KR20000010992A

KR20000010992A - 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도

Info

Publication number: KR20000010992A
Application number: KR1019980709141A
Authority: KR
Inventors: 파올로 코지; 이탈로 베리아; 마리나 칼다렐리; 마리아 크리스티나 게로니; 엔리코 페센티
Original assignee: 메텔리 라파엘라; 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이.
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2000-02-25
Also published as: KR100469778B1

Abstract

화학식 I 의 디스타마이신 유도체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :

[화학식 I]

[상기 식에서, n 은 2, 3 또는 4 이고 ; R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이며 ; R₁및 R₂는, 동일 또는 상이하고, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알콕시이고 ; X 는 할로겐 원자이며 ; B 는 (A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 및 K)로부터 선택된다 :

(식 중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다)]. 상기 화합물은 항암제 및 항바이러스제로 유용하다.

Description

디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스 제제로서의 이들의 용도

DE-A-1795539 에, 디스타마이신의 포르밀기를 수소 또는 유기 C₁-C₄지방족산 또는 시클로펜틸프로피온산의 산 잔기로 치환된 디스타마이신 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. EP-B-246,868 에, 디스타마이신 포르밀기가 알킬화기를 생성하는 방향족, 지환족 또는 복소환 부분으로 치환된 디스타마이신 동족체가 기재되어 있다.

본 발명에서, 디스타마이신 포르밀기가 알킬화기로서 N-(할로)알킬-N-할로에틸-아미노기를 생성하는 알킬 및/또는 알콕시 임의 치환된 신나모일 부분으로 치환된, 하기에 정의된 디스타마이신 유도체의 신규한 그룹이 중요한 생물학적 특성을 나타냄을 발견하였다.

본 발명은, 피롤아미딘 항생물질 계열에 속하고, 복제 및 전사 모두를 방해하는 DNA-AT 서열과 가역적이고 선택적으로 반응하는 것으로 보고되어 있는(문헌 [Nature, 203, 1064 (1964) ; FEBS Letters, 7 (1970) 90 ; Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol., 15, 285 (1975)]) 공지된 항생물질인 디스타마이신 A :

와 관련된 신규한 알킬화 항암제 및 항바이러스성 제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기에 정의된 화학식 I 의 신규한 디스타마이신 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료제로서, 특히 항암제 및 항바이러스제로서 이들의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다 :

[상기 식에서,

n 은 2, 3 또는 4 이고 ;

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이며 ;

R₁및 R₂는, 각각 독립적으로, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된C₁-C₄알킬, 및 C₁-C₄알콕시로부터 선택되고 ;

X 는 할로겐 원자이며 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식 중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다)].

본 발명은, 분리 및 혼합 상태 모두의 화학식 I 에 대한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 화학식 I 의 화합물의 대사 물질 및 약제학적으로 허용되는 생물학적-전구체(프로-드럭이라고도 한다)을 포함한다.

알킬 및 알콕시기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. C₁-C₄알킬기로는 메틸 또는 에틸이 바람직하고, C₁-C₄알콕시기로는 메톡시 또는 에톡시가 바람직하며, C₁-C₃할로알킬기로는 2-클로로에틸이 바람직하다. 하나 이상의 불소 원자로 치환되면, C₁-C₄알킬기는 C₁-C₄퍼플루오로알킬기, 예컨대 -CF₃가 바람직하다.

페닐 고리에서, 신나모일 부분 및 N(할로)알킬-N-할로에틸-아미노기는 서로에 대해 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다.

R₁및 R₂기는, 페닐 고리의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 가장 바람직한 구체화는, R₁이 수소이고, R₂가 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알콕시인 것 ; 두 번째로 바람직한 구체화는, R₁및 R₂가, 서로 독립적으로, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알콕시인 것이다. n 은 3 이 특히 바람직하고 ; X 는 클로로 또는 브로모가 바람직하다. R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 에틸이 바람직하고, R₀은 메틸, 에틸, 프로필, 2-클로로에틸 또는 2-브로모에틸이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 약제학적으로 허용되는 무기산염 또는 유기산염이다. 무기산의 예는, 염산, 브롬산, 황산 및 질산이고 ; 유기산의 예는, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 그룹은 하기와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 :

[식중,

n 은 3 이고 ;

X 는 클로로 또는 브로모이며 ;

R₀은 에틸, 프로필, 2-클로로에틸(X 가 클로로일 때), 또는 브로모에틸(X 가 브로모일 때)이고 ;

R₁및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소, -CH₃, -OCH₃, 또는 -CF₃이며 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는, 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸이고, m 은 0 또는 1 이다)].

바람직하게는 염산이 있는, 특히 염 형태의, 본 발명에 따른 특정 화합물의 예는 다음과 같다 :

1) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

2) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

4) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 ;

5) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 ;

6) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신남아미딘 ;

7) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 ;

8) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

9) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 ;

10) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

11) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

12) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

13) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

14) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

15) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

16) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

17) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

18) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

19) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

20) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

21) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

22) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

23) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 ;

24) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 ;

25) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

26) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 ;

27) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

28) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

29) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

30) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

31) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

32) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

33) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

34) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

35) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

36) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

37) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

38) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

39) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

40) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

41) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

42) 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

43) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

44) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

45) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ; 및

46) 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 하기 과정 (a) 및 (b) 에 따라 제조될 수 있다 :

(a) B 가와 다를 때는,

하기 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물이 반응하여 화학식 IV 의 화합물이 수득되고 :

[상기 식에서, n 은 2, 3 또는 4 이다]

[상기 식에서 :

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이고 ;

R₁및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 및 C₁-C₄알콕시로부터 선택되며 ;

X 는 할로겐 원자 ; 및

Y 는 히드록시 또는 이탈기이다] ;

;

B 가와 다를 때는, 화학식 IV 의 화합물이,

(i) H₂N-(CH₂)_p-NH₂(식 중, p 는 2 또는 3)와 반응하면, B 가 각각인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(ii) H₂N-CH₂-CHO 와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(iii) H₂N-CN 과 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(iv) H₂N-OH 와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(v) H₂N-NH₂와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(vi) HNR₄R₅와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고, 이어서 H₂NR₃와 임의 반응하여, B 가(식 중, R₃, R₄및 R₅는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C₁-C₄알킬이다. 단, R₃, R₄및 R₅중 하나 이상은 C₁-C₄알킬이다)인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(vii) 숙신산 무수물과 반응하면, B 가 -C≡N 인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(viii) 알칼리 매질 중 물과 반응하면, B 가 -CO-NR₈R₉(식 중, R₈및 R₉는 모두 수소이다)인 화학식 B 의 화합물이 수득되며 ;

(ix) HNR₈R₉와 반응하면, 화학식 B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

이어서 알칼리 매질 중 물과 반응하여 B 가 -CO-NR₈R₉(식 중, R₈및 R₉각각은 서로 독립적으로, 수소 또는 C₁-C₄알킬이다)인 화학식 I 의 화합물을 수득하거나 ;

또는 :

(b) B 가와 다를 때는, 하기 화학식 V 의 화합물과 하기 화학식 III 의 화합물이 반응하여 화학식 I 에 상응하는 화합물이 수득된다 :

[상기 식에서,

n 은 2, 3 또는 4 이고 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식 중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다)]

[화학식 III]

[상기 식에서,

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이고 ;

X 는 할로겐 원자이고 ; 및

Y 는 히드록시 또는 이탈기이다].

화학식 III 에서, Y 는 예컨대, 클로로, 2,4,5-트리클로로페녹시기, 2,4,-디니트로-페녹시기, 숙신이미노-N-옥시기, 이미다졸릴기 등으로부터 선택된 이탈기 또는 히드록시기이다.

화학식 II 의 화합물(과정(a)) 또는 화학식 V 의 화합물(과정(b))과 화학식 III 의 화합물과의 반응을, 공지된 방법, 예컨대 EP-B-246,868 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.

화학식 II 또는 화학식 V 의 화합물과 화학식 III(식 중, Y 는 히드록시이다)의 화합물과의 반응은, 유기 용매(예컨대, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포트리아미드, 디메틸아세타미드, 디메틸포름아미드, 에탄올, 벤젠, 또는 피리딘 ) 중에서, 유기 또는 무기 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 또는 소듐 또는 포타슘 카르보네이트 또는 바이카르보네이트) 및 축합제(예컨대, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드, 또는 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트)의 존재 하에, (II):(III) 또는 (V):(III)의 몰비를 1:1 내지 1:2 로 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간일 수 있다.

화학식 II 또는 화학식 V 의 화합물과 화학식 III(식중, Y 는 상기 정의한 이탈기이다)의 화합물과의 반응은, 유기 용매(예컨대, 디메틸포름아미드, 디옥산, 피리딘, 테트라히드로푸란, 또는 이들과 물의 혼합물) 중에서, 선택적으로는 유기 염기(예컨대, N,N'-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예컨대, 소듐 또는 포타슘 바이카르보네이트)의 존재 하에, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도에서, 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, (II):(III) 또는 (V):(III) 의 몰비를 약 1:1 내지 약 1:2 로 반응을 수행할 수 있다.

화학식 IV 의 화합물과 상기 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), 또는 (ix) 에 기재된 반응물 중 하나와의 반응은, 공지된 방법, 예컨대, US-4,766,142, Chem. Revs. 1961, 155 ; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857 ; Chem. Revs. 1970, 151 ; 및 문헌[The Chemistry of Amidines and Imidates, S.Patai, John Wiley & Sons, N.Y.(1975)]에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.

화학식 IV 의 화합물과 숙신산 무수물(상기 (vii)참조)과의 반응은, 유기 용매(예컨대, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드) 중에서, 유기 또는 무기 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 소듐 또는 포타슘 카르보네이트 등)의 존재 하에, 화학식 IV 의 화합물:숙신산 무수물의 몰비를 1:1 내지 1:3 으로 바람직하게 수행된다. 반응 온도는 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃, 반응 시간은 약 1 내지 약 12 시간일 수 있다.

알칼리 매질(상기 (viii) 및 (ix) 참조) 중 물과의 반응은, 알칼리 가수분해에 통상적으로 사용되는 공지된 방법에 따라, 예컨대, 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도에서, 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, 기질을 물 또는 물과 유기 용매(예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴)의 혼합물 중에 용해된 과량의 소듐 또는 포타슘 히드록시드로 처리함으로서 수행될 수 있다.

화학식 II 의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(예컨대, Arcamone 등의 문헌[Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097(1967)]을 참조). 화학식 II 의 화합물 또한 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물을 출발로 유기 화학 분야에서 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[J.Med.Chem.9, 882(1966)], 문헌[J.Med.Chem. 25, 178 (1982)], 문헌[J.Org.Chem.26, 4996(1961)], 문헌[J. Heterocyclic Chem. 32, 1063(1995)], 문헌[Synth. Commun. 24, 3129-3134(1994)] 참조).

화학식 V 의 화합물은 공지된 화합물이거나, 하기와 같은 공지 방법(예컨대, 문헌[Tetrahedron Letters 31, 1299(1990)], 문헌[Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)] 참조) :

(i) 염기성 또는 산성 매질 중, 하기 화학식 VI 의 화합물의 가수분해성 탈포름화 :

또는

(ii) 하기 화학식 VII 의 화합물의 공지 방법에 따른 니트로-기 환원 :

[상기 식에서,

B 는 하기로부터 선택된다 :

].

화학식 VI 의 화합물은, B 가일 때를 제외하고는, 하기 화학식 VIII 의 화합물의 디스타마이신 동족체를 출발로 상기 과정 a) 의 두 번째 단계에서 기재된 것과 동일한 반응물을 사용하여 제조할 수 있다 :

화학식 VII 의 화합물은,

(i) 하기 화학식 IX 의 화합물을 하기 화학식 X 의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있고 :

[상기 식에서, n 및 Y 는 상기 정의와 동일하다]

[상기 식에서, B 는 하기로부터 선택된다 :

]

(ii) B 가일 때를 제외하고는, 화학식 XI 의 화합물을 상기 (i), (ii), (iii) 또는 (vi) 에 정의한 적합한 아민 화합물과 반응시킴으로서 수득할 수 있다 :

화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 및 화학식 XI 의 화합물들은, 공지된 화합물이거나, 공지된 방법(예컨대, 문헌[Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978] ; 문헌[J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981] 참조)으로 수득할 수 있다.

공지된 표준 방법에 의해, 화학식 I 의 화합물의 조염 뿐만 아니라 염을 출발로하는 유리 화합물의 제조를 수행할 수 있다.

화학식 I 의 이성질체의 혼합물을 단일 이성질체로 분리하기 위해서, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 과정이 또한 뒤따를 수 있다.

실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법 및/또는 저급 지방족 알콜(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알콜) 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매로부터 재결정함으로서 화학식 I 의 화합물을 정제할 수 있다.

약리학

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 항암제 및 항바이러스제로 유용하다. 특히, 이들은 암세포에 대해 세포 성장 억제성을 나타내어, 사람을 포함하는 포유류에 있어서 암종(예컨대, 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 난소암 및 자궁암)과 같은 다양한 종양의 성장을 억제하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용할 수 있는 다른 이상증식으로는, 예컨대, 육종(연조직 및 골 육종) 및 혈액암(예컨대, 백혈병)이 있다.

쥐과 동물의 L₁₂₁₀백혈병 세포 상에서 세포 독성 연구를 수행함으로서 시험관 내 항암 활성을 측정한다. 세포는 생체내 암으로부터 유래된 것이고, 세포 배양으로 구축되었다. 10 회 계대 배양할 때까지의 세포를 사용한다. 처리 48 시간 후의 생존 세포수를 세어 세포독성을 측정한다.

처리된 배지 중 세포 성장 비율을 대조군과 비교한다. 용량-반응 곡선에서 IC₅₀값(대조군과 비교하여 세포 성장이 50 % 저해되는 농도)을 측정한다.

매우 우수한 항암 작용을 나타내는 본 발명의 화합물을, L₁₂₁₀쥐과 백혈병 및 쥐과 세망육종 M 5076 상에서 하기 과정으로 생체내 시험한다.

정맥 주사로 연속 이식하여 생체내에서 L₁₂₁₀쥐과 백혈병을 유지한다. 실험용으로, 10⁵개의 세포를 CD2F1 암컷 마우스(Charles River Italy)에 복강내 주사한다. 시험 동물은 실험의 시작에서 8 내지 10 주령이다. 암세포를 주사한 후 +1 일 째에 화합물을 정맥주사한다.

근육 주사로 연속 이식하여 M5076 세망육종을 유지한다. 실험용으로, 5 × 10⁵개의 세포를 CD57B16 암컷 마우스(Charles River Italy)에 근육 주사한다. 시험 동물은 실험의 시작에서 8 내지 10 주령이다. 암세포를 주사한 후 3, 7 및 11 일 째에 화합물을 정맥 주사한다.

마우스의 생존 시간 및 암 성장을 계산하여, 활성을 T/C % 및 T.I.% 로 표현한다.

처리된 그룹의 평균 생존 시간

T/C = ------------------------------------------ × 100

비처리 그룹의 평균 생존 시간

T.I. = 대조군에 대해서 암 성장의 저해 %

Tox : 독성으로 치사한 마우스의 수.

대조군보다 먼저 치사한 마우스 및/또는 현저한 체중 감량을 보인 마우스 및/또는 비장 및/또는 간의 크기가 감소된 마우스가 관찰될 때 Tox 를 결정한다.

상기 방법에 따라, 대표 화합물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘(내부 코드 FCE 29381) 은 시험관 내에서 IC₅₀값이 7.3 ng/ml 이고, 생체 내에서는 최적 용량(O.D.)이 6.25 mg/kg 이며, T/C % 로 표현되는 활성은 L₁₂₁₀쥐과 백혈병에 대해서 267 (Tox = 0/10) 이다.

본 발명에 따른 화합물은 병원성 바이러스의 번식을 방해하는데 현저한 효과를 보이고, 조직 세포 보호한다. 예컨대, 이들은, 허피스 바이러스(예컨대, 허피스 심플렉스 바이러스 및 허피스 조스터 바이러스), 바이러스 백시니아와 같은 DNA 바이러스, 리노바이러스 및 아데노바이러스와 같은 RNA 바이러스, 및 사르코마 바이러스(예컨대, 쥐과 사르코마 바이러스) 및 류케미아 바이러스(예컨대, 프렌드 류케미아 바이러스)와 같은 레트로바이러스에 대한 억제 활성을 나타낸다.

예컨대, 허피스, 콕사키 및 호흡성 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus)에 대한 억제 효과를 하기와 같이 유동 매질 중에서 시험한다. 200 에서 1.5 mcg/ml 로 화합물을 연속 2 배 희석하여 조직 배양용 96 웰 마이크로플레이트에 웰 당 0.1 ml 씩 두개씩 분포한다. 세포당 약 5×10^-3TClD₅₀바이러스로 감염된 세포 현탁액 (2×10⁵세포/ml)을 즉시 0.1 ml/웰dp 가한다.

37 ℃에서 CO₂5 %에서 인큐베이션한 3 내지 5 일 후, 세포 배양 배지를 현미경으로 관찰하고, 감염된 대조군과 비교하여 세포 독성 효과의 감소를 결정하는 최소 저해 농도(MIC)를 측정한다.

본 발명의 화합물을, 사람을 포함한 포유류에, 통상적인 경로, 예컨대, 장관외성(예컨대, 정맥 주사 또는 정맥 주입), 근육내, 피하, 국소적 또는 경구적인 경로로 투여할 수 있다. 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로에 의존한다. 예컨대, 성인에게 적합한 투여 용량은 1 일 1 내지 4 회 약 0.1 내지 약 150 - 200 mg 이다.

또한, 본 발명의 목적은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 유효 성분으로 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 보통 하기 통상적인 방법으로 제조되고, 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다. 예컨대, 정맥 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예컨대, 멸균수를 함유할 수 있고, 또한 바람직하게는 멸균 등장 식염수의 형태일 수 있다.

근육내 주사용 현탁제 또는 액제는, 유효 성분과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올리에이트, 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜), 및 원한다면, 리도카인 히드로클로라이드의 적량을 함유할 수 있다.

예컨대, 피부과적 치료에 사용되는 크림, 로션 또는 페이스트와 같이 국소적으로 도포되는 형태로, 유효 성분을 통상적인 유성 또는 에멀션화 부형제와 혼합할 수 있다.

고체 경구용 형태, 예컨대, 정제 및 캅셀제는, 유효 성분과 함께, 희석제(예컨대, 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 감자 전분) ; 윤활제(예컨대, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) ; 결합제(예컨대, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈) ; 분해제(예컨대, 전분, 알긴산, 알기네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트) ; 발포성 혼합물 ; 색소 ; 감미제 ; 습윤제(예컨대, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴술페이트) ; 및, 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 비독성 및 약리학적 비활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 공지 기술, 예컨대 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-코팅 과정으로 제조할 수 있다.

본 발명의 또다른 목적은, 치료법에 의해 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 사용되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 암 또는 바이러스성 감염 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함으로서 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 목적은, 암을 갖는, 사람을 포함하는 포유류에 있어서, 암을 치료하거나 상태를 완화시키는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 부가적인 항암제를 투여함으로서 치료적으로 유효한 효과를 나타내기에 충분한 시간과 양에 접근한다.

본 발명은 또한, 항암치료에서 동시적으로, 분리하여 또는 연속적으로 사용하기 위하여 결합된 제제로서 부가적인 항암제 및 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제품을 제공하는 것이다.

"항암제"라는 용어는, 단일 항암 약물과 "칵테일", 즉 임상적 실제에 따른 상기 약물의 혼합물 모두를 포함하는 것으로 이해한다. 화학식 I 의 화합물과 제형화할 수 있는 항암제의 예, 또는 이와는 달리 결합된 치료 방법에서 투여될 수 있는 항암제의 예로는, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 에토포사이드, 플루오로-우라실, 메팔란, 시클로포스파미드, 4-데메톡시 다우노루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 및 미토마이신, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명의 범위를 이에 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드

단계 I 중간체 에틸 N-에틸-4-아미노신나메이트

100 ml 메탄올 중 5 g 의 에틸 4-아미노신나메이트 용액에, 0.1 ml 아세트알데히드, 1.256 g 의 소듐 시아노보로히드리드 및 2.15 ml 의 23 % 염산을 가한다.

용액을 실온에서 하룻동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-엑산/에틸 아세테이트 9/1)로 정제하여, 2.1 g 의 중간체를 황색 고체로 수득한다.

유사한 과정으로 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 중간체를 수득할 수 있다 :

에틸 3-메틸-N-메틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3,5-디메틸-N-메틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3-메톡시-N-메틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3-메틸-N-에틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3,5-디메틸-N-에틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3-메톡시-N-에틸-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3-메틸-N-프로필-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3,5-디메틸-N-프로필-4-아미노신나메이트 ;

에틸 3-메톡시-N-프로필-4-아미노신나메이트 ;

에틸 N-프로필-4-아미노신나메이트 ;

에틸 N-메틸-4-아미노신나메이트 ; 및

에틸 N-에틸-4-아미노신나메이트.

단계 II 중간체 N-에틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산

40 ml 의 메탄올 중 2 g 의 단계 I 로부터 수득된 중간체 용액에 , 2.65 ml 의 클로로아세트알데히드(물 중 40 %), 430 mg 의 소듐 시아노보로히드리드 및 1 ml 의 23 % 염산을 가한다.

용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-엑센/에틸 아세테이트 9/1)로 정제하여, 2 g 의 N-에틸-4-아미노신남산을 황색 오일로 수득하여, 20 ml 의 37 % 염산에 용해시키고, 2 시간 동안 환류한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 100 ml), 결합된 유기 추출물을 물(20 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여, 1.8 g 의 중간체를 황색 고체로 수득한다.

유사한 과정으로 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 제품을 수득할 수 있다 :

3-메틸-N-메틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3,5-디메틸-N-메틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3-메톡시-N-메틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3-메틸-N-에틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3,5-디메틸-N-에틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3-메톡시-N-에틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3-메틸-N-프로필-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3,5-디메틸-N-프로필-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

3-메톡시-N-프로필-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

N-프로필-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

N-메틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ; 및

N-에틸-N-(2-클로로에틸)-4-아미노신남산 ;

단계 III 표제 화합물

10 ml 의 DMF 중 단계 II 에서 수득된 중간체 200 mg, 162 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 106 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 310 mg 의 3-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 디히드로클로라이드(문헌[J.Med.Chem 32, 774-778, 1989]에 기재된 대로 제조) 및 118 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 180 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-에틸-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드.

실시예 2

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드

단계 I 중간체 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로필-N-메틸-아미딘 디히드로클로라이드

50 ml 의 DMF 중 2 g 의 디스타마이신 A 용액을 0.38 ml 의 80 % 메틸아민 히드로클로라이드로 처리한다. 8 시간 후, 0.25 당량의 80 % 메틸아민 히드로클로라이드를 부가적으로 가한다. 용액을 증발 건조하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 1.5 g 의 3[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로필-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드를 수득하고, 40 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml 의 2 N 염산을 가한다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과하여, 1.4 g 의 중간체를 수득한다.

단계 II 표제 화합물

15 ml 의 DMF 중 213 mg 의 4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신남산, 152 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 100 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 단계 I 에서 수득된 중간체 200 mg 및 148 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 100 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]-N,N-디메틸프로필아민 히드로클로라이드.

실시예 3

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드

단계 I 중간체 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미노]프로필-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드

40 ml DMF 중 1.5 g 의 디스타마이신 A 용액을 80 ℃로 가열하고, 4 ml 의 80 % 메틸아민 히드로클로라이드로 처리한다. 4 시간 후, 5 당량(4 ml)의 80 % 메틸아민 히드로클로라이드를 부가적으로 가한다. 용액을 증발 건조하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 1.2 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아마도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로필-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드를 수득하여, 40 ml 의 메탄올 중에 용해시키고, 5 ml 의 2 N 염산 용액을 가한다.

반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트에서 현탁시키고, 여과하여 1.4 g 의 중간체를 수득한다.

단계 II 표제 화합물

15 ml 의 DMF 중 140 mg 의 4-N,N'-비스(2-클로로에틸)아미노신남산, 100 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 65 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각하고, 이어서 단계 I에서 수득된 중간체 180 mg 및 128 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드.

실시예 4

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신나미딘

단계 I 중간체 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신나미딘 히드로클로라이드

20 ml 의 DMF 중 324 mg 의 신나미드 용액에, 186 mg 의 소듐 히드리드를 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 10 ml 의 DMF 중 1 g 의 디스타마이신 A 용액에 가한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 아세트산을 pH = 7 이 될 때까지 가한다. 용액을 감압에서 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 9/1)로 정제하여, 900 mg 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신나미딘을 수득하여, 50 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml 의 2 N 염산을 가한다.

반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하여 600 mg 의 중간체를 수득한다.

단계 II 표제 화합물

15 ml 의 DMF 중 95 mg 의 4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신남산, 65 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 45 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 단계 I 에서 수득한 중간체 110 mg 및 40 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 조잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 90 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득한다.

실시예 5

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임

20 ml 의 DMF 중 180 mg 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드(실시예 1에서 기재된 방법으로 제조) 용액을 80 ℃로 가열하고, DMF 중 0.48 ml 의 1 M 히드록실아민으로 처리한다. 30 분 후 DMF 중 1 당량의 1 M 히드록실아민을 추가로 가한다. 용액을 증발 건조하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 9/1)로 정제하여, 90 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임.

실시예 6

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드

단계 I 중간체 2-아미노에틸구아니딘 디히드로클로라이드

건조 에탄올(100 ml) 중 시판 N-BOC-에틸렌디아민(1 g) 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 히드로요오다이드(1.5 g) 용액을 8 시간 동안 환류한다. 용매를 감압에서 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 9/1)로 정제하여, 1.5 g 의 N-BOC-아미노에틸구아니딘 히드로요오다이드를 황색 오일로 수득하여, 5 N 메탄올성 염산 용액(20 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 백색 침전을 수집하고, 건조 에탄올로 세척하고, 700 mg 의 중간체를 가한다.

단계 II 중간체 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드

20 ml 의 DMF 중 1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복실산 (590 mg)(문헌[Tetrahedron 34, 2389 - 2391, 1978]에 기재된대로 제조), 2-아미노에틸구아니딘 디히드로클로라이드(500 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(350 mg), 디시클로엑실카르보디이미드(880 mg), 및 소듐 바이카르보네이트(385 mg)을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 여과하여 수득된 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2)로 정제하여, 800 mg 의 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드를 수득하여, 메탄올(100 ml) 중에 용해시키고, 1 N 염산 용액(2 ml)을 가하고, Parr 장치 중 수소 대기 하(50 psi) Pd 촉매(챠콜 상 10 %)로 환원시킨다. 촉매를 여과하고 수득된 용액을 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 건조 에탄올로 세척하여, 750 mg 의 중간체를 갈색 분말로 수득한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신나미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸아미딘 디히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 디히드로클로라이드.

단계 III 표제 화합물

15 ml 의 DMF 중 95 mg 의 4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신남산, 65 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 45 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 단계 II 에서 수득한 중간체 168 mg 및 40 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로브로마이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N-에틸-N-(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로브로마이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]-N,N-디메틸프로필아민 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 히드로클로라이드 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[3-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로브로마이드.

실시예 7

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임

단계 I 중간체 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 히드로클로라이드

1.2 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴(문헌[J.Med.Chem 22, 1296 - 1301, 1979]에 기재된 대로 제조)을 건조 에탄올 중에 현탁시키고, 용액을 건조 염화수소로 포화시킨다. 24 시간 후, 실온에서, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 건조 에탄올 중 2 당량의 히드록실아민 용액으로 처리한다. 24 시간 후 실온에서, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 500 mg 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임을 수득하여, 메탄올-디옥산-10 % 염산(4:1:1)의 혼합물에 용해시키고, Parr 장치 중 수소 대기 하(50 psi) 중 Pd 촉매(챠콜 상 10 %)로 환원시킨다.

촉매를 여과하고 수득한 용액을 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 건조 에탄올 중에서 현탁시키고, 여과하여 500 mg 의 중간체를 수득한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 디히드로클로라이드 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드.

단계 II 표제 화합물

10 ml 의 DMF 중 200 mg 의 4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신남산, 162 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드 및 106 mg 의 1-히드록시벤조트리아졸 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 단계 I에서 수득된 중간체 310 mg 및 118 mg 의 포타슘 바이카르보네이트를 가한다.

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신나미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드.

실시예 8

각각 중량이 0.250 g 이고, 유효 성분 50 mg 을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조할 수 있다 :

10,000 정제에 대한 조성
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드	500 g
락토오스	1,400 g
옥수수 전분	500 g
탈크 분말	80 g
마그네슘 스테아레이트	20 g

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드, 락토오스 및 콘스타치의 반을 혼합하고 ; 혼합물을 0.5 mm 메쉬 크기의 시이브를 통과시킨다.

옥수수 전분(10 g)을 온수(90 ml)에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 분말을 과립화하는데 사용한다. 과립을 건조하고, 1.4 mm 메쉬의 시이브로 분쇄하고, 전분의 잔류량, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 주의깊게 혼합하여 정제로 제조한다.

실시예 9

각각 용량이 0.200 g 이고 유효성분 20 mg을 함유하는 캅셀제를 하기와 같이 제조할 수 있다 :

500 캅셀제에 대한 조성
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드	10 g
락토오스	80 g
옥수수 전분	5 g
마그네슘 스테아레이트	5 g

상기 제형을 2-조각 하드 젤라틴 캡슐로 캅셀화하고, 각 캅셀의 용량을 0.200 g 으로 한다.

실시예 10

근육내 주사제 25 mg/ml

멸균 프로필렌글리콜(1000 ml) 중에 25 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드를 용해시켜 주사제용 약제학적 조성물을 제조하여, 1 내지 5 ml 의 밀봉 앰퓰로한다.

Claims

화학식 I 의 디스타마이신 유도체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :

[화학식 I]

[상기 식에서,

n 은 2, 3 또는 4 이고 ;

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이며 ;

R₁및 R₂각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된C₁-C₄알킬, 및 C₁-C₄알콕시로부터 선택되고 ;

X 는 할로겐 원자이며 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식 중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다)].
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 :

n 은 3 이고 ;

X 는 클로로 또는 브로모이며 ;

R₀은 에틸, 프로필, 2-클로로에틸(X 가 클로로일 때), 또는 2-브로모에틸(X 가 브로모일 때)이고 ;

R₁및 R₂각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -CH₃, -OCH₃, 또는 -CF₃이며 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 메틸이고, m 은 0 또는 1 이다).
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 :

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온신남아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독사임 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]N,N-디메틸프로필아민 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-메틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[4-N-프로필-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-메톡시-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3,5-디메틸-4-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 ;

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N,N-비스(2-브로모에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 ; 및

3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[3-N-에틸-N-(2-클로로에틸)아미노신나모일아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘.
하기로 이루어지는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 :

(a) B 가와 다를 때는,

하기 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물이 반응하여 화학식 IV 의 화합물이 수득되고 :

[화학식 II]

[상기 식에서, n 은 2, 3 또는 4 이다] :

[화학식 III]

[상기 식에서 :

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이고 ;

R₁및 R₂각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 및 C₁-C₄알콕시로부터 선택되며 ;

X 는 할로겐 원자 ; 및

Y 는 히드록시 또는 이탈기이다] ;

[화학식 IV]

;

또한, B 가와 다를 때는, 화학식 IV 의 화합물이,

(i) H₂N-(CH₂)_p-NH₂(식 중, p 는 2 또는 3)와 반응하면, B 가 각각인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(ii) H₂N-CH₂-CHO 와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(iii) H₂N-CN 과 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(iv) H₂N-OH 와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(v) H₂N-NH₂와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(vi) HNR₄R₅와 반응하면, B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고, 이어서 H₂NR₃와 임의 반응하여, B 가(식 중, R₃, R₄및 R₅각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₄알킬이다. 단, R₃, R₄및 R₅중 하나 이상은 C₁-C₄알킬이어야 한다)인 화학식 I 의 화합물이 수득되며 ;

(vii) 숙신산 무수물과 반응하면, B 가 -C≡N 인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

(viii) 알칼리 매질 중 물과 반응하면, B 가 -CO-NR₈R₉(식 중, R₈및 R₉는 모두 수소이다)인 화학식 B 의 화합물이 수득되며 ;

(ix) HNR₈R₉와 반응하면, 화학식 B 가인 화학식 I 의 화합물이 수득되고 ;

이어서 알칼리 매질 중 물과 반응하여 B 가 -CO-NR₈R₉(식 중, R₈및 R₉각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₄알킬이다)인 화학식 I 의 화합물을 수득하거나 ;

또는 :

(b) B 가와 다를 때는, 하기 화학식 V 의 화합물과 하기 화학식 III 의 화합물이 반응하여 화학식 I 에 상응하는 화합물이 수득된다 :

[화학식 V]

[상기 식에서,

n 은 2, 3 또는 4 이고 ;

B 는 하기로부터 선택된다 :

(식 중, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉각각은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4 알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다)] :

[화학식 III]

[상기 식에서,

R₀은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이고 ;

R₁및 R₂은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 및 C₁-C₄알콕시로부터 선택되며 ;

X 는 할로겐 원자이고 ; 및

Y 는 히드록시 또는 이탈기이다].
제 1 항에 있어서, 치료법에 의해 사람 또는 동물 몸체를 치료하는 방법에 사용되는 화합물.
제 5 항에 있어서, 항종양제로 사용되는 화합물.
제 5 항에 있어서, 항바이러스제로 사용되는 화합물.
암 치료 방법에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1 항에서 정의된 화합물의 용도.
바이러스성 감염을 치료하는 방법에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1 항에서 정의된 화합물의 용도.
유효 성분으로 제 1 항에서 정의한 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.