionamidin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N-bis- (2-chlorethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
N-Desformyl-N-[N-methyl-4-[N,N-bis-(2-chlorethylamino)- pyrrol-2-carboxamido]-Distamycin A;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N,N- bis-(2-chlorethylamino)]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon.
6. Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochlorid ist.
7. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin, vorbehaltlich der Bedingungen (ii) und (iii) von Anspruch 1,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 7, worin, vorbehaltlich der Bedingungen (ii) und (iii) von Anspruch 1,
n für 0 oder ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen Substituenten trägt, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Amino; Mono- und Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; der Gruppe: einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring; -COOH; -CH2-OH; und -CH2-O-D, worin D ein Zucker- oder Amino-zucker-Rest ist;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
9. Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus:
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitro- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-
carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethyl-
amin;3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-
carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(4-formylamino)-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-imidazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(2-imidazolin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(4,5-dihydro)-oxazol)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionsäure;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propylalkohol;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propan-l-[3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxo-hexa- pyranosyl)-oxy]-trifluoracetat;
und, wenn möglich, den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon.
10. Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochlorid ist.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der Formel (II): worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind mit der Ausnahme, daß die Bedingung (iii) nicht zutrifft, und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III): worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für -NO2 steht; oder
(B) eine Verbindung der Formel (IV): worin n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind mit der Ausnahme, daß n nicht 0 oder 1 ist, wenn jedes Symbol R1 Methyl bedeutet und R2 für -CH2-CH2-COOH steht, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für -NH2 steht; oder
(C) eine Verbindung der Formel (V): worin n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind mit der Ausnahme, daß die Bedingung (iii) nicht zutrifft, formyliert, wobei man eine Verbindung (I) erhält, worin R für -NH-CHO steht; oder
(D) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI): worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z′ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R für eine Gruppe der Formel -NHR3 steht und R3 für eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, steht; oder
(E) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII): worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Z wie oben definiert ist, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin m und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, bedeutet; oder
(F) eine Verbindung der Formel (V), worin R1, R2 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII): worin X Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenmethyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX): worin R1, R2 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und jedes Symbol X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (VIII) entspricht, und die Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R für eine Gruppe der Formel: steht, worin R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; und
gegebenenfalls die Gruppe R2 in eine Verbindung der obigen Formel (I), auf die die obige Bedingung zutrifft oder nicht, modifiziert, um eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Gruppe R2 zu erhalten, und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Werkstoff eine Verbindung der folgenden Formel (IA): worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
c) -NO2;
d) -NH2; oder
e) -NH-CHO;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt, unter der Bedingung, daß
(i) R nicht wie oben unter a) und b) definiert ist, wenn n für 1 steht und gleichzeitig R2 die Gruppe: bedeutet; und
(iv) R weder -NO2 noch -NH2 noch -NH-CHO bedeutet, wenn R2 eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin Alk Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes der Symbole R′ und R″ unabhängig von dem anderen Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
13. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (IA), worin, vorbehaltlich der Bedingung (i) von Anspruch 12,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (IA), worin, vorbehaltlich der Bedingung (i) von Anspruch 12,
n für 0, 1 oder 2 steht;
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, l-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, l-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen Rest trägt;
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure ist.
15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der endständige basische Rest des Substituenten R2 in der Verbindung der Formel (IA) aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Amino; Mono- oder Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest; Amidino; der Gruppe: und einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring.
16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.
17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochlorid ist.
18. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (IA), worin, vorbehaltlich der Bedingung (iv) von Anspruch 12,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NH-CHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen basischen oder sauren Rest oder eine freie oder glycosilierte Hydroxylgruppe trägt;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
19. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (IA), worin
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R für -NO2, -NH2 oder -NHCHO steht;
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Endgruppe einen Substituenten trägt, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Amino; Mono- und Dialkylamino mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe; der Gruppe: einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring; -COOH; -CH2OH; und -CH2-O-D, worin D ein Zucker- oder Amino-zucker-Rest ist;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.
20. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung ist, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus
3-[N-Methyl-4-(N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-
carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl- dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-nitro- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-
carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethyl-
amin;3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl- 4-[N-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-formylaminopyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-propyl-dimethylamin;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-[N- methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol-2-
carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propyl-dimethylamin;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-(4-formylamino)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2- carboxamido]-ethyl-[2-imidazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(2-imidazolin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin)];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- ethyl-[2-(4,5-dihydro)-oxazol];
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propionsäure;
β-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propylalkohol;
3-[N-Methyl-4-[N-methyl-4-[N-methyl-4-formylaminopyrrol- 2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- propan-l-[(3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)- oxy]-trifluoracetat;
und, wenn möglich, den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon.
21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz des Wirkstoffes das Hydrochlorid ist.
22. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 12 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder Verdünnungsmittel formuliert.
23. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (IA).
24. Verbindung der in Anspruch 12 definierten Formel (IA) oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Verwendung als antivirales und Antitumormittel.
25. Verbindung oder Salz nach Anspruch 24 in Form eines pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 12 bis 21.
26. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (IA) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 12 bis 21 mit antiviraler und Antitumorwirkung.
27. Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen und Tumoren bei einem Patienten, der diese benötigt, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 12 definierten Formel (IA) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IA) oder das Salz davon in Form eines Präparates nach einem der Ansprüche 12 bis 21 vorliegt.
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