CS276981B6 - Process for preparing poly-4-aminopyrrol-2-amide derivatives - Google Patents

Process for preparing poly-4-aminopyrrol-2-amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS276981B6
CS276981B6 CS865412A CS541286A CS276981B6 CS 276981 B6 CS276981 B6 CS 276981B6 CS 865412 A CS865412 A CS 865412A CS 541286 A CS541286 A CS 541286A CS 276981 B6 CS276981 B6 CS 276981B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
carboxamido
pyrrole
formula
compound
Prior art date
Application number
CS865412A
Other languages
English (en)
Other versions
CS8605412A2 (en
Inventor
Federico Arcamone
Nicola Mongelli
Sergio Penco
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858517922A external-priority patent/GB8517922D0/en
Priority claimed from GB868613594A external-priority patent/GB8613594D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Priority to CS894883A priority Critical patent/CS488389A2/cs
Publication of CS8605412A2 publication Critical patent/CS8605412A2/cs
Publication of CS276981B6 publication Critical patent/CS276981B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidové deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Distamycin A je dobře známá sloučenina vzorce
HOC
nh2
NH
Jako literaturu, týkající se distamycinu A, lze uvést například Nátuře 203, 1064 /1964/.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje deriváty distamycinu A následujícího obecného vzorce I
R
/1/,
H
C-N-R.
kde n je nula nebo celé číslo od 1 do 4,
R je a/ -NHR3, kde R3 je a'/ -CON/NO/R4, kde R4 je buď nesubstituovaný nebo halogenem substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo • b'/ -CO/CH2/m-R5 kde je halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl a m je nula, 1 nebo 2, b/ -NRgR7, kde Rg a R7 mají stejný význam a každý z nich značí 2-halogensubstituovaný alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin Rj značí nezávisle na sobě vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku zakončený bazickou skupinou ^NH s výhradou, že když n je 1, R2 neznamená -CH2-CH2-C \nh2.
Vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, s přihlédnutím ke shora uvedeným výhradám, jakož i všechny možné isomery spadající pod obecný vzorec I buď jednotlivě nebo ve směsi.
Ve shora uvedeném vzorci I jsou výhodné následující významy jednotlivých substituentů:
Když R4 značí nesubstituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je výhodný methyl a ethyl, zejména methyl.
Když R4 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný halogenem, je výhodným halogenem chlor nebo brom. V tom případě jsou výhodnými významy substituentu R4 chlorethyl a fluorethyl. Výhodnými významy pro n je nula, 1 a 2.
Když Rg značí halogen, je jím s výhodou chlor nebo brom.
Rg s výhodou znamená oxiranyl /f\/ a 1-aziridinyl /zS/·
Výhodným významem pro m je nula nebo 2.
Alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem v poloze 2- je výhodně 2-chlorethyl.
Každá skupina Rj značí výhodně nezávisle na sobě alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl a nejvýhodnější znamenají všechny skupiny R^ methyl.
Značí-li R2 alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku zakončenou bazickou skupinou, pak je takovým alkylem přednostně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethyl nebo n-propyl a bazickou skupinou je například aminoskupina, mono- nebo di-C^-Cgalkylaminoskupina, např. dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, amidinoskupina, skupina -N=N-N-/CH3/2, nebo zbytek heterocyklického kruhu obsahujícího dusík, zvoleného ze souboru zahrnujícího imidazolyl, imidazolinyl, tetrahydropyrimidinyl a oxazolidinyl. Tyto konkrétní heterocykly je třeba pokládat za výhodné vždy, když je v tomto popise zmínka o heterocyklickém kruhu obsahujícím dusík.
Výhodnými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku zakončenými bazickou skupinou ve významu substituentu R2 jsou, s výhradou shora uvedené podmínky, skupiny vzorců
-/CH,
, -/CH2/p-
a
H
N=N-N , kde p je celé číslo od 1 do 4.
-N=N-N
Zvlášt výhodným významem R2 je -/CH2/D- u . z ť xCH3 f xnh2 přičemž p je celé číslo od 1 do 4, zejména 2 nebo 3.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnu-, jí soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a to buď s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou a sírovou, nebo s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, trifluoroctovou, citrónovou, vinnou, maleinovou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou.
Solemi sloučenin vzorce I s kyselinami mohou být např. soli sloučenin vzorce I, kde R2 je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zakončená bazickou skupinou, s kyselinou, např. s některou ze shora uvedených kyselin.
Specifickými příklady výhodných sloučenin vzorce I jsou:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin, p-[N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido/-pyrrol-2-karboxamido/-pyrrol-2-karboxamido]propionamidin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/pyr rol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/ propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitro soureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-kar boxamidi/propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-ni’trosoureido/pyrrol -2-karboxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methy1-4-/3-/2-chloret hyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ CS 276981 B6 pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol 2- karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/propyldimethylamin ,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ distamycin A,
3- /N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarbox amido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/2-chlorethylkarboxamido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A-hydrochlorid,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyloxirankarboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/ karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2 karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino/ /pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2 karboxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2 chlorethylamino/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména hydrochloridy.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat /A/ sloučenina vzorce V
II kde n, R-j_ a R2 mají shora uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VI
Η /V/
O il
Z'— C - N/NO/ - R4 /VI/, kde R4 má shora uvedený význam a Z' je odštěpující se skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I, kde R značí skupinu - NHR3 a R3 je -CON/NO/R4, kde R4 má shora uvedený význam, nebo /B/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, kde R^ R2 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzórce VII
Z - CO - /CH2/m - R5 /VII/, kde R5, m a Z mají shora uvedený význam, čímž se získá sloučenina vzorce I, kde R značí skupinu -NHR3 a R3 je -CO/CH2/mR5, kde m a R5 mají shora uvedený význam, nebo /C/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, kde Rlř R2 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII
/VIII/, kde X může být vodík nebo alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX
/IX/,
O-N-R,
I
H kde Rlz R2 a n mají shora uvedený význam a každý ze substituentů
X má význam odpovídající významu symbolu X ve sloučenině obecného vzorce VIII, a sloučenina obecného vzorce IX se halogenuje, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R je -NRgR7, kde Rg a R7 mají shora uvedený význam, a je-li to žádoucí, R2 se modifiCS 276981 B6 kuje ve sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, s výhradou nebo bez výhrady shora uvedených podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I s odlišným významem substituentu R2, a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na sůl, a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
Odštěpující se skupina Z ve sloučenině obecného vzorce VII může být například atom halogenu, jako chlor nebo brom, nebo imidazolyl nebo fenoxyskupina.
Odštěpující se skupina Z' ve sloučenině obecného vzorce VI může být například azidoskupina nebo trichlorfenoxy nebo sukcinimido-N-oxyskupina.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce VI se provádí s výhodou v přítomnosti rozpouštědla a s výhodou za použití sloučeniny obecného vzorce VI, např. v rozmezí přibližně od 1,1 do 2 mol sloučeniny obecného vzorce VI na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V. Rozpouštědlem je s výhodou inertní organické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující např. dialkylsulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, triamid kyseliny fosforečné neboli hexamethylfosforamid, nebo například dioxan, dimethoxyethan. Zvlášť výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid /DMF/. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí přibližně od -10 °C do 25 °C, ačkoliv zejména výhodná je teplota 0 °C.
Doba potřebná k provedení reakce se může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,5 do 6 hodin.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce VII se provádí s výhodou v přítomnosti rozpouštědla a s výhodou za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce VII, například v rozmezí od asi 1,1 do asi 2 molárních dílů sloučeniny obecného vzorce VII na 1 molární díl sloučeniny obecného vzorce V. Rozpouštědlem je s výhodou inertní organické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující dialkylsulfoxidy, např. dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, např. dimethylformamid, heterocyklické aminy jako je pyridin, alifatické alkoholy a také voda. Zvlášť výhodným rozpouštědlem je DMF.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -50 °C do asi 50 °C. Doba potřebná k provedení reakce se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí s výhodou v přítomnosti rozpouštědla a s výhodou za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce VIII, například v rozmezí přibližně od 25 do 50 dílů molárních sloučeniny obecného vzorce VIII na 1 díl molární sloučeniny obecného vzorce V. Rozpouštědlem může být např. voda, alifatický alkohol, např. methanol nebo ethanol, alifatická karboxylová kyselina, jako např. kyselina octová, kyseliny, např. dimethylformamid, nebo dialkylamid alifatické dialkylsulfoxid, např.
dimethylsulfoxid, dioxan nebo dimethoxyethan. Zvlášt výhodným rozpouštědlem je methanol.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -20 °C do asi 25 °C.
Doba potřebná k provedení reakce se může pohybovat v rozmezí od asi 2 do asi 48 hodin.
Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX se může provádět reakcemi všeobecně známými v organické chemii, například reakcí s halogenačním činidlem jako je např. halogen, např. chlor nebo brom, nebo thionylhalogenid, např. thionylchlorid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí skupinu -NR6R7, kde každý ze substituentů Rg a R7 značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku 2-substituovaný halogenem, např. chlorem nebo bromem.
Modifikace substituentu R2 ve sloučenině obecného vzorce I, s výhradou nebo bez výhrady shora uvedených podmínek, pro získání sloučeniny obecného vzorce I s jiným významem substituentu R2 se může provádět známými způsoby. Jako příklady takových modifikací lze uvést např.:
a'/ u substituentu Ro, který značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku NH zakončený amidinoskupinou /-C·^ / přeměnu amidinové skupiny ^nh2 na heterocyklický kruh, kterým múze být např. 2-imidazolový kruh/- / nebo 2-imidazolinový kruh/-<^^} / nebo na karboxyskupinu.
Pokud jde o přeměna amidinové například reakcí s sobem, kdežto pro modifikace uvedené shora pod a'/, může být skupiny na 2-imidazolový kruh provedena aminoacetaldehyddimethylacetalem, známým způpřeměnu amidinové skupiny na 2-imidazolinový kruh se může použít ethylendiaminu. Konverze na jiné heterocyklické skupiny se může provést podobným způsobem známými metodami.
Pochopitelně se shora uvedené modifikace substituentu R2 mohou provádět za nepřítomnosti rušivě působících skupin na zbytku molekuly obecného vzorce I.
Jinak se případné přítomné rušivě působící skupiny musí předběžně chránit a po dokončení modifikace substituentu R2 uvést do původního stavu obvyklým způsobem.
Převedení sloučeniny obecného vzorce I na sůl se může provést známými způsoby.
Pro případné rozdělení směsi isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery lze použít obvyklých postupů, jako např. frakční krystalizace a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou získat redukcí odpovídajících nitroderivátů, které jsou známými sloučeninami, nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé a mohou se připravit například podle J. Med. Chem. /1982/, 25, 178-182.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII jsou známé, nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin. Zejména například sloučeniny obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné, nebo se mohou připravit aktivací výchozích karboxyderivátů obvyklou cestou.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou všeobecně komerčně dostupné produkty.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být použity jako antivirové a protinádorově prostředky.
Vykazují např. výraznou účinnost při zamezování reprodukční aktivity pathogenních virů a chrání tkáňové buňky proti virovým infekcím.
Vykazují např. aktivitu proti DNA virům, jako např. proti virům vyvolávajícím herpes, např. herpes simplex a herpes zoster, Adenovirům, proti retrovirům, jako např. Sarkomovým virům, například kmene Friendové. Tak například herpetické viry, coxsackie a respiratorní syncyciální viry byly testovány v tekutém prostředí takto: série dvojnásobných ředění sloučenin od 200 do 1,5 μg/ml byla rozdělena do dvou jamek po 0,1 ml na jamku v 96 jamkách mikrodesek pro tkáňové kultury.
Suspenze buněk /2x10 buněk/ml/, neinfikované pro kontrolu cytotoxicity, nebo infikované přibližně 5x10 3 TCID50 virů/buňka, byly ihned přidány po 0,1 ml/jamka. Po uplynutí 3 až 5 dnů inkubace při 37 °C v C02 /5 %/ byly tkáňové kultury vyhodnoceny mikroskopickým pozorováním a byla stanovena maximální tolerovaná dávka /MxTD/ a minimální inhibiční koncentrace /MIC/. MxTD je maximální koncentrace sloučeniny, která dovoluje nárůst monolayerů podobný jako při kontrolním stanovení v hustotě a morfologii. MIC je minimální koncentrace, která určuje snížení cytopatického účinku ve srovnání s infikovanými kontrolními stanoveními .
Sloučeniny byly považovány za účinné, když jejich index účinku, vypočtený jako poměr MxTD/MIC, byl roven nebo větší než 2.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazují také cytostatické vlastnosti vůči nádorovým buňkám, takže mohou být použity například k inhibici růstu různých nádorů, jako například karcinomů, jako karcinomu prsní žlázy, karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu tlustého střeva, nádorů vaječníků a sliznice děložní. Jinými novotvary, u nichž mohou být sloučeniny podle vynálezu použity, jsou například sarkomy, například sarkomy měkkých tkání a kostí a hematologické malignity, jako je například leukémie.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklými cestami, například parenterálně, např. intravenosními injekcemi nebo infuzí, intramuskulárně, subkutánně, povrchovou aplikací nebo orálně.
Dávkování je závislé na stáří, hmotnosti a tělesné kondici pacienta a na způsobu podávání.
Vhodné dávkování při podávání dospělým může např. být v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg na dávku jedenkrát až čtyřikrát denně.
Jak bylo již uvedeno, obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu sloučeninu obecného vzorce IA jako účinnou látku v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se běžně připravují obvyklými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Tak například roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodněji sterilní fyziologický vodný roztok.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulárni injekce mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat farmaceuticky vhodný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol, a popřípadě vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
V přípravcích pro povrchovou aplikaci, například v krémech, lotionech nebo pastách pro použití v dermatologii, může být účinná složka smísena s obvyklými olejovitými nebo emulgovatelnými nosiči.
Tuhé orální formy, například tablety a tobolky, mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat ředidla, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob, lubrikanty, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, disagregační činidla, například škrob, kyselinu alginovou, algináty, natriumglykolát škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, například lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a, obecně řečeno, netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických prostředcích. Tyto farmaceutické prostředky lze vyrobit známým způsobem, například míšením, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo postupy pro povlékání filmem.
Dále uvedená tabulka uvádí biologické údaje některých reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu, označených mezinárodním kódem, v porovnání s nejbližší a nejvíce studovanou sloučeninou známou ze stavu techniky, distamycinem A : viz například Merck Index, 9th Edition, str. 450 a Nátuře 203, 1064 /1964/. Sloučeniny uvedené v tabulce byly testovány na cytotoxicitu, která je vyjádřením protinádorového účinku, na buňkách myší leukémie L 1210.
Buňky byly odvozeny od tumorů in vivo a zavedeny do buněčné kultury. Buňky se používaly až do desáté pasáže. Cytotoxicita se stanovila spočítáním přežívajících buněk po 4 hodinách ošetření a po 48 hodinách růstu v prostředí neobsahujícím testovanou sloučeninu. Procento buněk rostoucích v ošetřených kulturách se porovnává s kontrolou. Hodnoty ID50 /dávky inhibující 50 % buněčného růstu ve srovnání s kontrolou/ se vypočítají z křivek dávky-odezva.
Tabulka
Sloučenina ID50 //u<?/ml/ buňky leukemie L 1210
Distamycin A 180
FCE 25289 0,045
FCE 24813 8,8
FCE 24707 70
FCE 24663 16
FCE 24599 ' 7
FCE 25291 0,008
FCE 24662 0,06
FCE 24603 19
FCE 25550 0,45
FCE 25486 0,036
FCE 25289: N-deformyl-N-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol-2 karboxamido/distamycin A-hydrochlorid
FCE 24813: p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pro pionamidin-hydrochlorid
FCE 24707: 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-ni trosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminohydrochlorid
FCE 24663: 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitroso ureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/-propyldimethylamin-hydrochlorid
FCE 24599: 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3 /2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid
FCE 25291: N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2 chlorethylamino’//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karbo xamido/distamycin A-hydrochlorid
FCE 24662: N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino// pyrrol-2-karboxamido/distamycin A-hydrochlorid
FCE 24603: p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino/ /pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin-hydrochlorid
FCE 25550: 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N, N-bis-/2-chlorethylamino/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol 2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamidi/pyrro1-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid
FCE 25486: p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N, N-bis-/2-chlorethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-imidazol/-hydrochlorid
Vynález se týká také způsobu výroby farmaceutického prostředku popsaného shora, který spočívá ve zpracování účinného množství účinné sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo ředidlem.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob léčení virových infekcí a tumorů pacienta, spočívající v podávání sloučeniny podle vynálezu uvedeným pacientům.
Zkratky DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU a ACOH znamenají dímethylsulfoxid, tetrahydrofuran, karbonyldiimidazol, dimethylformamid, dicyklohexylkarbodiimid, dicyklohexylmočovinu a kyselinu octovou.
Následující příklady objasňují, ale neomezují vynález. Příklady provedení vvnálezu
Příklad 1
K míchanému vodnému roztoku 2,03 g N,N-dimethylaminopropylaminu ve 40 ml vody a 3,36 g hydrogenuhličitanu sodného se při teplotě místnosti přidá roztok 4 g chloridu kyseliny N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxylové v 5 ml benzenu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, nasytí se chloridem sodným a dvakrát extrahuje vždy 50 ml benzenu. Vysušené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Získá se 3,5 g čistého 3-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminu tvořeného bílými jehličkami,
t.t. 118 až 120 °C.
NMR /DMSO-dg/: δ 1,60 /2H, m/, 2,12 /6H, s/, /2H, m/, 3,88 /3H, s/, 7,37 bd/, 8,35 /lH,bt/
3,23 /2H, t/, 3,20 /1H, d/, 8,08 /1H,
Příklad 2
3,4 g sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 40 ml ethanolu a 20 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a redukuje se na paladiovém katalyzátoru /5 % na uhlí/ pod tlakem vodíku 0,34 MPa v Parrově přístroji. Přidá se 20 ml vody a katalyzátor se odfiltruje. Výsledný roztok se odpaří a odparek se rozpustí ve 40 ml vody. Přidají se 4 g hydrogenuhličitanu sodného a pak roztok 2,8 g chloridu kyseliny N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxylové ve 20 ml benzenu. Výsledná směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se extrahuje chloroformem. Vysušené organické extrakty se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití systému chloroform, 95 % ethanol a hydroxid amonný v poměru 75 : 25 : 0,6, čímž se získá 4,7 g 3-/N-methyl-4/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pro pyldimethylaminu ve formě žluté pevné látky o t.t. 178-180 °C.
NMR /CDC13/ δ: 1,74 /2H, m/, 2,30 /6H, s/, 2,49 /2H, t/, 3,44 /2H, m/, 3,88 /3H, s/, 3,99 /3H, s/, 6,58 /1H, d/, 7,21 /1H, d/, 7,38 /1H, d/, 7,6 /1H, široký r/, 8,80 /1H, široký s/.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, t. t. 175 °C /rozklad/.
NMR /DMSO-d6/ δ :1,63 /2H, m/, 2,22 /6H, s/, 2,38 /2H, t/, 3,16 /2H, dt/, 3,80 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,87 /3H, S/, 3,97 /3H, s/, 6,80-7,30 /6H, m/, 7,59 /1H, d/, 8,04 /1H, t/, 8,16 /1H, d/, 9,84 /1H, široký s/, 9,95 /1H, široký s/, 10,26 /1H, široký s/,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2 karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2 karboxamido/propyldimethylamin, t.t. 195 °C /rozklad/
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,64 /2H, m/, 2,13 /6H, s/, 2,27 /2H, t/, 3,20 /2H, dt/, 3,80 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,88 /3H, s/, 3,98 /3H, s/, 6,82 /1H, d/, 7,04 /2H, m/,
7,18 /1H, d/, 7,26 /2H, d/, 7,58 /1H, d/, 8,18 /1H, d/, 8,02 /1H, t/, 9,86 /1H, s/, 9,94 /1H, s/, 10,25 /1H, s/ p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/propionamidin-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,66 /2H, t/, 3,54 /2H, m/, 3,72 /3H, s/, 3,97 /3H, s/, 6,94 /1H, d/, 7,22 /1H, d/, 7,66 /1H, d/, 8,17 /1H, d/, 8,28 /1H, široký t/, 8,30 /4H, široký signál/, 10,30 /1H, široký s/ β-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin-hydro chlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,65 /2H, t/, 3,52 /2H, m/, 3,79 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,96 /3H, s/, 6,9-7,3 /4H, m/, 7,63 /1H, d/, 8,15 /1H, d/, 8,18 /1H,. široký t/,
8.94 /4H, široký signál/, 9,90 /1H, široký s/,
10,27 /1H, široký s/ β-/Ν-ιηβΐ1^1-4-/Ν-ϊΐ^ϊ^1-4-/Ν-ιηθΉ^1-4-/Ν-ϊΐ^ϊ^1-4-ηί^ΕΧ^ΓΓο1-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/propionamidin-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,64 /2H, t/, 3,81 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 3,95 /3H, s/, 6,9-7,3 /6H, m/, 7,61 /1H, d/, 8,16 /1H, d/, 8,19 /1H, široký t/,
8.95 /4H, široký signál/, 9,89 /1H, široký s/,
9.95 /1H, široký s/, 10,25 /1H, široký signál/
Příklad 3
900 mg 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/propionamidin-hydrochloridu rozpuštěného ve 150 ml ethanolu, 75 ml vody a 9 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se hydrogenovalo v Parrově aparatuře 54 minut při tlaku vodíku 0,32 MPa a teplotě místnosti na paladiovém katalyzátoru /10 % na uhlí/. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil ve vakuu. Získalo se 930 mg surového β-/Ν-π^1^1-4-/Ν-ιηθϋ^1-4-3ΐηίηοργΓΓθ1-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidindihydrochloridu. Zbytek se rozpustil v 60 ml methylalkoholu, ochladil na -20 °c a přidalo se k němu 12 ml ethylenoxidu. Po 15 minutách se teplota nechala vystoupit a směs se ponechala přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odpařil dosucha, čímž se získalo po chromatografii na SiO2, 800 mg čistého p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis /2-hydroxyethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propionamidinhydrochloridu.
Hmotnostní spektrum: m/e 419 /M+/, 420 /M+ +1/, 1H-NMR /dimethyl-dg sulfoxid/, δ: 2,63 /2H, t/, 2,90-3,80 /10H, m/, 4,55 /2H, široký signál/,
6,30 /1H, d/, 6,52 /1H, d/, 7,12 /1H, d/, 8,20 /1H, t/, 8,70 /2H, široký s/, 9,01 /2H, široký s/, 9,63 /1H, s/,
UV /EtOH 95 %/: Λ max 245, £ =16 352 max 292, £ =15 070.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-hydroxyethylamino//pyrrol-2-karboxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/, δ: 2,67 /2H, t/, 3,00-3,70 /10H, m/, 3,79 /3H, s/, 3,81 /3H, s/, 3,85 /6H, s/, 4,65 /2H, Široký signál/, 6,30-7,25 /8H, m/, 8,26 /1H, t/,
8,26 /1H, t/, 8,29-9,18 /4H, široký signál/,
9,72 /1H, s/, 9,81 /2H, s/
Příklad 4
NMR /dimethyl-dg sulfoxid/, δ: 2,63 m/, /20H, 3,78 t/,. /3H, 3,30 s/,
s/, 6,42 /1H, d/,
d/, 6,92 /1H, d/,
Míchaný roztok 717 mg p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2hydroxyethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidinhydrochloridu v 10 ml suchého pyridinu se ochladil v ledové lázni, pod atmosférou dusíku se na něj působilo roztokem methansulfonylchloridu v pyridinu /1,27 M, 2,7 ml/ a míchal se 45 minut při teplotě 5 °C. Po přidání methylalkoholu se vše nechalo ohřát na teplotu místnosti a odpařilo do sucha. Surový produkt se chromatografoval na oxidu křemičitém, získalo se 440 mg p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino//pyrrol^-karboxa-mido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidinhydrochloridu.
,80 /10H,
3,81 /3H, 6,55 /1H,
7,17 /1H, d/, 8,20 /1H, t/, 8,70 /2H, široký s/, 9,02 /2H, široký s/,
9,68 /1H, s/,
373 15 450.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino//pyrrol-2 karboxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,63 /2H, t/, 3,20-3,9 /1OH, m/, 3,80-3,85 /3H, ' ' /1H, d/, 6,58 /1H, d/, 6,90-7,30 /6H, /1H, t/, 8,73 /2H, široký signál/, široký signál/, 9,70 /1H, široký s/, s/
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino/ /pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/distamycin
A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,64 /2H, t/, 3,35-3,75 /8H, m/, 3,78-3,90 /15H, m/, 6,48 /1H, d/, 6,52 /1H, d/, 6,90-7,25
Λ max 245, max 393 ,
UV /EtOH 95 %/:
s/, 6,46 m/, 8,20
9,00 /2H, 9,90 /2H, /8H, m/, 8,16 /1H, t/, 8,60 /2H, široký signál/, 8,96 /2H, široký signál/, 9,68 /1H, s/, 9,98 /3H, s/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino //pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylaminhydrochlorid
NMR /DMSO-d6/ δ: 1,92 /2H, m/, 2,71 /6H, s/, 2,8-3,4 /4H, m/,
3.2- 3,9 /10H, m/, 3,80 /3H, s/, 3,81 /3H, s/,
3.84 /3H, S/, 6,48 /1H, d/, 6,51 /1H, d/,
6.8- 7,3 /4H, m/, 8,16 /1H, široký t/, 9,70 /1H, s/, 9,90 /1H, s/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2 chlorethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminhydrochlo rid
NMR /DMSO-dg/ S: 1,90 /2H, m/, 2,72 /6H, s/, 2,8-3,4 /4H, m/,
3.2- 3,8 /10H, m/, 3,81 /3H, s/, 3,82 /3H, s/,
3.85 /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 6,45 /1H, d/, 6,50 /1H, d/, 6,8-7,3 /6H, m/, 8,16 /1H, široký t/,
9,75 /1H, s/ 9,81 /1H, s/, 9,92 /1H, s/ p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2 chlorethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-imidazol/hydro chlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,83 /2H, široký t/, 3,25-3,85 /1OH, m/,
3,80-3,85 /12H, m/, 6,45 /1H, d/, 6,55 /1H, d/,
6.9- 7,3 /8H, m/, 8,19 /1H, Široký t/, 9,72 /1H, široký s/, 9,92 /2H, s/ p-N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2 chlorethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-/2-imidazolin//hy drochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,68 /2H, široký t/, 3,30-3,75 /1OH, m/, 3,76 /4H, široký s/, 3,80-3,85 /12H, m/, 6,46 /1H, d/, 6,51 /1H, d/, 6,9-7,25 /6H, m/, 8,25 /1H, široký t/, 9,70 /1H, široký s/, 9,92 /2H, široký s/ p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2 chlorethylamino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-/3,4,5,6-tetrahydropyrimidin//hydrochlorid
NMR /DMSO-d6/ δ: 1,74 /2H, m/, 2,60 /2H, t/, 3,00-3,75 /12H, m/,
3,79-3,85 /12H, m/, 6,48 /1H, d/, 6,52 /1H, d/,6,9-7,3 /6H, m/, 8,24 /1H, široký t/, 9,75 /1H, široký s/, 9,90 /2H, s/.
Příklad 5
K ledem chlazenému roztoku 0,404 g 3-/N-methyl-4-/N-methyl -4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin hydrochloridu v 5 ml DMF a 320 mg 2,4,5-trichlorfenyl-N-methyl-Nnitrosokarbamátu /připraveného podle J. Med. Chem. 25, 178 /1982// se přikape roztok 0,164 ml diisopropylethylaminu v 8 ml DMF. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakčni směs se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií. Získá se 251 mg p-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitro-soureido/-pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionami-din-hyd15 rochloridu.
UV /EtOH, 95 %/: Λ max £
241 21 611 . 293 28 207
IČ /KBr/: V cm-1 3500-2800, 2500-2200, 1450, 970, 650,
NMR /DMSO-dg/ S: 2,59 /2H, m/, 3,15 /3H, s/, 3,48 /2H, m/, 3,79 /3H, S/, 3,85 /3H, s/, 7,01-7,31 /4H, m/, 8,61 /2H, široký signál/, 8,97 /2H, široký signál/, 9,91 /2H, široký/, 10,61 /1H, široký s/.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/-pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin-hydrochlorid NMR /DMSO-dg/ δ: 2,61 /2H, t/, 3,50 /2H, m/, 3,69 /2H, t/, 3,81 /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 4,19 /2H, t/, 6,90-7,25 /4H, m/, 8,19 /1H, t/, 8,55-10,72 /6H, m/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid NMR /DMSO-dg/ δ: 1,88 /2H, m/, 2,70 /6H, s/, 3,00 /2H, m/, 3,16 /3H, s/, 3,25 /2H, m/, 3,80 /3H, s/, 3,88 /3H, s/, 6,90-7,20 /4H, m/, 8,12 /1H, t/, 9,92 /1H, s/, 10,69 /1H, s/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethýl/-3-nitrosoureido/pyr rol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydro chlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,84 /2H, m/, 2,70 /6H, s/, 2,90-3,90 /6H, m/,
3,81 /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 4,18 /2H, t/,
6,85-7,30 /4H, m/, 8,15 /1H, t/, 8,93-9,75 /3H, m/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylamin-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,80 /2H, m/, 2,53 /6H, s/, 2,78 /2H, m/, 3,18 /3H, s/, 3,20 /2H, m/, 3,80 /3H, s/, 3,85 /3H,
S/, 3,88 /3H, S/, 6,85-7,25 /6H, m/, 8,10 /1H, t/, 9,85-10,70 /3H, m/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitro soureido/pyrro1-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrro1-2-kar boxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,98 /2H, m/, 2,65 /6H, s/, /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 3,89 t/, 6,85-7,30 /6H, m/, 8,12 /3H, m/
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,61 /2H, t/, 3,20 /3H, s/, 3,50 /2H, m/, 3,82 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 6,9-7,3 /8H, m/, 8,15 /1H, t/, 8,55 /2H, široký signál/, 8,94 /2H, široký signál/, 8,82 /1H, s/, 8,86 /1H, s/, 9,90 /1H, s/, 10,71 /1H,
S/
2,90 /2H, t/, 3,81 /3H, s/, 4,09 /2H, /1H, t/, 9,80-10,8
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,62 /2H, t/, 3,51 /2H, m/, 3,69 /2H, t/, 3,82 /3H, S/, 3,84 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 4,20 /2H, t/, 6,9-7,3 /8H, m/, 8,18 /1H, t/, 8,56 /2H, široký signál/, 8,94 /2H, široký signál/, 9,81 /1H, s/, 9,87 /1H, s/, 9,91 /1H, s/, 10,70 /1H, s/
3-/N-methýl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid NMR /DMSO-dg/ δ: 1,90 /2H, m/, 2,73 /6H, s/, 3,19 /3H, s/, 3,82 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 6,90-7,30 /8H, m/, 8,13 /1H, t/, 9,88-10,70 /4H, m/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlor ethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hy drochlorid
NMR /DMSO-d6/CDCl3 δ:
1,90 /2H, m/, 2,60 /6H,
3,15-4,00 /16H, m/,
6,80-7,30 /8H, m/, 8,00 široký s/, 9,70 /1H,
10,48 /1H, s/ s/, 2,85 /2H, t/,
4,22 /2H, t/, /1H, t/, 9,63 /1H, s/, 9,77 /1H, s/,
Příklad 6
K roztoku 765 mg kyseliny /2R,3R/-3-methyloxirankarboxylové ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -20 °C, se přidá 0,825 ml N-methylmorfolinu a pak 0,920 ml pivaloylchloridu.
Výsledná suspenze se míchá 20 minut při teplotě -20 °C, pak se vše přidá k chlazenému roztoku 2,6 g 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4 /N-methy1-4-aminopyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1 -2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu a 0,4 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi rozpouštědel chloroform, methanol, 2-normální kyselina chlorovodíková v poměru 100 : 100 : l.
Získá se 1,4 g 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl /2R,3R/-oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karbox amido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochloridu.
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,25 /3H, d/, 3,3 /1H, m/, 3,60 /1H, d/, /J = 4,7 Hz /cis//.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,64 /2H, t/, 2,89 /2H, m/, 3,51 /2H, m/, 3,55 /1H, dd/, 3,80 /6H, s/, 3,83 /6H, s/, 6,90-7,30 /8H, m/, 8,21 /1H, t/, 8,90 /2H, široký signál/, 9,40 /2H, široký signál/, 9,90 /3H, široký signál/, 10,28 /1H, široký signál/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarbox amido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karbox amido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid NMR /DMSO-dg/ δ: 1,90 /2H, m/, 2,72 /6H, s/, 2,85-3,40 /4H, m/,
2,88 /2H, m/, 3,54 /1H, dd/, 3,82 /3H, s/, 3,83 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 6,9-7,3 /8H, m/, 8,15 /1H, široký t/, 9,88 /1H, široký s/, 9,93 /1H, široký s/, 10,25 /1H, široký signál/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol 2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldi17 methylamin
NMR /DMSO-d6/ δ: 1,90 /2H, m/, 2,70 /6H, s/, 2,85-3,42 /4H, m/,
2,88 /2H, m/, 3,53 /1H, dd/, 3,81 /3H, s/, 3,86 /3H, S/, 3,89 /3H, s/, 6,9-7,3 /6H, m/, 8,17 /1H, široký t/, 9,88 /1H, široký s/, 9,93 /1H, široký s/, 10,25 /1H, široký signál/
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/2-chlorethylkarboxamido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ 5: 2,66 /2H, široký t/, 2,74 /2H, t/, 3,52 /2H, m/, 3,79 /3H, s/, 3,81 /3H, s/, 3,85 /6H, s/,
3,87 /2H, t/, 6,85-7,3 /8H, m/, 8,21 /1H, široký t/, 8,75 /2H, široký signál/, 9,05 /2H, široký signál/, 9,90 /3H, široký s/, 10,1 /1H, široký s/.
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylamin-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ 5: 1,90 /2H, m/, 2,08 /4H, s/, 2,71 /6H, s/,
2,83-3,40 /4H, m/, 3,81 /3H, s/, 3,85 /3H, s/,
3.87 /3H, s/, 6,9-7,3 /6H, m/, 8,20 /1H, t/,
9.87 /1H, s/, 9,91 /2H, s/
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/pyrrol-2-kar boxamido/distamycin A-hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ S: 2,08 /4H, s/, 2,62 /2H, t/, 3,54 /2H, m/, 3,81 /6H, s/, 3,83 /6H, s/, 6,8-7,3 /8H, m/, 8,20 /1H, t/, 8,80 /4H, široký signál/, 9,70 /1H, široký signál/, 9,88 /3H, široký signál/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/ karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochlorid NMR /DMSO-dg/ δ: 1,91 /2H, m/, 2,07 /4H, s/, 2,82-3,42 /4H, m/,
3,81 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,87 /3H, s/, 6,9-7,3 /8H, m/, 8,19 /1H, široký t/,
9.88 /1H, široký s/, 9,91 /2H, široký s/, 9,96 /1H, široký s/
Příklad 7
K míchanému vodnému roztoku 2,3 g 3-/N-methyl-4-/N-methyl
4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-dihydrochloridu ve 200 ml vody a hydrogenuhličitanu sodného /1,5 g/ se při teplotě místnosti přidá roztok 1,0 g chloridu kyseliny N-methyl-4-nitropyrrol -2-karboxylové ve 25 ml tetrahydrofuranu.
Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny za současného míchání. Reakčni směs se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme vodou a hodnota pH se upraví na 13 přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce směsí chloroformu a methanolu v poměru 70 : 30. Vysušené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití systému chloroform, methanol a hydroxid amonný v poměru 70 : 30 : 1. Získá se 2,6 g 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl -4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminu ve formě žluté pevné látky o t.t. 195 °C /rozklad/.
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,64 /2H, m/, 2,13 /6H, s/, 2,27 /2H, t/, 3,20 /2H, dt/, 3,80 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,88 /3H, s/, 3,98 /3H, s/, 6,82 /1H, d/, 7,04 /2H, m/,
7,18 /1H, d/, 7,26 /2H, d/, 7,58 /1H, d/, 8,18 /1H, d/, 8,02 /1H, t/, 9,86 /1H, s/, 9,94 /1H, s/, 10,25 /1H, s/
Analogickým způsobem lze získat následující sloučeniny:
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-ni tropyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxami do/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin NMR /DMSO-dg/ S: 1,68 /2H, m/, 2,32 /6H, s/, 3,81 /3H, s/, 3,88 /9H, široký s/, 3,97 /3H, s/, 6,8-7,3 /8H, m/,
7,60 /1H, d/, 8,04 /1H, široký t/, 8,18 /1H, d/, 9,85-10,27 /4H, široký, ss, NH/z a
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2 -karboxamido/propyldimethylamin
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,68 /2H, m/, 2,32 /6H, s/, 3,81 /3H, s/, 3,88 /9H, široký s/, 3,97 /3H, s/, 6,8-7,3 /8H, m/,
7,60 /1H, d/, 8,04 /1H, široký t/, 8,18 /1H, d/, 9,85-10,27 /4H, široký, ss, NH/.
Příklad 8
800 mg 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxami do/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminu se rozpustí ve směsi 70 ml methanolu, 30 ml vody a 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové a redukuje se na paladiovém katalyzátoru /10 % na aktivním uhlí/ pod tlakem vodíku 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, výsledný roztok se odpaří ve vakuu a odparek se nechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Získá se 760 mg 3-/N-methyl-4-/N -methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyr rol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pro pyldimethylamin-dihydrochloridu
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,88 /2H, m/, 2,72 /6H, s/, 3,81 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 3,90 /3H, s/, 6,9-7,3 /8H, m/, 8,13 /1H, široký t/, 8,87 /1H, široký s/, 9,91 /1H, široký s/, 10,09 /1H, široký s/,
10,2 /3H, široký, N+H/
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-dihydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,70-2,10 /2H, m/, 2,73 /6H, s/, 2,90-3,40 /4H, m/, 3,81 /3H, s/, 3,89 /3H, s/, 6,85-7,20 /4H, m/, 8,18 /1H, t/, 10,40 /1H, s/, 10,20 /4H, široký signál/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-di hydrochlorid NMR /DMSO-dg/
1,85 /2H, m/, 2,73 /6H, s/, 2,9-3,7 /4H, m/,
3,81 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 3,86 /3H, s/,
6,9-7,4 /6H, m/, 8,15 /1H, t/, 9,88 /1H, s/,
10,02 /1H, s/
Příklad 9
K roztoku 2 g distamycin A-hydrochloridu v 60 ml methanolu se přidá 0,5 ml dimethylacetalu aminoacetaldehydu a nechá se stát při teplotě místnosti 5 hodin. Potom se přidá dalších 10 % dimethylacetalu aminoacetaldehydu a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se rozpustí ve 100 ml IN vodného roztoku kyseliny šťavelové a nechá se stát při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin.
Vodný roztok se odpaří do sucha a pevný odparek se několikrát promyje acetonem a pak se zpracuje s přebytkem 3,5N alkoholického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se rozpustí v acetonu a přefiltruje. Získá se 1,1 g /52,5 %/ β-/N-methyl-4-/N-methyl -4-/N-methyl-/4 formylamino/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/ethyl-/2-imidazol/hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ S: 2,83 /2H, široký t/, 3,50 /2H, m/, 3,82 /3H, s/, 3,85 /6H, s/, 6,80-7,25 /8H, m/, 8,10 /1H, široký t/, 8,13 /1H, široký s/, 9,87 /2H, široký s/, 10,00 /1H, široký s/
Příklad 10
K roztoku 200 mg distamycin A-hydrochloridu ve 4 ml methanolu se přidá 0,1 ml ethylendiaminu. Výsledný roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a vše se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme 30 ml acetonu, míchá se 30 minut a přefiltruje se . Získá se 20 mg β-/Ν-ιηβίϊιγ1-4-/Ν-ϊηβ^γ1-4-/Ν-ϊη6ίΐΊγ1-4-ίοπηγΐ3Πΐΐηο pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ ethyl/2-/2-imidazolin//hydrochloridu
NMR /DMSO-dg/ 5: 2,68 /2H, široký t/, 3,52 /2H, široký d/, 3,76 /4H, široký s/, 3,80 /3H, s/, 3,83 /6H, s/,
6,8-7,3 /6H, m/, 8,12 /1H, d/, 8,27 /1H, široký t/, 9,90 /2H, široký s/, 10,11 /1H, široký s/
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
β-/Ν-ϊϊΐθ^γ1-4-/Ν-ιηβ^γ1-4-/Ν-πιβί1ιγ1-4-£οπηγΐ3ΐηίηοργΓΓθ1-2^3Λοχamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-/3,4,5,6 -tetrahydropyrimidin//hydrochlorid
NMR /DMSO-dg/ δ: 1,75 /2H, m/, 2,60 /2H, t/, 3,00-3,70 /6H, m/, 3,81 /3H, s/, 3,84 /6H, s/, 6,80-7,30 /6H, m/,
8,12 /1H, d/, 8,25 /1H, t/, 9,90 /2H, s/, 10,15 /1H, s/
Příklad 11
Roztok 1,5 g β-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methy1-/4-formy1 amino/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karbox amido/ethyl-/2-imidazol/-hydrochloridu v 70 ml methanolu se zpracuje s 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát při teplotě místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se vyjme acetonem, filtruje se a shromáždí. Dostane se 1,2 g β-/Ν-ιιΐθ^γ1-4-/Ν-ιηβί1ιγ1-4-/Ν-ϊηβΐ1ιγ1 -4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-kar boxamido/ethyl-/2-imidazol/dihydrochlorid ^H-NMR /DMSO-dg/ δ: 3,10 /2H, Široký t/, 3,52 /2H, rn/, 3,78 /3H, s/, 3,88 /6H, s/, 6,70-7,30 /6H, m/, 7,47 /2H, s/, 8,20 /1H, široký t/, 9,85 /1H, široký s/, 9,90 ppm /1H, široký s/
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/ pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/ethy1-/2-/2-imida z o1in/ /-dihydrochlorid ^H-NMR /DMSO-dg/ δ: 2,67 /2H, široký t/, 3,52 /2H, m/, 3,75 /4H,
Široký s/, 3,75 /3H, s/, 3,82 /6H, s/,.
6,75-7,30 /6H, m/, 8,20 /1H, široký t/, 9,81 /1H, široký s/, 9,85 ppm /1H, široký s/ p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-/3,4,5,6-te trahydropyrimidin//-dihydrochlorid 1H-NMR /DMSO-dg/ δ: 1,75 /2H, m/, 2,61 /2H, t/, 3,10-3,75 /6H, m/, 3,76 /3H, s/, 3,85 /6H, s/, 6,70-7,30 /6H, m/, 8,21 /1H, široký t/, 9,80 /1H, široký s/, 9,89 ppm /1H, široký s/
Příklad 12
K roztoku 760 mg glycid-kyseliny ve 20 ml suchého tetrahy drofuranu, ochlazenému na teplotu -20 °C, se přidá 0,825
N-methylmorfolinu a potom se přidá 0,920 ml pivaloylchloridu. Výsledná suspenze se míchá při teplotě -20 °C po dobu 20 minut, pak se vše přidá k chladnému roztoku 2,64 g p-/N-methyl-4-/N-methyl-4 -/N-methyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyr rol-2-karboxamido/ethyl-/2-imidazol/dihydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu a 0,4 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua do sucha, odparek se vyjme acetonem, filtruje se a shromáždí. Získá se 1,45 g 0-/N-methyl-4/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-imidazol/-hy drochloridu ^H-NMR /DMSO-dg/ δ: 2,83 /2H, široký t/, 2,89 /2H, m/, 3,49 /2H, m/, 3,55 /1H, dd/, 3,82 /3H, s/, 3,85 /6H, s/, 6,80-7,25 /8H, m/, 8,12 /1H, široký t/, 9,87 /2H, široký s/, 10,20 /1H, široký s/
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol 2- karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2/2-imidazolin//-hydrochlorid ^H-NMR /DMSO-dg/ δ: 2,68 /2H, široký t/, 2,87 /2H, m/, 3,50 /2H, široký d/, 3,57 /1H, dd/, 3,75 /4H, široký
S/, 3,80 /3H, s/, 3,83 /6H, s/, 6,8-7,3 /6H, m/, 8,28 /1H, široký t/, 9,90 /2H, široký s/, 10,18 /1H, široký signál/
3- /N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2 -/3,4,5,6-tetrahydropyrimidin//-hydrochlorid 1H-NMR /DMSO-dg/ δ: 1,75 /2H, m/, 2,62 /2H, t/, 2,85 /2H, m/, 3,00-3,70 /7H, m/, 3,80 /3H, s/, 3,84 /6H, s/, 6,80-7,30 /6H, m/, 8,23 /1H, t/, 9,91 /2H, široký signál/, 10,20 /1H, široký signál/
Příklad 13
K roztoku 380 mg 1,1' -karbonyldiimidazolu v 5 ml dimethylformamidu se přidá roztok 1 g p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-me thyl-4-aminopyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido//pyrrol-2 karboxamido/ethyl-/2-imidazol/-dihydrochloridu v 15 ml dimethylformamidu a 160 mg hydrogenuhličitanu sodného.
Vše se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti a přidá se
0,12 ml aziridinu. Směs se udržuje za teploty místnosti 1 hodinu a pak se rozpouštědlo odpaří do sucha. Surový produkt se vyjme acetonem, filtruje se a shromáždí. Získá se 0,5 g p-/N-methyl-4 /N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ethyl-/2-imida zol/-hydrochloridu 1H”NMR /DMSO-dg/ δ: 2,07 /4H, s/, 2,82 /2H, široký t/, 3,50 /2H, m/, 3,80 /3H, s/, 3,84 /6H, s/, 6,80-7,25 /2H, m/, 8,15 /1H, široký t/, 9,71 /1H, široký signál/, 9,92 ppm /2H, široký signál/
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ ethyl-/2-/2-imidazolin//-hydrochlorid l-H-NMR /DMSO-dg/ δ: 2,08 /4H, s/, 2,67 /2H, nt/, 3,50 /2H, široký d/, 3,75 /4H, široký s/, 3,75 /3H, s/, 3,80 /6H, s/, 6,8-7,30 /6H, m/, 8,27 /1H, široký t/, 9,72 /1H, s/, 9,91 /2H, s/ p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ -ethyl-/2-/3,4,5,6-tetrahydropyrimidin//-hydrochlorid XH-NMR /DMSO-d6/ δ: 1,74 /2H, m/, 2,10 /4H, s/, 2,60 /2H, t/,
3,05-3,70 /6H, m/, 3,80 /3H, s/, 8,83 /6H, s/, 6,80-7,30 /6H, m/, 8,24 /1H, t/, 9,69 /1H, s/, 9,85 /2H, s/
Příklad 14
Za vnějšího chlazení na ledové lázni se ethanolickým roztokem 200 mg 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-/2R, 3R/oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylaminu probublává plynná kyselina chlorovodíková. Po 30 minutách se sraženina odfiltruje pod dusíkovou atmosférou a získaná pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se 180 mg 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl -/2R,3R/-oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin-hydrochloridu
NMR /DMS.O-dg/ δ: 1,25 /3H, d/, 3,3 /1H, m/, 3,60 /1H, d/, /J = 4,7 Hz /cis//.
Příklad 15
Za vnějšího chlazení na ledové vodní lázni se ethanolickým roztokem 100 mg N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethyl amino//pyrrol-2-karboxamido/distamycin A-hydrochloridu probublává plynná kyselina chlorovodíková.
Po 30 minutách se sraženina odfiltruje pod dusíkovou atmosférou a získaná pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se 80 mg N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis-/2-chlorethylamino//pyrrol-2 karboxamido/distamycin A-hydrochloridu
NMR /DMSO-dg/ δ: 2,63 /2H, t/, 3,20-3,9 /1OH, m/, 3,80-3,85 /3H, s/, 6,46 /1H, d/, 6,58 /1H, d/, 6,90-7,30 /6H, m/, 8,20 /ΙΗ, t/, 8,73 /2H,ř široký signál/,
9,00 /2H, široký signál/, 9,70 /1H, široký s/,
9,90 /2H, s/
Příklad 16
Tablety, z nichž každá má hmotnost 0,250 g a obsahuje 50 mg účinné látky, lze vyrobit takto:
Složení /pro 10 000 tablet/
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-nitropyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/propyldimethylamin 500 g laktosa 1 400 g kukuřičný škrob 500 g práškový talek 80 g stearát hořečnatý 20 g
Smísí se 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4 nitropyrrol-2-karboxymido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxa mido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, laktosa a polovina kukuřičného škrobu. Směs se protlačí sítem o velikosti ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob /10 g/ se suspenduje v 90 ml teplé vody a výsledná pasta se použije ke granulaci prášku. Granulát se vysuší, rozmělní na sítu o velikosti ok 1,4 mm, pak se přidá zbývající množství škrobu, talku a stearátu hořečnatého, pečlivě se promísí a zpracuje na tablety.

Claims (12)

1. Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidové deriváty obecného vzorce I /1/, n je nula nebo celé číslo od 1 do 4, R je a/skupina -NHR3, kde R3 je a'/ -CON/NO/R
4 atomy uhlíku, nesubstituovaný halogenu, nebo
H n-r2 4, kde R4 je alkyl nebo substituovaný s 1 až atomem ranylová, methyloxiranylova a m je nula, 1 nebo 2, b'/ -CO/Cí^/vh-Rj je atom halogenu, oxi_· n- --bo —·· — - -·> --nei aziridinylová skupina b/ skupina -NR6R7, kde R6 a R? mají stejný význam a znamenají každý alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku 2-substituovaný atomem halogenu, každá ze skupin R-j. značí nezávisle na sobě vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zakončený bazickou skupinou, s výhradou, že když n je 1, R2 neznamená skupinu vzorce
XNH
-CH9-CH9-CT 2 2 xnh2.
a jejich farmaceutidy přijatelné soli.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde n je nula, 1 nebo 2,
R je a/ skupina -NHR-,, kde R3 je a'/ -CON/NO/R4, kde R4 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný atomem halogenu, nebo b'/ -CO/CH2/ip-R5, kde R5 je atom halogenu, oxiranyl, 1-aziridinyl a m ]e nula, 1 nebo 2, nebo b/ skupina -NR6R7, kde Rg a R7 mají stejný význam a znamenají každý alkyl se 2 az 4 atomy uhlíku 2-substituovaný atomem halogenu, každý ze skupin R-l značí nezávisle na sobě alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku zakončený bazickou skupinou a její soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
3. Sloučenina vzorce I nebo její sůl podle nároku 2, kde terminální bazická skupina substituentu R2 je vybrána ze skupiny zahrnující amino, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amidinoskupinu, skupinu vzorce
-N=N-N a heterocyklický kruh obsahující dusík.
xch3
4. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:
p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin, p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/ pyrrol-2-karboxamido/-pyrrol-2-karboxamido/propionamidin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/ pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/-pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karbo xamido/-propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-ni CS 276981 B6 trosoure ido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2 -karboxamidi/propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-methyl-3-nitrosoureido/pyrrol-2 karboxamido/distamycin A,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyl-3nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol -2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, 3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-/2-chlo rethyl/-3-nitrosoureido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/-pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldime thylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyr rol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/ propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/.N-methyl-4-/oxirankarboxamido/pyrrol-2-karboxa mido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/oxirankar boxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, N-deformyl-N-/N-methyl-4-/2-chlorethylkarboxamido/pyrrol-2 karboxamido/distamycin A-hydrochlorid,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/3-methyloxirankarboxa mido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/-propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxami do/-pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karbo xamido/-propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/l-/aziridin/karboxamido/pyrrol-2 karboxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/l-/aziri din/karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin, p-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2
-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propionamidin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2 -karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/propyldimethylamin,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethyl amino//pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/-propyldimethylamin,
N-deformyl-N-/N-methyl-4-/N,N-bis/2-chlorethylamino//pyrrol-2karboxamido/distamycin A,
3-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N-methyl-4-/N,N-bis/2 chlorethylamino/pyrrol-2-karboxamido/pyrrol-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/pyrro1-2-karboxamido/propyldimethylamin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména hydrochloridy.
5. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle nároku 4, kde solí je hydrochlorid.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat
A/ sloučenina obecného vzorce V /V/, kde R·^, R2 a n mají v nároku 1 uvedený význam, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce VI
II z’-c-n/no/-r4 /VI/, kde R4 má v nároku 1 uvedený význam a Z je odštěpující se skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R znamená skupinu -NHR3 a R3 znamená skupinu -CON/NO/R4, kde R4 má v nároku 1 uvedený význam, nebo
B/ sloučenina obecného vzorce V, kde R3, R2 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
Z-CO-/CH2/m-R5 /VII/, kde R5 a m* mají v nároku 1 uvedený význam a Z má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R znamená skupinu -NHR3 a R3 znamená skupinu vzorce -CO/CH2/m-R5, kde R5 a m mají v nároku 1 uvedený význam, nebo
C/ sloučenina obecného vzorce V, kde R^, Rj a n mají v nároku 1 uvedený význam, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce VIII
X-CH-CH, \/
Ό /VIII/, kde X může značit atom vodíku nebo alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX kde Rf, R2 a n mají v nároku 1 uvedený význam a každý ze symbolů X má význam odpovídající významu symbolu X ve sloučenině obecného vzorce VIII a sloučenina obecného vzorce IX se halogenuje za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R značí skupinu -NR6R7, kde Rg a R? mají v nároku 1 uvedený význam, a jestliže je to žádoucí, modifikuje se substituent R2 ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce I s výhradou nebo bez výhrady shora uvedených podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I s rozdílným významem symbolu R2 a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na sůl a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačený tím, že se účinná látka zpracuje s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.
9. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako antivirový a protinádorový prostředek.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku podle nároku 7 vykazujícího antivirový a protinádorový účinek.
11. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde n je nula nebo celé číslo 1 až 3, R, Rf a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné soli.
12. Způsob podle nároku 6, pro přípravu sloučenin podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce V, VI, VII a VIII, kde n je nula nebo celé číslo 1 až 3 a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
CS865412A 1985-07-16 1986-07-16 Process for preparing poly-4-aminopyrrol-2-amide derivatives CS276981B6 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS894883A CS488389A2 (en) 1985-07-16 1989-07-16 Method of poly-4-aminopyrrole-2-carboxyamide derivatives production

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517922A GB8517922D0 (en) 1985-07-16 1985-07-16 Carboxamido derivatives
GB868613594A GB8613594D0 (en) 1986-06-04 1986-06-04 Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8605412A2 CS8605412A2 (en) 1991-03-12
CS276981B6 true CS276981B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=26289538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS865412A CS276981B6 (en) 1985-07-16 1986-07-16 Process for preparing poly-4-aminopyrrol-2-amide derivatives

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPH0780843B2 (cs)
KR (1) KR930010496B1 (cs)
CN (1) CN1018825B (cs)
AT (1) AT387013B (cs)
AU (1) AU587841B2 (cs)
BE (1) BE905110A (cs)
CA (1) CA1285934C (cs)
CH (1) CH674206A5 (cs)
CS (1) CS276981B6 (cs)
DE (1) DE3623880A1 (cs)
DK (1) DK335986A (cs)
ES (1) ES2000502A6 (cs)
FI (1) FI83640C (cs)
FR (1) FR2585018B1 (cs)
GB (1) GB2178036B (cs)
GR (1) GR861841B (cs)
HU (1) HU205949B (cs)
IE (1) IE59073B1 (cs)
IL (1) IL79402A (cs)
IT (1) IT1196488B (cs)
NL (1) NL8601837A (cs)
NO (1) NO168826C (cs)
NZ (1) NZ216829A (cs)
PH (1) PH24714A (cs)
PT (1) PT82984B (cs)
SE (1) SE468642B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
IT1243389B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Menarini Farma Ind Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
WO1992013838A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
IT1247878B (it) * 1991-02-15 1995-01-05 Menarini Farma Ind Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB2260134A (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Erba Carlo Spa Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds
IT1262921B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5717110A (en) * 1995-09-12 1998-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. UCH15 compounds
WO1997028123A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86210E (cs) * 1963-04-04 1966-03-23
DE1795539A1 (de) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
BE666612A (cs) * 1963-07-26 1965-11-03
US3420844A (en) * 1963-07-26 1969-01-07 Farmaceutici Italia Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines
NL130086C (cs) * 1964-07-14 1970-06-15
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU205949B (en) 1992-07-28
PT82984A (en) 1986-08-01
SE468642B (sv) 1993-02-22
PT82984B (pt) 1989-01-30
NO862860L (no) 1987-01-19
CA1285934C (en) 1991-07-09
JPH0780843B2 (ja) 1995-08-30
DE3623880A1 (de) 1987-01-29
AT387013B (de) 1988-11-25
AU587841B2 (en) 1989-08-31
IT8621125A1 (it) 1988-01-15
CN1018825B (zh) 1992-10-28
CN86104787A (zh) 1987-02-18
IL79402A (en) 1991-06-10
IT1196488B (it) 1988-11-16
NL8601837A (nl) 1987-02-16
FR2585018B1 (fr) 1989-07-13
FI862959A7 (fi) 1987-01-17
FI862959A0 (fi) 1986-07-16
AU6020286A (en) 1987-01-22
NO168826C (no) 1992-04-08
IL79402A0 (en) 1986-10-31
SE8603098D0 (sv) 1986-07-11
KR930010496B1 (ko) 1993-10-25
FR2585018A1 (fr) 1987-01-23
GB2178036A (en) 1987-02-04
FI83640C (fi) 1991-08-12
NO168826B (no) 1991-12-30
JPS6277362A (ja) 1987-04-09
BE905110A (fr) 1987-01-15
ES2000502A6 (es) 1988-03-01
NO862860D0 (no) 1986-07-15
GB8617292D0 (en) 1986-08-20
DK335986A (da) 1987-01-17
SE8603098L (sv) 1987-01-17
IT8621125A0 (it) 1986-07-15
PH24714A (en) 1990-10-01
FI83640B (fi) 1991-04-30
KR870001201A (ko) 1987-03-12
DK335986D0 (da) 1986-07-15
CS8605412A2 (en) 1991-03-12
HUT43088A (en) 1987-09-28
CH674206A5 (cs) 1990-05-15
ATA188886A (de) 1988-04-15
IE59073B1 (en) 1994-01-12
IE861875L (en) 1987-01-16
NZ216829A (en) 1989-03-29
GR861841B (en) 1986-11-18
GB2178036B (en) 1989-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0246868B1 (en) Site specific alkylating agents
AU689623B2 (en) Distamycin a analogues as antitumour or antiviral agents
CS276981B6 (en) Process for preparing poly-4-aminopyrrol-2-amide derivatives
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
FI95463B (fi) Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
CZ277823B6 (en) Distamycin derivatives and process for preparing thereof
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
CA2244139C (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
AU724511B2 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
AU721140B2 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US6753316B1 (en) Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
US5310752A (en) Site specific alkylating agents
CA2395094A1 (en) Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
KR20000010992A (ko) 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도