DE602005003315T2 - BenzoÄbÜpyranoÄ3,2-hÜacridin-7-one-zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on-zimtsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltene pharmazeutische Zubereitungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Derivate des Acronycins, einem Alkaloid, welches Antitumorwirkungen aufweist, die an experimentellen Modellen nachgewiesen werden konnten (J. Pharm. Sci. (1966), 55 (8), 758-768). Jedoch entfaltet Acronycin trotz eines relativ breiten Wirkungsspektrums eine geringe Wirkung und ist nur mäßig aktiv. Weiterhin besitzt dieses Produkt eine geringe Löslichkeit, was seine biologische Verfügbarkeit und seine Anwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die auf intravenösem Wege verabreicht werden können, einschränkt.
- An diesem Molekül wurden verschiedene Modifizierungen durchgeführt, wie die in J. Med. Chem. (1996), 39, 4762-4766,
EP 1 042 326 ,EP 1 061 081 oderEP 1 297 835 beschriebenen, die es ermöglicht haben, die Wirkungsstärke, die Antitumorwirksamkeit und die Löslichkeit dieser Produkte signifikant zu verbessern. Dennoch erfordern die Anforderungen der Antikrebs-Therapie die ständige Entwicklung neuer Antitumormittel mit dem Ziel, Arzneimittel zu entwickeln, die gleichzeitig wirksamer sind und besser vertragen werden. Insbesondere stellen feste Tumore ein Hauptproblem bei der Antikrebs-Chemotherapie dar aufgrund der ihnen innenwohnenden und/oder erworbenen Resistenz gegen bekannte Produkte. Es ist daher von wesentlicher Bedeutung, über eine größere Vielfalt von Produkten zu verfügen, die eine starke cytotoxische Wirkung besitzen, um Behandlungen zu ermöglichen, die über die Gesamtheit der Tumorerkrankungen wirksamer sind. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, in vitro und in vivo eine überraschende und bessere cytotoxische Wirkung als sie bislang beobachtet werden konnte. So besitzen die von der Anmelderin gefundenen Verbindungen Antitumorwirkungen, die sie besonders nützlich machen zur Behandlung von Krebs. Unter den Krebsarten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, kann man in nicht einschränkender Weise die Adenokarzinome, die Karzinome, Sarkome, Glyome und Leukämie nennen.
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I):in der:
- • X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus: – Wasserstoffatomen, Halogenatomen, – Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Halogen substituiert sind, und geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylgruppen, oder – Gruppen der Formel -NRaRb, in der: Ra und Rb, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, mit der Maßgabe, dass die Substituenten X und Y unabhängig voneinander an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Benzolringe vorhanden sein können,
- • Z ein Sauerstoffatom oder NRc bedeutet, worin Rb eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen,
- • Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
- • R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
- • R2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen oder Gruppen -ORa; -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- • R3 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten,
- • R5 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus: 1) dem Wasserstoffatom, 2) Gruppen ORc und NRcRd, in denen: – Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Rd die gleichen Bedeutungen aufweist wie Rc, 3) Wa-C(W2)-U-V, in der: α) W1 ein Sauerstoffatom oder NRc darstellt (worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), β) W2 ein Sauerstoffatom darstellt, γ) U eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkylenkette oder eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenylenkette darstellt, δ) V eine Gruppe darstellt ausgewählt aus: – dem Wasserstoffatom, – Aryl- und Heteroarylgruppen, – Gruppen ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c, N(R) COR'c, in denen Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'c die gleichen Bedeutungen besitzt wie Rc und R'a und R'b, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, oder R'a und R'b gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, 4) W1-C(W2)-W3-T1, in der: α) W1 und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, β) W3 ein Sauerstoffatom oder NRc darstellt, worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, γ) T1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus: – dem Wasserstoffatom, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, – geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, – Aryl oder geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, – geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenketten oder geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylenketten, die jeweils substituiert sind durch eine Gruppe ORc, worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder durch eine Gruppe NR'aR'b, worin R'a und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und 5) Z-CO-CH=CHAr, worin Z und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, falls diese existieren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sowie ihre Hydrate und Solvate, mit der Maßgabe, dass man: unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls einen oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten aufweist, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Monoalkylamino oder geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Acyl und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, unter Heteroaryl eine Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, die entweder monocyclisch aromatisch oder bicyclisch, wobei mindestens einer der Ringe einen aromatischen Charakter besitzt, ist und ein, zwei oder drei Heteroatome enthält ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Atome oder Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sind, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen).
- Als Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Thienyl-, Pyridyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- Chinolyl-, Isochinolyl- und Primidinyl-Gruppen nennen.
- Als monocyclische Heterocyclen mit 5 bis 7 Kettengliedern, die gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthalten können, kann man in nicht einschränkender Weise die Pyrrolidinyl-, Isoxazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Oxazinanyl-, Morpholinyl-, Hexahydropyridazinyl-, Hexahydropyrimidinyl-, Piperazinyl-, Azepanyl-, Oxazepanyl- und Diazepanyl-Gruppen nennen.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersäure, Lysin, etc...
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten X und Y sind das Wasserstoffatom.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R1, R3 und R4 sind die geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe.
- Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R2 ist die Gruppe -ORa, worin Ra die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
- Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R5 ist die Gruppe -ORc, worin Rc die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und die Gruppe W1-C(W2)-U-V, worin W1, W2, U und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Noch bevorzugter ist der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R5 die Gruppe -ORc, worin Rc ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppe W1-C(W2)-U-V, worin W1 und W2 jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten, U eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkylenkette darstellt und V ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent Ar ist das Sauerstoffatom.
- Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent Ar ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
- In besonders vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen:
- – (±)-cis-2-Cinnamoyloxy-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b)pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-cinnamoyloxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(4-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-chlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(2-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h)acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(2-chlorcirinamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14- tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(3-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(2,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(2,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(3,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h)acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-2-(4-Bromcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-bromcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-methoxycinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on,
- – (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on.
- Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:in der X, Y, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
von welcher Verbindung der Formel (II) das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder unter Phasentransferbedingungen substituiert wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):in der X, Y, R, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
welche Verbindungen der Formel (III) der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):in der X, Y, R'1, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus OR'a, worin R'a eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
welche Verbindungen der Formel (IV) in dem Fall, da R'2 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt werden:in der X, Y, R'1, R3, R4, Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) die Verbindungen der Formel (VII) bilden:in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (VII): - a) entweder der Einwirkung
von Osmiumtetroxid in polarem Medium und in Gegenwart von 4-Methylmorpholin-N-oxid
unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII/a): in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- b) oder der Einwirkung von Kaliumpermanganat in polarem Medium
und dann reduzierenden Bedingungen in Gegenwart von NaBH4 unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen
der Formel (VIII/b): in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (VIII/a) und (VIII/b) die Verbindungen der Formel (VIII) bilden, deren 2 Alkoholgruppen in bezug aufeinander in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen können:
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VIII) der Einwirkung von einem oder 2 Äquivalenten eines Anhydrids der Formel (IX) oder eines Säurechlorids der Formel (X) unterworfen werden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- c) oder der Einwirkung von NaN3 in Gegenwart
von Wasserstoffperoxid unterworfen werden gefolgt von einer Stufe
der Reduktion zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI): in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XI) der Einwirkung der Verbindungen der Formel (IX) oder (X), wie sie oben definiert worden sind, bei den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen der Formel (VIII) unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/b1) oder (I/b2), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b1) oder (I/b2) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XII) unterworfen werden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, R'c und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a1), (I/b1) und (I/c1) und (I/a2), (I/b2) und (I/c2) die Verbindungen der Formeln (I/d1) bzw. (I/d2) bilden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, Y und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R5a eine Hydroxygruppe, NH2 oder NHR'c darstellt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (I/d1) gegebenenfalls:
- a) entweder der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unterworfen
werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall
der Verbindungen der Formel (I): in der X, Y, R1, R2, R3, R4, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5b eine Gruppe ORc oder NRcRd darstellt, worin Rc und Rd die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- b) oder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (XIII) oder
eines Säurechlorids
der Formel (XIV) unterworfen werden: in der X, Y, R1, R2, R3, R4, Y, Ar und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
- Die Verbindungen der Formeln (II), (V), (IX), (X), (XII), (XIII) und (XIV) sind entweder Handelsprodukte oder sind mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese, die dem Fachmann bekannt sind, erhältlich.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen besonders interessante Antitumorwirkungen. Sie zeigen in vitro eine ausgezeichnete Cytotoxizität auf Zelllinien, die aus Tumoren von Mäusen und Menschen stammen, als Folge einer spezifischen Blockierung des Zellzyklus und sind in vivo bei Mäusen gegenüber transplantierbaren Tumoren von Mäusen und Menschen wirksam. Die charakteristischen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglichen ihre Verwendung in der Therapie als Antitumormittel.
- Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine Enantiomeren, Diastereoisomeren oder Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, intravaginalem, rektalem, nasalem, perlingualem, bukkalem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Injektion umfassen insbesondere sterile wässrige und nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver für die Herstellung von injizierbaren Lösungen oder Dispersionen.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die in fester Form oral verabreicht werden, umfassen insbesondere einfache oder dragierte Tabletten Sublingualtabletten, Sachets, Gelkapseln, Granulate und für die orale, nasale, bukkale oder Okulare flüssige Verabreichung insbesondere Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Sirupe und Aerosole.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, während für die Verabreichung auf perkutanem oder transkutanem Wege insbesondere Pulver, Aerosole, Cremes, Salben, Gele und Pflaster verwendet werden.
- Die oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Als inerte, nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Hilfsstoffe kann man in nicht einschränkender Weise nennen Verdün nungsmittel, Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Bindemittel, Blähmittel, Sprengmittel, Verzögerungsmittel, Gleitmittel, Absorbentien, Suspendiermittel, Farbstoffe, Aromatisierungsstoffe, etc...
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der verwendeten pharmazeutischen Zubereitung, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen. Die Dosierung erstreckt sich von 0,1 mg bis 1000 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
- Die Strukturen der in den Beispielen und den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum,...) bestimmt.
- Die Schmelzpunkte wurden entweder mit Hilfe der Kofler-Heizplatte oder einer Heizplatte unter dem Mikroskop gemessen. Wenn die Verbindung in Form eines Salzes existiert, entspricht der Schmelzpunkt jenem des Salzes.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: 4-Chlorcinnamoylchlorid
- Man gibt zu einer Suspension von 1,75 g 4-Chlorzimtsäure in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan unter Rühren bei 43°C tropfenweise 7 ml Thionylchlorid. Nach einer Reaktionsdauer von 3 Stunden entfernt man die überschüssige unlösliche Säure, die nicht reagiert hat, durch Dekantieren. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält das Chlorid der 4-Chlorzimtsäure.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 2-Chlorcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 2-Chlorzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 3-Chlorcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3-Chlorzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 2,4-Dichlorcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 2,4-Dichlorzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: 3,4-Dichlorcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbei spiels 1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: 4-Bromeinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 4-Bromzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: 4-Methoxycinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 4-Methoxyzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: 4-Nitrocinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 4-Nitrozimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: 4-Fluorcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 4-Florzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: 3,4-Dimethoxycinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3,4-Dimethoxyzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3-Trifluormethylzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 12: 3-Bromeinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3-Bromzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: 4-Trifluormethylcinnamoylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 4-Trifluormethylzimtsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 14: 3-(1-Naphthyl)-acryloylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3-(1-Naphthyl)-acrylsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: 3-(2-Naphthyl)-acryloylchlorid
- Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 3-(2-Naphthyl)-acrylsäure anstelle von 4-Chlorzimtsäure verwendet.
- BEISPIEL 1: (±)-cis-2-Cinnamoyloxy-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man gibt zu einer Lösung von 520 mg (±)-cis-1,2-Dihydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-6-on (
EP 1 042 326 ) in 15 ml wasserfreiem Pyridin 619 mg Cinnamoylchlorid. Nach dem Rühren während 48 Stunden bei 20°C verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne bei einer Temperatur, die 20°C nicht übersteigt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan und dann ein Gradient mit Methanol von 0,2 bis 2%), gefolgt von einer Ausfällung in Ethanol führt zu 233 mg des erwarteten Produkts.
Massenspektrum: (DIC/NH3): m/z = 536 [MH]+ - BEISPIEL 2: (±)-cis-1-Acetoxy-2-einnamoyloxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man gibt zu einer Lösung von 170 mg der Verbindung des Beispiels 1 in 5 ml wasserfreiem Pyridin 3 ml Essigsäureanhydrid und 7 mg 4-Dimethylaminopyridin. Man rührt das Reaktionsmedium während 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt es anschließend auf 20 ml eisgekühltes Wasser. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid und isoliert 130 mg des erwarteten Produkts.
Massenspektrum (ES+): m/z 578 [MH]+ - BEISPIEL 3: (±)-cis-2-(4-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Masssenspektrum (ES+): m/z = 569 und 571 [MH]+ - BEISPIEL 4: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-chlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 3 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 612 und 614 [MH]+ - BEISPIEL 5: (±)-cis-2-(2-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 570 und 572 [MH]+ - BEISPIEL 6: (±)-cis-1-Acetony-2-(2-chlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 5 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 612 und 614 [MH]+ - BEISPIEL 7: (±)-cis-2-(3-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 570 und 572 [MH]+ - BEISPIEL 8: (±)-cis-1-Acetony-2-(3-chlIorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 7 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 612 und 614 [MH]+ - BEISPIEL 9: (±)-cis-2-(2,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 4 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 604, 606 und 608 [MH]+ - BEISPIEL 10: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(2,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrauo[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 9 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 646, 648 und 650 [MH]+ - BEISPIEL 11: (±)-cis-2-(3,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 5 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 604, 606 und 608 [MH]+ - BEISPIEL 12: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 11 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 646, 648 und 650 [MH]+ - BEISPIEL 13: (±)-cis-2-(4-Bromcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 6 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 614 und 616 [MH]+ - BEISPIEL 14: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-bromcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 13 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 656 und 658 [MH]+ - BEISPIEL 15: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-methonycinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 566 [MH]+ - BEISPIEL 16: (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(4-methoxycinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 15 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 608 [MH]+ - BEISPIEL 17: (±)-cis-6-Methoxy-1,2-di-(4-methoxycinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren.
Massenspektrum (ES+): m/z = 726 [MH]+ - BEISPIEL 18: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 8 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 581 [MH]+ - BEISPIEL 19: (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 18 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 623 [MH]+ - BEISPIEL 20: (±)-cis-1,2-Di-(4-fluorcinnamoyloxy)-6-methony-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 703 [MH]+ - BEISPIEL 21: (±)-cis-2-(3,4-Dimethoxycinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 596 [MH]+ - BEISPIEL 22: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dimethoxycinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 21 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 638 [MH]+ - BEISPIEL 23: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(3-trifluormethylcinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 604, 605 [MH]+ - BEISPIEL 24: (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(3-trifluormethylcinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 23 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 646, 647 [MH]+ - BEISPIEL 25: (±)-cis-2-(3-Bromcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 614, 616 [MH]+; 636, 638 [MNa]+ - BEISPIEL 26: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3-bromcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 25 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 656, 658 [MH]+ - BEISPIEL 27: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-trifluormethylcinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 13 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 604, 605 [MH]+ - BEISPIEL 28: (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(4-tritluormethylcinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 27 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 646, 647 [MH]+ - BEISPIEL 29: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(3-(1-naphthyl)-acryloyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 14 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 586 [MH]+ - BEISPIEL 30: (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(3-(1-naphthylacryloyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man die Verbindung von Beispiel 29 verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 628 [MH]+ - BEISPIEL 31: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(3-(naphthyl)-acryloyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
- Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 15 anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet.
Massenspektrum (ES+): m/z = 586 [MH]+ - BEISPIEL 32: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on (α-Enantiomeres)
- Man erhält das α-Enantiomere der Verbindung des Beispiels 12 durch chirale Trennung über einer Chiralcel oc-Säule.
- BEISPIEL 33: (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on (β-Enantiomeres)
- Man erhält das β-Enantiomere der Verbindung des Beispiels 12 durch chirale Trennung über einer Chiralcel oc-Säule.
- PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
- BEISPIEL A: in vitro-Cvtotoxizitat
- Es wurden zwei Zelllinien verwendet:
- – 1 Murineleukämie L1210,
- – 1 menschliches Epidermoidkarzinom: KB-3-1
- Man züchtet die Zellen in dem vollständigen RPMI-1640-Medium, das 10 % Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält und einen pH-Wert von 7,4 aufweist. Die Zellen werden in Mikronäpfchenplatten verteilt und den cytotoxischen Verbindungen ausgesetzt. Die Zellen werden anschließend während 2 Tagen (L1210) oder 4 Tagen (KB-3-1) in einem Inkubator in Gegenwart von 5% CO2 bei 37°C inkubiert. Anschließend bestimmt man die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. (1987), 47, 939-942) quantifiziert.
- Die Ergebnisse werden in IC50-Werten angegeben, das heißt die cytotoxische Konzentration, die die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert. Beispielsweise besitzt die Verbindung des Beispiels 2 einen IC50-Wert von 0,59 μM gegenüber L1210 und von 0,151 μM gegenüber KB-3-1.
- BEISPIEL B: in vivo-Wirkung
- Antitumorwirkung gegenüber dem Kolon-Adenokarzinom C38
- Man implantiert am Tag 0 Tumorfragmente des Kolon-Adenokarzinoms C38 mit einem Gewicht von etwa 30 mg unter die Haut von Mäusen B6D2F1 (Iffa Credo, Frankreich).
- Nach dem Wachsen des Tumors trennt man die Mäuse in Kontrollgruppen (18 Tiere) und behandelte Gruppen (6 bis 7 Tiere) auf, die im Hinblick auf die Tumorgröße homogen sind. Man verabreicht die Produkte auf intravenösem Wege einmal wöchentlich während 3 Wochen (an denen Tag 10, 17 und 24) in ihrer maximal verträglichen Dosis (MTD), MTD/2 und MTD/4.
- Man misst die Tumore zweimal wöchentlich und berechnet die Tumorvolumina mit der folgenden Formel:
- Die Antitumorwirkung wird in % T/C angegeben:wobei V0 und Vt für das Anfangsvolumen des Tumors und sein Volumen zum Messzeitpunkt stehen.
- Die optimale Dosis ist die Dosis, die ohne Toxizität (vorzeitiger Tod oder Gewichtsverlust von mehr als 20%) den niedrigsten T/C-Wert ergibt.
- Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 33 eine Antitumorwirkung von 50% bei einer optimalen Dosis von 4 mg/kg, während Acronycin eine Antitumorwirkung von 27% zeigt bei einer optimalen Dosis von 100 mg/kg, was das starke therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindung verdeutlicht.
- BEISPIEL C: Pharmazeutische Zubereitung
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
Verbindung von Beispiel 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Getreidestärke 10 g Lactose 100 g Magnesiumstearat 3 g Talkum 3 g
Claims (12)
- Verbindungen der Formel (I):in der: • X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus: – Wasserstoffatomen, Halogenatomen, – Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Halogen substituiert sind, und geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylgruppen, oder – Gruppen der Formel -NRaRb, in der: Ra und Rb, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, mit der Maßgabe, dass die Substituenten X und Y unabhängig voneinander an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Benzolringe vorhanden sein können, • Z ein Sauerstoffatom oder NRc bedeutet, worin Rc eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, • Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, • R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, • R2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen oder Gruppen -ORa; -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, • R3 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, • R5 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus: 1) dem Wasserstoffatom, 2) Gruppen ORc und NRcRd, in denen: – Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Rd die gleichen Bedeutungen aufweist wie Rc, 3) Wa-C(W2)-U-V, in der: α) W1 ein Sauerstoffatom oder NRc darstellt (worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), β) W2 ein Sauerstoffatom darstellt, γ) U eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkylenkette oder eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenylenkette darstellt, δ) V eine Gruppe darstellt ausgewählt aus: – dem Wasserstoffatom, – Aryl- und Heteroarylgruppen, – Gruppen ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c, N(Rc) COR'c, in denen Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'c die gleichen Bedeutungen besitzt wie Rc und R'a und Rb, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, oder R'a und R'b gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, 4) W1-C(W2)-W3-T1, in der: α) W1 und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, β) W3 ein Sauerstoffatom oder NRc darstellt, worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, γ) T1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus: – dem Wasserstoffatom, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, – geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, – Aryl oder geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, – geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenketten oder geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylenketten, die jeweils substituiert sind durch eine Gruppe ORc, worin Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder durch eine Gruppe NR'aR'b, worin R'a und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und 5) Z-CO-CH=CHAr, worin Z und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, falls diese existieren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sowie ihre Hydrate und Solvate, mit der Maßgabe, dass man: unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls einen oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten aufweist, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Monoalkylamino oder geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Acyl und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, unter Heteroaryl eine Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, die entweder monocyclisch aromatisch oder bicyclisch, wobei mindestens einer der Ringe einen aromatischen Charakter besitzt, ist und ein, zwei oder drei Heteroatome enthält ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Atome oder Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sind, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen).
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R3 und R4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Gruppe -ORa bedeutet, in der Ra die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach enem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Gruppe -ORc oder W1-C(W2)-U-V darstellt, worin Rc, W1, W2, U und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 die Gruppe -ORc darstellt, worin Rc ein Wasserstoffatom bedeutet oder R5 die Gruppe W1-C(W2)-U-V darstellt, in der W1 und W2 jeweils ein Sauerstoffatom darstellen, U eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkylenkette bedeutet und V ein Wasserstoffatom darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – (±)-cis-2-Cinnamoyloxy-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-cinnamoyloxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(4-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-chlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(2-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(2-chlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro- 1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(3-Chlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(2,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(2,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(3,4-Dichlorcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(3,4-dichlorcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-2-(4-Bromcinnamoyloxy)-1-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-2-(4-bromcinnamoyloxy)-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-methoxycinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on, – (±)-cis-1-Acetoxy-6-methoxy-2-(4-nitrocinnamoyloxy)-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acrldin-7-on, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:in der X, Y, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, von welcher Verbindung der Formel (II) das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder unter Phasentransferbedingungen substituiert wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):
in der X, Y, R, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, welche Verbindungen der Formel (III) der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
in der X, Y, R'1, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus OR'a, worin R'a eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, welche Verbindungen der Formel (IV) in dem Fall, da R'2 eine Alkoxygruppe bedeu tet, mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt werden:
in der X, Y, R'1, R3, R4, Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) die Verbindungen der Formel (VII) bilden:
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VII): a) entweder der Einwirkung von Osmiumtetroxid in polarem Medium und in Gegenwart von 4-Methylmorpholin-N-oxid unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII/a):
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) oder der Einwirkung von Kaliumpermanganat in polarem Medium und dann re duzierenden Bedingungen in Gegenwart von NaBH4 unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII/b):
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (VIII/a) und (VIII/b) die Verbindungen der Formel (VIII) bilden, deren 2 Alkoholgruppen in Bezug aufeinander in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen können:
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VIII) der Einwirkung von einem oder 2 Äquivalenten eines Anhydrids der Formel (IX) oder eines Säurechlorids der Formel (X) unterworfen werden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) oder der Einwirkung von NaN3 in Gegenwart von Wasserstoffperoxid unterworfen werden gefolgt von einer Stufe der Reduktion zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI):
in der X, Y, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XI) der Einwirkung der Verbindungen der Formel (IX) oder (X), wie sie oben definiert worden sind, bei den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen der Formel (VIII) unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/b1) oder (I/b2), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b1) oder (I/b2) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XII) unterworfen werden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, R'c und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a1), (I/b1) und (I/c1) und (I/a2), (I/b2) und (I/c2) die Verbindungen der Formeln (I/d1) bzw. (I/d2) bilden:
in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, Y und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R5a eine Hydroxygruppe, NH2 oder NHR'c darstellt, worin R'c die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (I/d1) gegebenenfalls: a) entweder der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, R1, R2, R3, R4, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5b eine Gruppe ORc oder NRcRd darstellt, worin Rc und Rd die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, b) oder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (XIII) oder eines Säurechlorids der Formel (XIV) unterworfen werden:
in der X, Y, R1, R2, R3, R4, Y, Ar und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt werden können.
- Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
- Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Krebs.
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