EA000033B1 - Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства - Google Patents

Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства Download PDF

Info

Publication number
EA000033B1
EA000033B1 EA199700046A EA199700046A EA000033B1 EA 000033 B1 EA000033 B1 EA 000033B1 EA 199700046 A EA199700046 A EA 199700046A EA 199700046 A EA199700046 A EA 199700046A EA 000033 B1 EA000033 B1 EA 000033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamido
methyl
pyrrole
bis
chloroethyl
Prior art date
Application number
EA199700046A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700046A1 (ru
Inventor
Паоло Коззи
Итало Берия
Лаура Кополонго
Кристина Францетти
Original Assignee
Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон С.П.А. filed Critical Фармация Энд Апджон С.П.А.
Publication of EA199700046A1 publication Critical patent/EA199700046A1/ru
Publication of EA000033B1 publication Critical patent/EA000033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Данное изобретение касается новых противоопухолевых и противовирусных средств (агентов), родственных известному антибиотику дистамицину А,
(distamycin А) (дистамицин А) который принадлежит к семейству пирроламидиновых антибиотиков, и сообщается, что он взаимодействует обратимо и избирательно с последовательностями ДНК-АТ, препятствуя как репликации, так и транскрипции [Nature 203, 1064 (1964); FEBS Letters 7 (1970); Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol.,15,285 (1975)].
В DE-A-1795539 описано получение производных дистамицина, в которых формильная группа дистамицина заменена водородом или кислотным остатком органической С1-С4 -алифатической кислоты или циклопентилпропионовой кислоты.
В ЕР-В-246868 описаны аналоги дистамицина А, в которых формильная группа дистамицина заменена ароматическими, ациклическими или гетероциклическими фрагментами, несущими алкилирующие группы.
В настоящее время было найдено, что выбранный класс соединений, охватываемых общей химической формулой ЕР-В-246868, имеет более ценные биологические свойства, чем родственные соединения предшествующего уровня техники.
Соответственно, данное изобретение обеспечивает новые сайт-специфические азотсодержащие соединения, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.
Данное изобретение представляет новый класс соединений формулы (I)
в которой n обозначает 2, 3 или 4;
один из R и R1 обозначает водород, С1 -С4-алкил, CFq и С1-С4-алкокси, а другой независимо обозначает CFq, С1 -С4-алкил или С1 -С4-алкокси; и X обозначает галоген.
Данное изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), так же, как и все возможные изомеры, охватываемые формулой (I), как отдельно, так и в смеси.
Данное изобретение включает также в своем объеме как метаболиты, так и фармацевтически приемлемые биопредшественники (известные также как пролекарства) соединений формулы (I).
Алкильные и алкокси-группы могут иметь разветвленные или прямые цепи. С1 -С4 -алкильной группой является предпочтительно метил или этил.
С1 -С4-алкоксигруппой является предпочтительно метокси или этокси. В фенильном кольце карбамоильная и бис-галоидэтиламино группы находятся по отношению друг к другу предпочтительно в мета- или пара-положениях.
R или R, могут быть у любого из свободных атомов углерода фенильного кольца, но, конечно, не у одного и того же атома углерода. Предпочтительно один из R и R, обозначает водород или С1 -С4 -алкил, а другой обозначает С1 -С4 -алкил, CFq или С1 -С4 -алкокси; или R и Rp являются одинаковыми и обозначают С1 -С4 -алкокси.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются солями с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами.
Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, серная и азотная кислоты; примерами органических кислот являются уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая кислоты и п-толуолсульфокислота. Особенно предпочтительным значением n является 3. X предпочтительно обозначает хлор или бром, в частности, хлор.
Предпочтительным классом соединений, согласно данному изобретению, являются соединения формулы (I), в которой n обозначает 3; X обозначает хлор; один из R и R, обозначает водород или С1 -С4 -алкил, а другой обозначает С1 -С4 -алкил, CFq или С1 -С4 -алкокси; и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами характерных соединений в рамках данного изобретения, особенно в форме солей, предпочтительно с хлористоводородной (соляной) кислотой, являются следующие соединения:
β-[ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [3-метил-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол -2 -карбоксамидо]пропионамидин;
β-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил4-N,N-6to (2-хлорэтил) -аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [З-этил-4-Ν,Νбис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пир3 рол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [3,5 -диэтил-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β-[ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [З-метокси-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [З-этокси-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2- карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β-[ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4-[ 2-метокси-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [2-метил-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
β- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [З-трифторметил-4-Ν,Ν-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин; и β- [ 1 -метил- 4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4-[3-трифторметил-5-метил-4-Ν,Ν-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин.
Соединения данного изобретения и их соли могут быть получены по способу, предусматривающему реакцию соединения формулы (II)
в которой η имеет указанные выше значения, с соединением формулы (III)
в которой R, R1 и X имеют указанные выше значения, а Υ обозначает гидрокси или отщепляемую группу; и, при желании, образование соли соединения формулы (I) или получение свободного соединения из его соли, и/или, при желании, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры.
Реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) можно проводить в соответствии с известными способами, например, описанными в ЕРВ-246868.
В частности, Υ в качестве отщепляемой группы может быть группой, выбранной из галогена, в частности хлора, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-^окси и имидазолильной группы.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в которой Υ обозначает -ОН, предпочтительно проводят при молекулярном соотношении от 1:1 до 1:2 в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, диметилацетамид, диметилформамид, этиловый спирт, бензол или пиридин, в присутствии органического или неорганического основания, такого, как например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, или карбоната или бикарбоната натрия, и конденсирующего агента, такого как, например, Ν -3ΊΉπ-Ν’-(3диметиламинопропил)карбодиимид или предпочтительно Ν,Ν’-дициклогексилкарбодиимид. Температура реакции может варьироваться приблизительно от -10°С до 50°С, а время реакции приблизительно от 1 до 24 ч.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в которой Υ обозначает иную отщепляемую группу, например, галоген, 2,4,5трихлорфенокси или сукцини\1идо-\-окси или имидазолил, можно проводить в аналогичных условиях, но без конденсирующего агента.
Соединения формулы (II) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами из известных соединений (см., например, Arcamone et. al., Gazzetta Chim. ltal. 97, 1097 (1967). Соединения формулы (Ш) являются также известными соединениями или могут быть получены из известных соединений посредством реакций, хорошо описанных в органической химии (см., например, J.Med. Chem. 9, 882 (1966) и 25, 178 (1982).
Образование соли соединения формулы (I), а также получение свободного соединения из соли можно проводить известными стандартными способами.
Хорошо известные процедуры, такие, как фракционная кристаллизация или хроматография, могут затем выполняться для разделения смеси изомеров формулы (I) на отдельные изомеры.
Новые соединения формулы (I), полученные в соответствии с вышеописанными способами, могут также очищаться обычными способами, такими как, например, колоночная хроматография на силикагеле или оксиде алюминия и/или перекристаллизация из органического растворителя, такого как, например, низший алифатический спирт, например, метиловый, этиловый или изопропиловый спирт, или диметилформамид.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Соединения данного изобретения могут быть полезны в качестве противоопухолевых и противовирусных средств. Они обнаруживают, в частности, цитостатические свойства в отношении опухолевых клеток, так что они могут быть полезными, например, для ингибирования роста различных опухолей, таких как, например карциномы, например рака молочной железы, рака легких, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, опухолей яичника и эндометрия млекопитающих, включая человека. Другие неоплазии, в случае которых могли бы найти применение соединения изобретения, представляют собой, например, саркомы, например саркомы мягких тканей и костные саркомы, и гематологические злокачественные состояния, такие как, например, лейкемия.
Противоопухолевую активность оценивали in vitro при помощи исследований цитотоксичности, проводимых на клетках мышиной лейкемии L 1210. Клетки получали из опухолей in vivo и адаптировали в клеточной культуре. Клетки использовали до десятого пассажа. Цитотоксичность определяли подсчетом выживших клеток после 48 часов обработки.
Процент роста клеток в обработанных культурах сравнивали с процентом роста клеток в контрольных. Величины IC , концентрации, ингибирующей 50% клеточного роста по сравнению с контролями, рассчитывали на основании кривых зависимости ответа от дозы (кривых дозаответной реакции).
Соединения данного изобретения испытывали также in vivo на мышах, пораженных лейкемией L , и на мышиной ретикулосаркоме М 5076, где они обнаружили очень хорошую противоопухолевую активность, согласно следующей процедуре.
Мышиная лейкемия L поддерживалась in vivo при помощи внутривенной ( i.v.) серийной трансплантации. Для экспериментов 105 клеток инъецировали внутрибрюшинно (Цр.) самкам мышей CD2FI, полученным от Charles River Italy. В начале экспериментов животные имели возраст 8 - 10 недель. Соединения вводили внутривенно в день +1 после инъекций опухолевых клеток.
Ретикулосаркому М5076 поддерживали in vivo при помощи внутримышечной (i.m.) серийной трансплантации. Для экспериментов 5х105 клеток инъецировали внутримышечно самкам мышей С57В16, полученным от Charles River Italy. В начале экспериментов животные имели возраст 8 -10 недель. Соединения вводили внутривенно на 3-й, 7-ой и 11-й дни после инъекций опухолевых клеток.
Вычисляли время выживания мышей и рост опухолей, и активность выражали в Т/С% (обработанная/ контрольная группы)% и T.I.% (ингибирование опухоли)%.
среднее время выживания обработанной группы
Т/С = -с-—- х 100% среднее время выживания необработанной группы
T.I. -% ингибирования опухолевого роста по отношению к контролю,
Тох (Токс.) - число мышей, умерших от токсичности.
Токсичность определяли, когда мыши умирали до того, как наблюдались значительные потери веса тела у контрольной группы и/или в опытном варианте и/или уменьшение размера селезенки и/или печени.
Соединения изобретения обнаружили более высокую противоопухолевую активность в этих моделях опухолей, чем близкородственные соединения, известные из ЕР-В-0246868.
Например, соединения Р-[1-метил-4-[1-метил-4[ 1 -метил-4-[3-метил-4-Х,Н-бис(2-хлорэтил) аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин (внутренний код FCE 29325) и Р[-1-метил-4-[1метил-4-[1-метил-4-[3,5-диметил-4-Х,Н-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин (внутренний код FCE 29721) и соединение предшествующего уровня, согласно ЕРВ-0246868, β[-1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Х,Хбис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин (внутренний код FCE 24517) испытывали против диссеминированной лейкемии мышей L и получили следующие данные по активности.
Соединение (внутренний код) мг/кг т/с% Токс.
FCE 29325 191 0/10
FCE 29721 183 0/10
FCE 24517 1 m 1 0/10
Представленные в таблице данные показывают, что соединения данного изобретения, несущие заявленные заместители на фенильном кольце бензоильного фрагмента, более активны, чем близкородственное незамещенное соединение предшествующего уровня FCE 24517.
Соединения этого изобретения обнаруживают также эффективность в противодействии репродуктивной активности патогенных вирусов и защищают клетки ткани от вирусных инфекций.
Например, они обнаруживают активность против ДНК-вирусов, таких как, например, вирус герпеса, например вирусы простого герпеса и опоясывающего герпеса, вирус коровьей оспы, РНК-вирусов, таких как, например риновирус и аденовирусы, и против ретровирусов, таких как, например, вирусы саркомы, например вирус саркомы мышей, и вирусов лейкемии, например вируса лейкемии Фриента. Так, например, вирусы герпеса, Коксаки и респираторносинцитиальные вирусы испытывали в жидкой среде следующим образом. Серийные двухкратные разбавления этих соединений в концентрации от 200 до 1,5 мкг/мл распределяли в количестве 0,1 мл на лунку в 96-луночных микротитрационных планшетах для культуры ткани. Сразу же добавляли клеточные суспензии (2х105 клеток на мл), инфицированные приблизительно 5х10'3 TCID50 вируса/клетку в количестве 0,1 мл на лунку.
После инкубирования в течение 3-5 дней при 37°С в 5% С0р клеточные культуры оценивали под микроскопом и определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), причем МИК является минимальной концентрацией, которая определяет уменьшение цитопатического действия по сравнению с инфицированными контролями.
Соединения изобретения можно вводить млекопитающим, включая людей, обычными способами, например парентерально (например, внутривенной инъекцией или внутривенным вливанием), внутримышечно, подкожно, местным нанесением или перорально.
Доза зависит от возраста, веса и состояния пациента и от способа введения.
Например, подходящая доза для введения взрослым людям для соединения FCE 29325 может быть в пределах приблизительно от 0,1 до 150-200 мг на дозу 1 - 4 раза в день.
Как уже говорилось, фармацевтические композиции, согласно изобретению, содержат соединение формулы (I) в качестве активного вещества в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами (среда для лекарства).
Фармацевтические композиции данного изобретения обычно готовят, следуя общепринятым способам, и вводят в фармацевтически подходящей форме.
Например, растворы для внутривенной инъекции или внутривенного вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных изотонических солевых (физиологических) растворов.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
В формах для местного применения, например кремах, лосьонах или пастах для использования в дерматологическом лечении, активный ингредиент может быть смешан с обычными маслянистыми или эмульгирующими средами.
Твердые пероральные формы, например таблетки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натриевую соль гликолата крахмала; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, например, лецитин, полисорбаты, лаурил-сульфаты; и обычные нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в приготовлении фармацевтических готовых форм. Фармацевтический препарат может производиться известным образом, например, с помощью процессов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Кроме того, согласно данному изобретению, предоставляется способ лечения опухолей и вирусных инфекций нуждающихся в таком лечении пациентов, предусматривающий введение пациенту композиции изобретения.
Дальнейшей целью данного изобретения является комбинированный способ лечения рака или улучшения состояний млекопитающих, в том числе людей, страдающих от рака, причем указанный способ предусматривает введение: соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительного противоопухолевого агента, в количествах и по времени почти вместе друг с другом, достаточных для получения терапевтически полезного эффекта.
Данное изобретение предоставляет также продукты, содержащие соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и дополнитель9 ный противоопухолевый агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
Термин «противоопухолевый агент» подразумевает как единственное противоопухолевое лекарство, так и «коктейли», т.е. смеси таких лекарств, в соответствии с клинической практикой.
Примеры противоопухолевых агентов или средств, которые могут быть преобразованы в готовые формы с соединением данного изобретения или, альтернативно, могут вводиться в комбинированном способе лечения, включают доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, этопозид, фторурацил, мелфалан, циклофосфамид, 4-деметоксидаунорубицин, блеомицин, винбластин и митомицин или смеси двух или более из них.
Соединения данного изобретения могут, следовательно, применяться при лечении для уменьшения интенсивности симптомов рака. Они могут вводиться пациенту, страдающему от рака, подвергаемому лечению противоопухолевым средством, например, антрациклингликозидом, таким как доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, 4-деметоксидаунорубицин или идарубицин, как упоминалось выше, вместе с таким противоопухолевым средством.
Соединение данного изобретения и противоопухолевое средство, такое как антрациклингликозид, можно вводить для улучшения состояния больного, имеющего лейкозную лимфому, саркому, такую как миелобластная лейкемия, нейробластому, опухоль Вильмса или злокачественную опухоль мочевого пузыря, молочной железы, легкого или щитовидной железы.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Сокращения ДМФ, ДМСО и ПМР даны для диметилформамида, диметилсульфоксида и протонного магнитного резонанса, соответственно.
Пример 1. Соединение гидрохлорид β-11-метил4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[З-метил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил) амино бензо л-1-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2карбоксамидо] пропионамидина.
Стадия 1. Промежуточный продукт З-метил-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил)-аминобензойная кислота.
К суспензии 2 г коммерческого этил-З-метил-4аминобензоата в 100 мл 25%-ного раствора уксусной кислоты добавляли 20 мл этиленоксида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл).
Объединенные органические фазы сушили (N—2SO4) и концентрировали в вакууме, получая этилЗ-метил-4-Х,Х-бис(2-гидрокси)аминобензоат в виде белого осадка, который фильтровали, суспендировали в 10 мл 2З%-ного раствора соляной кислоты, охлаждали во льду и добавляли 1,8 мл оксихлорида фосфора. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х50 мл).
Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), и растворитель выпаривали в вакууме, получая 2 г промежуточного продукта.
Т.пл. 108-110°С
FAB-MS: m/z: 276 (20,[М+Н]+)
ПМР (СОС1Д δ 7,9 (м, 2Н); 7,15 (м, 1Н); З,5 (м, 8Н); 2,З5 (с, ЗН).
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение.
К раствору 6З0 мг промежуточного продукта в 10 мл бензола добавляли 1,8 мл тионилхлорида. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, растворитель выпаривали в вакууме, неочищенный твердый остаток растворяли в 15 мл диоксана и добавляли небольшими порциями к раствору 400 мг N-деформилдистамицина А, 255 мг бикарбоната натрия в 10 мл воды.
Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли 2 н раствор соляной кислоты до рН 1. Растворитель выпаривали в вакууме и твердый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле со смесью метиленхлорида и метанола в качестве элюента, получая 500 мг указанного в заголовке соединения.
FAB-MS: m/z: 711 (45[М+Н]+), 258 (75)
ПМР (ДМСО) δ: 10,19 (с, 1Н); 9,97 (с, 1Н); 9,91 (с, 1Н); 8,7 (шир. с, 4Н); 8,21 (т, J = 5,7 Гц, 1Н); 7,74 (м, 2Н); 7,29 (д, J =1,8 Гц, 1Н); 7,28 (д, J= 7,5 Гц, 1Н); 7,22 (д, J = 1,8 Гц, 1Н); 7,17 (д, J = 1,8 Гц, 1Н); 7,08 (д, J = 1,8 Гц, 1Н); 7,05 (д, J = 1,8 Гц, 1Н); 6,94 (д, J = 1,8, 1Н); З,85 (с, ЗН); З,8З (с, ЗН); З,80 (с, ЗН); З,З-З,7 (м, 10Н); 2,6 (т, J= 6,6 Гц, 2н); 2,ЗЗ (с, ЗН).
Аналогичным способом и с использованием подходящего промежуточного соединения можно получить следующие соединения:
гидрохлорид β-[1 -метил-4- [ 1 -метил- 4-[1 -метил-4[З,5-диметил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил)-аминобензол-1 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина.
FAB-MS: m/z: 725 (90[М+Н]+)
УФ (ЕЮН 95%) λ З10; ε = 42985
ПМР (ДМСО) δ: 10,22 (с, 1Н); 10,01 (с, 1Н); 9,94 (с, 1Н); 8,99 (с, 2Н); 8,64 (с, 2Н); 8,21 (т, J= 5,7 Гц, 1Н); 7,61 (с, 2Н); 7,29 (д, J = 1,7 Гц, 1Н); 7,21 (д, J = 1,7 Гц, 1Н); 7,18 (д, J = 1,7 Гц, 1Н); 7,08 (д, J= 1,7 Гц, 1Н); 7,05 (д, J = 1,7 Гц, 1Н); 6,91 (д, J =
1,7 Гц, 1Н); 3,86 (с, ЗН); 3,84 (с, ЗН); 3,81 (с, ЗН); 3,62 (м, 2Н); 3,60-3,30 (м, 8Н); 2,62 (м, 2Н); 2,35 (с, 6Н) гидрохлорид β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4[3-3thh-4-N,N-6hc (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид β-[1-метил-4- [1-метил-4-[1-метил-4[З,5-диэтил-4-МХ-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид β- [1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4[3-метокси-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4[3-этокси-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил)аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-кар-боксамидо]пиррол-2-карбоксамидо пиррол -2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4[2-метокси-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид β-[1-метил-4-[1-метил-4- [1-метил-4[2-метил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [3 -трифторметил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин; и β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4 - [ 1 -метил-4- [3 -трифторметил-5 -метил-4-Х,Х-бис- (2-хлорэтил) аминобензол1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин.
Пример 2, Таблетки, каждая весом 0,250 г, содержащие 50 мг активного вещества, могут быть изготовлены следующим образом.
Состав для 10000 таблеток: 500г гидрохлорид β[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[3-метил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо ]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина, 1400 г лактозы, 500 г кукурузного крахмала, 80 г порошка талька,20 г стеарата магния.
Г идрохлорид β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4[З-метил-4-Х,Х-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо ]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивали, затем смесь продавливали через сито с размером ячеек 0,5 мм меш.
Кукурузный крахмал (10 г) суспендировали в теплой воде (90 мл) и полученную пасту использовали для гранулирования порошка. Гранулят сушили, измельчали на сите с размером ячеек 1,4 мм, затем добавляли оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, осторожно смешивали и таблетировали.
Пример 3. Капсулы с дозой 0,200 г каждая, содержащие 20 мг активного вещества, могут быть изготовлены следующим образом.
Состав для 500 капсул: 10 г гидрохлорид β-[1-метил-4-[1-метил-4- [1-метил-4-[З-метил-4-ХХ-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2карбоксамидо] пропионамидина, 80 г лактозы, 5 г кукурузного крахмала, 5 г стеарата магния.
Данная готовая форма может инкапсулироваться в состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы и дозирована по 0,200 г на каждую капсулу.
Пример 4. Внутримышечная инъекция 25 мг/мл.
Фармацевтическая композиция для инъекций может быть приготовлена растворением 25 г гидрохлорида β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [3 -метил-4Ν,Ν-бис (2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина в стерильном пропиленгликоле (1000 мл) и запаиванием в ампулы по 1-5 мл.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 .Бис-(2-галоидэтил) аминофенилзамещенные производные дистамицина формулы (I) в которой η обозначает 2, 3 или 4;
    один из R и R1 обозначает водород, С1-С4-алкил, CF3 или С1-С4 -алкокси, а другой независимо обозначает CF3, С1-С4 -алкил или С1-С4-алкокси; и
    X обозначает галоген; и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение формулы (1) по п.1, в котором η обозначает 3; X обозначает хлор; один из R и R1 обозначает водород или С1-С4 -алкил, а другой обозначает С1-С4-алкил, СР3 или С1-С4-алкокси; и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из:
    β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [З-метил-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)-аминобензол-113 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
    β-[ 1 -метил-4-[1-метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил4-Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
    β-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-|3-этил-4-КХбис(2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
    β-[1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3,5-диэтил-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол]-2-карбоксамидо] пропионамидина;
    β-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3-метокси-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
    β-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3-этокси-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
    β-[1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[2-метокси-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
    β-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[2-метил-4Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
    β-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-трифторметил-4-Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина; и β-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-трифторметил-5-метил-4-Х,Х-бис(2-хлорэтил)аминобензол-1 карбоксамидо]-пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-пропионамидина; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соль соединения по п.3, являющаяся гидрохлоридом.
  5. 5. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противоопухолевого и противовирусного средства.
    жащая дополнительное противоопухолевое средство для использования в противораковой терапии.
    8. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в лечении противоопухолевым средством, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящий носитель и/или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), согласно п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, содер-
EA199700046A 1995-07-21 1996-06-19 Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства EA000033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514993.6A GB9514993D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Site specific phenyl nitrogen mustards
PCT/EP1996/002659 WO1997003957A1 (en) 1995-07-21 1996-06-19 Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700046A1 EA199700046A1 (ru) 1997-12-30
EA000033B1 true EA000033B1 (ru) 1998-02-26

Family

ID=10778062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700046A EA000033B1 (ru) 1995-07-21 1996-06-19 Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0787126A1 (ru)
JP (1) JPH10506410A (ru)
KR (1) KR970706251A (ru)
CN (1) CN1159183A (ru)
AR (1) AR003456A1 (ru)
AU (1) AU6357996A (ru)
BR (1) BR9606528A (ru)
CA (1) CA2199635A1 (ru)
EA (1) EA000033B1 (ru)
GB (1) GB9514993D0 (ru)
HU (1) HUP9702393A3 (ru)
IL (1) IL120342A0 (ru)
MX (1) MX9701949A (ru)
NO (1) NO971142D0 (ru)
PL (1) PL319352A1 (ru)
TW (1) TW367325B (ru)
WO (1) WO1997003957A1 (ru)
ZA (1) ZA965028B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635417B1 (en) 1996-07-31 2003-10-21 California Institute Of Technology Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles
AU734715B2 (en) 1996-02-26 2001-06-21 California Institute Of Technology Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded DNA
US5998140A (en) 1996-07-31 1999-12-07 The Scripps Research Institute Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816652D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9907414D0 (en) * 1999-03-31 1999-05-26 Cancer Res Campaign Tech Improvements relating to prodrugs
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
US7265129B2 (en) 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
EP2792355A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CN115414356A (zh) * 2022-09-27 2022-12-02 广西科技大学 一种茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0246868A1 (en) * 1986-05-20 1987-11-25 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. Site specific alkylating agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0246868A1 (en) * 1986-05-20 1987-11-25 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. Site specific alkylating agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. (1989), 32(4), 774-778; *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0787126A1 (en) 1997-08-06
NO971142L (no) 1997-03-12
TW367325B (en) 1999-08-21
GB9514993D0 (en) 1995-09-20
HUP9702393A2 (hu) 1998-04-28
CN1159183A (zh) 1997-09-10
IL120342A0 (en) 1997-06-10
WO1997003957A1 (en) 1997-02-06
BR9606528A (pt) 1997-12-23
MX9701949A (es) 1997-06-28
JPH10506410A (ja) 1998-06-23
HUP9702393A3 (en) 1998-05-28
EA199700046A1 (ru) 1997-12-30
CA2199635A1 (en) 1997-02-06
KR970706251A (ko) 1997-11-03
PL319352A1 (en) 1997-08-04
AR003456A1 (es) 1998-08-05
ZA965028B (en) 1997-01-23
NO971142D0 (no) 1997-03-12
AU6357996A (en) 1997-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
AU597659B2 (en) Pyrrole-amidine antitumorals
EP0915845B1 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US6177408B1 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EA000033B1 (ru) Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
EP1084120B1 (en) Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
HUT71400A (en) Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents
US5310752A (en) Site specific alkylating agents
KR100469778B1 (ko) 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU