MXPA05013993A - Nuevos compuestos de cinamato de benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I) (ver formula (I)) en donde: X e Y representan cada uno seleccionado de hidrogeno, halogeno, alcoxi, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, polihaloalquilo y -NraRb, en donde Ra y Rb son como se definieron en la descripcion, Z representa un atomo de oxigeno o NRc, en donde Rc es como se definio en la descripcion, Ar representa arilo o heteroarilo, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R2 representa un grupo seleccionado de un atomo de hidrogeno, alquilo, -ORa y -NraRb, en donde Ra y Rb son como se definio en la descripcion R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de formula ORc, NRcRd, W1-C(W2)-U-V, W1-C(W2)-W3-T1 o Z-CO-CH=CHAr en donde Rc, Rd, W1, W2, W3, U, V, T, Z y Ar son como se definio en la descripcion, sus isomeros, y tambien las sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE CI NAMATO DE BENZOIb]PIRANO[3,2-h]ACRIDIN-7-ONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENE N La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de cinamato de benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son derivados de acronicina, un alcaloide que posee propiedades antitumor que han sido demostrados en modelos experimentales (J. Pharm. Sc¡., 1 996, 55.(8), 758-768). Sin embargo, a pesar de tener un espectro de actividad muy amplio, la acronicina es de baja potencia y moderada actividad . La solubilidad del compuesto es, por otro lado, baja, lo que limita su biodisponibilidad, así como su uso en composiciones farmacéuticas para ad ministración por la ruta intravenosa. Se han hecho diversas modificaciones a la molécula, por ejemplo aq uellas descritas en J. Med. Chem., 1 996, 39, 4762-4766, EP 1 042 326, EP 1 061 081 o EP 1 297 835, que permiten un incremento significativo en la potencia, la eficacia antitumor y la solubilidad de los productos. Sin embargo los requerimientos terapéuticos anti-cáncer requieren el desarrollo constante de nuevos agentes antitumor con el objeto de obtener med icamentos que sean simultáneamente más activos y mejor tolerados. Más específicamente, los tumores sólidos constituyen un problema importante para la quimioterapia anti-cáncer, debido a su resistencia intrínseca y/o adquirida a los compuestos existentes. Es por lo tanto de primordial importancia tener acceso al intervalo más amplio posible de compuestos que exhiban una actividad citotóxica poderosa para tener disponibles los tratamientos más eficaces para la totalidad de los trastornos tumorales. Además del hecho de que los compuestos de la invención son nuevos, tienen actividad citotóxica in vitro e in vivo sorprendente, que es mayor que aquella observada hasta ahora. Los compuestos descubiertos por la Solicitante por consiguiente tienen propiedades antitumor que los vuelven especialmente útiles en el tratamiento de cánceres. Entre los tipos de cáncer que pueden ser tratados por los compuestos de la presente invención se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, adenocarcinomas y carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I): n donde: X e Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de: - átomos de hidrógeno y halógeno, - hidroxi, alcoxi de C-i-C6 lineal o ramificado, nitro, ciano, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi y halógeno) y grupos alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, y - un grupo de fórmula -NRaRb, en donde: Ra y Rb, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno un grupo alquilo de C1 - C6 lineal o ramificado. o Ra y Rb> junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene dentro del sistema cíclico un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que los substituyentes X e Y pueden estar presentes, cada uno independientemente del otro, sobre cualquiera de los dos anillos de benceno adyacentes, Z representa un átomo de oxígeno o NRC, en donde Rc representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de C1-C6 en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C6 lineal o ramificado, R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, -ORa y -NRaRb, en donde Ra y R son como se definió en lo anterior, R3 y R4, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, R5 representa un grupo seleccionado de: 1) un átomo de hidrógeno, 2) grupos ORc y NRcRd en donde: Rc es como se definió en lo anterior, y Rd es como se definió para Rc, 3) W1-C(W2)-U-V en donde: a) W-i representa un átomo de oxígeno o NRC (en donde Rc es como se definió en lo anterior), ß) W2 representa un átomo de oxígeno, ?) U representa un enlace simple o una cadena de alquileno de C-i-Ca lineal o ramificada o una cadena de alquenileno de C2-C8 lineal o ramificada, d) V representa un grupo seleccionado de: - un átomo de hidrógeno, - grupos arilo y heteroarilo, - grupos ORCl C02RCl CORc, CONR'aR' , NR'aR'b, N(RC)- C02R'c y N(Rc)-COR'c en donde Rc es como se definió en lo anterior, R'c es como se definió para Rc y R'a y R'b los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de C1-C6 en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o R'a y R'b, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene dentro del sistema cíclico un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, ) W1-C(W2)-W3-Ti en donde: a) Wi y W2 son como se definió en lo anterior, ß) W3 representa un átomo de oxígeno o NR0, en donde Rc es como se definió en lo anterior, ?) Ti representa un grupo seleccionado de: - un átomo de hidrógeno, - alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, - alquenilo de C C6 lineal o ramificado, - arilo, grupo aril-alquilo de C-i-Ce en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, - una cadena de alquileno de C1-C6 lineal o ramificada y una cadena de alquenileno de C2-C6 lineal o ramificada, cada una de las cuales está substituida por un grupo ORc en donde Rc es como se definió en lo anterior o por NR'a 'b en donde R'a y R'b son como se definió en lo anterior, 5) Z-CO-CH=CHAr en donde Z y Ar son como se definió en lo anterior, con sus enantiómeros y diastereoisómeros, cuando existan, y también con las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y también los hidratos de los mismos y los solvatos de los mismos, entendiéndose que: arilo significa un grupo fenilo o naftilo, que opcionalmente contiene uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxi o grupos halógeno), hidroxi, halógeno, carboxi, nitro, amino, mono(alquiio de Ci-Ce)amino o d ¡(alquilo de Ci-Ce)amino en donde cada porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, alcoxi de C-i-C6 lineal o ramificado, acilo de C^Ce lineal o ramificado y alquilcarboniloxi de C-i-C6 lineal o ramificado, heteroarilo significa un grupo de 5 a 12 miembros del cual cualquiera es monocíclico y aromático o es bicíclico y al menos uno de los anillos es de carácter aromático, y que contiene uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más átomos o grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo de ?-?-?ß lineal o ramificado (opcionalmente substituidos por uno o más grupos hidroxi o halógeno), grupos hidroxi, grupos alcoxi de Ci-C6 lineal o ramificado y grupos amino (opcionalmeníe substituidos por uno o dos grupos alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado). Entre los grupos heteroarilo se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirimidinilo, Entre los heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros que opcionalmente contienen dentro del sistema cíclico un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los grupos pirroüdinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, oxazinanilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, lisina, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc..

Como los substituyentes X e Y se da preferencia, de acuerdo con la invención, a los átomos de hidrógeno. Como los substituyentes R-i , R3 y R4 se da preferencia de acuerdo con la invención, a grupos alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado. Como el substituyente R2 se da preferencia de acuerdo con la invención , al grupo -ORa, en donde Ra es como se definió para la fórmula (I ). Como el substituyente R5 se da preferencia de acuerdo con la invención , al grupo -OR0, en donde R0 es como se definió para la fórmula (I ) y al grupo Wi-C(W2)-U-V en donde W-i , W2, U y V son como se definieron para la fórmula (I ). Como el substituyente R5 se da aun mayor preferencia de acuerdo con la invención, al grupo -ORc, en donde Rc representa un átomo de hidrógeno y al g rupo Wi-C(W2)-U-V, en donde Wi y W2 representan cada uno un átomo de oxígeno, U representa una cadena de alquileno de Ci-C8 lineal o ramificada y V representa un átomo de hidrógeno. Como el substituyente Z se da preferencia, de acuerdo con la invención, a un átomo de oxígeno. Como el substituyente Ar se da preferencia, de acuerdo con la invención, a un grupo fenilo opcionalmente substituido. De una manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son: > (±)-cis-2-cinamoiloxi-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3, 1 4-trimetil- ,2,3, 14- tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acr¡d¡n-7-ona, > (±)-cis-1-acetoxi-2-cinamoiIoxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro- H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(4-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetiI-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1-acetox¡-2-(4-cIoroc¡namoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimet¡I- ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-c¡s-2-(2-clorocinamoilox¡)-1-h¡droxi-6-metoxí-3,3,14-trimeti[-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acrid¡n-7-ona, > (±)-cis-1-acetoxi-2-(2-clorocinamo¡Ioxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil- ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acr¡d¡n-7-ona, > (±)-cis-2-(3-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3, 4-trimetil- ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3, 4-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1-acetoxi-2-(2,4-diclorocinamoilox¡)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrah¡dro-1 H-benzo[b]p¡rano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-c¡s-2-(3,4-diclorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3,14-tri metil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1-acetoxi-2-(3,4-d icio rocina moiloxi)-6-metoxi-3, 3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acrid¡n-7-ona, (±)-cis-2-(4-bromocinamoiloxi)-1-hidrox¡-6-metoxi-3,3,14-trimetil- ,2,3, 4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2- ]acridin-7-ona, (±)-cis-1-acetoxi-2-(4-bromoc¡namoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acrid¡n-7-ona, > (±)-cis-1 -hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxicinamoiloxi)-3,3, 14-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1 -hidroxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3, 14-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1 -acetoxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3, 14-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona. La presente invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (I I): en donde X, Y, R3 y R son como se definió en lo anterior y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado, el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (II) se substituye o no, por la acción de un haluro de alquilo o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones de transferencia de fase, lo que permite que se obtengan los compuestos de fórmula (III): en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definió en lo anterior y R'i representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de C-1-C6 lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (III) se sujetan a la acción de un agente alquilante bajo condiciones habituales de síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (IV): en donde X, Y, R'-i, R3 y R son como se definió en lo anterior y R'2 representa un grupo seleccionado de OR'a, en donde R'a representa un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (IV), en el caso en donde R'2 represente un grupo alcoxi, se tratan con un compuesto de fórmula (V): HNRaRb (V), en donde Ra y Rb son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (VI): en donde X, Y, R' i , R3, R4, Ra y Rb son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (II), (I II), (IV) y (VI) que forma los compuestos de fórmula (VII): en donde X, Y, R-i , R2, R3 y 4 son como se definió para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (VII) se sujetan: a) ya sea a la acción de tetróxido de osmio en un medio polar y en presencia de N-óxido de 4-metilmorfolina para proporcionar los compuestos de fórmula (VI H/a): en donde X, Y, Ri , R2, R3 y R4 son como se definió en lo anterior, b) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar y luego a condiciones reductivas en presencia de NaBH4 para proporcionar los compuestos de fórmula (Vl l l/b): en donde X, Y, R-i , R2, R3 y son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (Vll l/a) y (VI I I/b) que forman los compuestos de fórmula (VII I ) en donde los 2 grupos alcohol pueden ser de configuración cis o trans uno con respecto al otro: en donde X, Y, R-i , R2, R3 y 4 son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmu la (VI I I) se sujetan a la acción de uno o 2 eq uivalentes de un anhídrido de fórmula (IX) o de un cloruro de ácido de fórmula (X): [Ar-CH=CH-C(0)]20 (IX) Ar-CH=CH-C(0)-CI (X), en donde Ar es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (l/a-i ) o (l/a2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R1 t R2, R3, R4 y Ar son como se definió en lo anterior, c) o a la acción de NaN3 en presencia de peróxido de hidrógeno, seguido por una etapa de reducción para proporcionar los compuestos de fórmula (XI ): en donde X, Y, Ri, R2, R3 y 4 son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) se sujetan a la acción de compuestos de fórmula (IX) o (X) definidos en lo anterior bajo las mismas condiciones que para los compuestos de fórmula (VIII) para proporcionar los compuestos de fórmula (l/bi) o (l/b2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R1, R2, R3, R4 y Ar son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/bi) o ( l/b2> se sujetan opcionalmente a la acción de un compuesto de fórmula (XII): R'c-Hal (XII) en donde Hal representa un halógeno y R'c representa un grupo seleccionado de alquilo de C-|-C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y aril-alquilo de C1-C6 en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, para proporcionar los compuestos de fórmula (l/c-i) o (l/c2): (ic,). en donde X, Y, R2, R3, 4. R'c y Ar son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (l/a-i), (l/bi), (l/c-i) y (l/a2) (l/b2) y (l/c2) que forman los compuestos de fórmulas (l/d-i) y (l/d2), respectivamente, en donde X, Y, R-i, R2, R3> R4» Y e Ar son como se definió para la fórmula (I) y R5a representa un grupo hidroxi, NH2 o NHR'C, en donde R'c es como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/d-i) opcionalmente se sujetan: a) ya sea a la acción de un agente alquilante para proporcionar los compuestos de fórmula (l/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R2, R3, R4, Y e Ar son como se definió en lo anterior y Rsb representa un grupo ORc o NRcRd en donde Rc y Rd son como se definieron para la fórmula (I), b) o a la acción de un anhídrido de fórmula (XIII) o de un cloruro de ácido de fórmula (XIV): (Rio)20 (XIII) R10-CI (XIV) en donde R10 representa un grupo de fórmula C(W2)-U-V o C(W2)-W3-T1 en donde W2, W3, U, V y Ti son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (l/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y, Ar y R10 son como se definió i anterior, y W-i es como se definió para la fórmula (I), los compuestos (l/a) a (l/f) constituyen la totalidad de compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con una técnica de purificación adicional, los cuales pueden ser, si se desea, separados en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y los cuales se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas (II), (V), (IX), (X), (XII), (XIII) y (XIV) son ya sea productos disponibles comercialmente o se obtienen de acuerdo con métodos convencionales de la síntesis orgánica muy conocidos para las personas expertas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades antitumor especialmente valiosas. Tienen una citotoxicidad in vitro excelente con respecto a líneas celulares que se originan de tumores murinos y humanos, por virtud del bloqueo específico del ciclo celular, y son activos in vivo, en ratón, con respecto a tumores murinos y humanos transplantables. Las propiedades características de estos compuestos les permiten ser usados terapéuticamente como agentes anti-tumor. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I), un enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parentera! (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para inyecciones parenterales, especialmente incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas, y también polvos estériles para reconstituir soluciones o dispersiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para la administración oral sólida especialmente incluyen tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y gránulos, y para la administración oral, nasal, bucal u ocular especialmente incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y aquellas para administración percutánea o transcutánea especialmente incluyen polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas en lo anterior ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Entre los excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, por vía de ejemplo no limitante, diluentes, disolventes, conservadores, agentes humectantes, emulsificadores, agentes de dispersión, aglutinantes, agentes de aumento de volumen, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, agentes aromatizantes, etc.. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la composición farmacéutica usada, la naturaleza y la severidad del trastorno y la administración de cualquier tratamiento asociado. La dosificación está en el intervalo desde 0.1 mg a 1 ,000 mg por día en una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos que son conocidos o que se preparan de acuerdo con procedimientos de operación conocidos. Las diversas Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y las Preparaciones se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas...). Los puntos de fusión se determinaron usando ya sea una placa caliente de Kofler o una placa caliente bajo un microscopio. Cuando el compuesto está en forma de una sal, el punto de fusión dado se refiere a aquel de la forma de sal del compuesto.

PREPARACIÓN 1 : Cloruro de 4-clorocinamoílo Se agregaron gota a gota 7 mi de cloruro de tionilo a una suspensión de 1 .75 g de ácido 4-cIorocinámico en 40 mi de diclorometano anhid ro, con agitación a 43° C. Después de reaccionar por 3 horas, el exceso de ácido que no reaccionó permanecía sin disolver y se eliminó por decantación. El filtrado se evaporó a sequedad , proporcionando cloruro de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 2: Cloruro de 2-clorocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 2-clorocinámico en vez de ácido 4-ciorocinámico.

PREPARACIÓN 3 : Cloruro de 3-cloroci namoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el proced imiento de la Preparación 1 , usando ácido 3-clorocinámico en vez de ácido 4-cIorocinámico.

PREPARACIÓN 4: Cloruro de 2,4-dicloroci namoílo El prod ucto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 2,4-diclorocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 5: Cloruro de 3,4-diclorocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3,4-diclorocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 6: Cloruro de 4-bromocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 4-bromocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 7: Cloruro de 4-metoxicinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 4-metoxicinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 8 : Cloruro de 4-nitrocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 4-nitrocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico .

PREPARACIÓN 9 : Cloruro de 4-fluorocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 4-fluorocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 10 : Cloruro de 3,4-dimetoxicinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3,4-dimetoxicinámico en vez de ácido 4-clorocinám'ico.

PREPARACIÓN 11 : Cloruro de 3-trifluorometilcinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3-trifluorometilcinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 12: Cloruro de 3-bromocinamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3-bromocinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 13: Cloruro de 4-trifluorometilclnamoílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 4-trifluorometiIcinámico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 14: Cloruro de 3-(1 -naftil)acriloílo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3-(1 -naftil)acrílico en vez de ácido 4-clorocinámico.

PREPARACIÓN 15: Cloruro de 3-(2-naftil)acriloílo El prod ucto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 , usando ácido 3-(2-naftil)acrílico en vez de ácido 4-clorocinámico .

EJEM PLO 1 : (±)-cis-2-Cinamoilox¡-1 -hidroxi»6-metoxi-3,3, 14- trimeti 1-1 , 2,3, 14-tetrahídro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona Se agregaron 61 9 mg de cloruro de cinamo ílo a una solución de 520 mg de (±)-cis-1 ^-dihidroxi-e-metoxi-S.S. ^-trirnetM-2,3,7, 1 4-tetrahid ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona (EP 1 042 326) en 1 5 mi de piridina anhidra. Después de agitar por 48 horas a 20° C, el disolvente se separó por evaporación a sequedad bajo presión reducida a una temperatura que no excedió de 20° C. la cromatografía sobre gei de sílice (diclorometano y luego un gradiente de metanol desde 0.2 a 1 %) seguida por precipitación de etanol permitieron que se aislaran 233 mg del producto esperado. Espectrometría de masas (DIC/NH3): m/z = 536 [ H]+ EJ EMPLO 2: (±)-cis-1 -Acetoxi-2-cinamoiloxi-6-metoxi-3,3,14- trimeti 1-1 , 2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona Se agregaron 3 mi de anhídrido acético y 7 mi de 4-dimetilaminopirid ina a una solución de 1 70 mg del compuesto del Ejemplo 1 en 5 mi de piridina anhidra. La mezcla de reacción se ag itó a temperatura ambiente por 5 horas y luego se vertió en 20 mi de agua enfriada en hielo. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo, lo que permitió que se aislaran 130 mg del producto esperado. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 578 [ H]+ EJEMPLO 3: (±)-cis-2-(4-Clorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi- 3,3,14-trimeti!-1 ,2,3,14-tetrah¡dro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 1 en vez de cloruro de cinamo ílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 569 [MH]+ EJEMPLO 4: (±)-cis-1 -Acetoxi-2-(4-cloroc¡namoiloxi)-6-metoxi- 3,3 4-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 3. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 61 2 y 61 4 [MH]+ EJEMPLO 5: (±)-cis-2-(2-CIorocinamoiloxl)-1 -hídroxi-6-metoxi- 3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrah¡dro-1 H-benzo[b3- pirano[3,2-h]acridin-7-ona El prod ucto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 2 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 570 y 572 [MH]+ EJ EM PLO 6: (±)-cis-1-Acetoxi-2-(2-clorocinamoiloxi)-6-metoxi- 3,3 ^-trimetiM ^S. ^-tetrahidro-I H-benzoIb]- p¡rano[3,2-h]acr¡d¡n-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 5. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 61 2 y 614 [M H]+ EJEM PLO 7: (±)-cis-2-(3-Cloroci namoiloxi)-1 -hidrox¡-6-metoxi- S^^-trimetil-I ^S.-K-tetrahidro-I H- benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 3 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 570 y 572 [MH]+ EJEMPLO 8: (±)-cis-1 -Acetox¡-2-(3-clorocinamoiloxi)-6-metox¡- S^^-trimetiM ^S. -tetrahidro-I H-benzofb]- pirano[3,2-hjacridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el proced imiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 7. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 612 y 614 [MHj+ EJEMPLO 9: (±)-cis-2-(2,4-Diclorocinamoiloxi)-1 -h idroxi-6-metoxi-3,3J14-trimet¡l-1 ,2,3514-tetrahidro-1 H-benzo[b]-pirano[3,2-h]acrid¡n-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 4 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES÷): m/z = 604, 606 y 608 [M H]+ EJEMPLO 10 : (±)-cis-1 -Acetoxi-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-6- metoxi-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3,14-tetrah id ro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El prod ucto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 9. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 646, 648 y 650 [MH]+ EJEM PLO 1 1 : (+)-cis-2-(3,4-Dicloroci namoiloxi)-1-hidroxi-6- metoxi-3,3,14-trimetil-1 , 2,3, 14-tetrah id ro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h3acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 5 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 604, 606 y 608 [MH]+ EJEMPLO 12: (+)-cis-1 -Acetoxi-2-(3,4-diclorocinamoiloxi)-6- metoxi-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3,14-tetrahidro-1 H- benzo[b]-pi rano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 11 . Espectrometría de masas (ES+): m/z = 646, 648 y 650 [MH]+ EJEM PLO 13: (±)-c¡s-2-(4-Bromoci namoiloxi)-1 -hídrox¡-6- metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H- benzo[b]-pi rano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 6 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 614 y 616 [MH]+ EJEMPLO 14: (±)-c¡s-1 -Acetoxi-2-(4-bromocinamoiloxi)-6- metoxi-3, 3, 14-trimetil-1 , 2,3,14-tetrah idro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el proced imiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 1 3. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 656 y 648 [MH]+ EJEMPLO 15: (±)-cís-1 -Hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxicinamoiI- oxi)-3,3,14-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 7 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 566 [MH]+ EJEMPLO 16: (+)-cis-1 -Acetox¡-6-metoxi-2-(4-metoxicinamoil- oxi)-3,3,14-trimetil-1 , 2,3, 14-tetrahidro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 1 5. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 608 [MH]+ EJEMPLO 1 7: (+)-cis-6-Metoxi-1 ,2-di-(4-metoxici namoiIoxi)- 3,3, 14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acrid in-7-ona El producto se obtuvo en el curso del procedimiento descrito en el Ejemplo 1 5. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 726 [MH]+ EJEMPLO 18: (±)-cis-1 -Hidroxi-6-metoxi-2-(4-nitroci namoiIoxi)- 3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 8 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 581 [MH] + EJEMPLO 19: (+)-cis-1 -Acetoxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)- 3,3,14-trimetii-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 1 8. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 623 [MH]+ EJEMPLO 20 : (±)-cis-1 ,2-di-(4-FIuorocinamoiloxi)-6-metoxi- 3,3,14-trimeti!-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]- pirano[3,2-h]acridi n-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 9 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 703 [MH]+ EJEMPLO 21 : (±)-cis-2-(3,4-dimetoxicinamoiIoxi)-1 -hidroxi-6- metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridi n-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 0 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 596 [MH]+ EJEMPLO 22: (±)-cis-1 -Acetox¡-2-(3,4-dimetoxíc¡namoHoxi)-6- benzo[b]-pi rano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 21 . Espectrometría de masas (ES+): m/z = 638 [MH]+ EJEMPLO 23: (±)-cis-1 -Hidroxi-6-metoxi-2-(3-trifluorometiI- cinamoiloxi)-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3,14-tetrah idro- 1 H-faenzo[b]-pirano[3.2-h]acridi n-7-ona El prod ucto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 1 1 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 604, 605 [MH]+ EJEMPLO 24: (+)-cis-1 -Acetoxi-6-metoxi-2-(3-trifluorometii- ci namoiloxi)-3,3,14-trimet¡l-1 , 2,3, 14-tetrah idro- 1 H-benzo[b]-p¡rano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 23. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 646, 647 [MH]+ EJEMPLO 25: (±)-cis-2-(3-Bromocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6- metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2, 3, 14-tetrah id ro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 1 2 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 614, 61 6 [MH]+; 636, 638 [MNaf EJ EMPLO 26: (±)-cis-1 -Aceíoxi-2-(3-Bromocinamoiloxi)-6- metoxi-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3, 14-tetra idro-1 H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto d el Ejemplo 25. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 656, 658 [MH]+ EJEMPLO 27: (±)-cis-1-H¡droxi-6-metoxi-2-(4-trifIuorometiI- cinamoiloxi)-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3, 14-tetrahidro- 1 H-benzo[b]-p¡rano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , usando el compuesto de la Preparación 1 3 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 604, 605 [MH]+ EJEMPLO 28: (±)-cis-1 -Acetox¡-6-metoxi-2-(4-trifIuoromet¡I- ci namoiloxi)-3, 3,14-trimetil-1 , 2,3,14-tetrahidro- 1 H-benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 27. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 646, 647 [MH]+ EJEMPLO 29: (±)-cis-1-Hidroxi-6-metoxi-2-(3-(1-naftil)-acriIoiI- ox¡)-3J3,14-trimetiI-1,2,3,14-tetrahidro-1H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, usando el compuesto de la Preparación 14 en vez de cloruro de cinamoílo. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 586 [MH]+ EJEMPLO 30: (±)-c¡s-1-Acetoxi-6-metoxi-2.(3-(1-naftil)-acriloil- oxi)-3^14-trimet¡l-1,2,3 4-tetrahidro-1H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 29. Espectrometría de masas (ES+): m/z = 628 [ H]+ EJEMPLO 31: (±)-cís-1-Hidroxi-6-metoxi-2-(3-(2-naftil)-acriloil- oxi)-3,3,14-trimet¡M,2,3514-tetrahidro-1H- benzo[b]-pirano[3,2-h]acridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, usando el compuesto de la Preparación 15 en vez de cloruro de cinamoílo.

EJ EM PLO 32: (+)-cis-1 -Acetoxi-2-(3,4-dicIorocinamoiloxi)-6- metoxi-3,3, 4-trimetil-1 ,2,3,14-tetrah id ro-1 H- benzo[b]-pi rano[3,2-h]acridin-7-ona (enantiómero a) El enantiómero a del compuesto del Ejemplo 12 se obtuvo por separación en una columna quiral chiracel oc.

EJ EMPLO 33: (±)-cis-1-Acetoxi-2-(3,4-diclorocinamoiloxi)-6- metoxi-3,3, 14-trimetil-1 , 2, 3,14-tetrah id ro-1 H- benzo[b]-pi rano[3,2-h]acridin-7-ona (enantiómero ß) El enantiómero ß del compuesto del Ejemplo 12 se obtuvo por separación en una columna quiral chiracel oc.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEM PLO A: Citotoxicidad ¡n vitro Se usaron dos líneas de células: - 1 leucemia murina: L1210, - 1 carcinoma epidermoide humano: KB-3-1 Las células se cultivaron en medio de cultivo RPMI 1640 completo que contenía 10% de suero de ternero fetal, glutamina 2 mM, 50 unldades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y Hepes 10 mM, pH = 7.4. Las células se distribuyeron sobre microplacas y se expusieron a los compuestos citotóxicos. Las 3ß células se incubaron entonces por 2 días (L1210) o 4 d ías (KB-3-1 ). El número de células viables se cuantificó entonces por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Tetrazolio de Microcultivo (Cáncer Res. 1 987, 47, 939-942). Los resultados se expresaron en términos del IC5o (la concentración de agente citotoxico que inhibe la proliferación de las células tratadas en un 50%): Por vía de ejemplo , el compuesto del Ejemplo 2 tiene una ICso de 0.59 µ? con respecto a L1 21 0 y de 0.1 51 µ? con respecto a KB-3-1 .

EJEMPLO B : Actividad in vivo Actividad antitumor con respecto a adenocarcinoma C38 del colon Se implantaron fragmentos de tumor de adenocarcinoma C38 del colon que pesaban aproximadamente 30 mg bajo la piel de ratones B6D2F1 (Iffa Credo, Francia) en el d ía 0. Después del crecimiento del tumor, los ratones se d ividieron en grupos de control (18 animales) y tratados (6 o siete animales), los cuales eran homogéneos con respecto al tamaño del tumor. Los productos se administraron por la ruta i.v. una vez por semana por 3 semanas (en los días 1 0, 1 7 y 24) en sus Dosis Máxima Tolerada (DMT), DMT/2 y DMT/4. Los tumores se midieron dos veces por semana y se calcularon los volúmenes de los tumores de acuerdo con la siguiente fórmula: volumen (mm3) = longitud (mm) x ancho (mm2)/2.

La actividad antitumor se expresó como % T/C: % T/C = Vt/VO promedio de los animales tratados x 100 Vt/VO promedio de los animales de control VO y Vt son el volumen inicial del tumor y su volumen en el tiempo de medición t, respectivamente. La dosis óptima es la dosis que proporciona el menor valor de T/C sin toxicidad (muerte temprana o pérdida de peso mayor al 20%). Por vía de ejemplo, los compuestos del Ejemplo 33 exhiben una actividad antitumor del 50% para una dosis óptima de 4 mg/kg, mientras que la acronicina exhibe una actividad antitumor de 27 % para una dosis óptima de 100 mg/kg, demostrando por medio de esto su fuerte potencial terapéutico.

EJEMPLO C: Com posición farmacéutica Fórmula para la preparación de 1 ,000 tabletas, cada una comprende 0 mg de ingrediente activo Compuesto del Ejemplo 2 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (1)

1. REIVI DICACIONES 1 . Compuestos de fórmula (I): en donde: • X e Y, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de: - átomos de hidrógeno y halógeno, - hidroxi, alcoxi de Ci-C6 lineal o ramificado, nitro, ciano, alquilo de d-Ce lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi y halógeno) y grupos alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, y - un grupo de fórmula -NRaRb> en donde: Ra y Rb, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado. o Ra y Rb> junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene dentro del sistema cíclico un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que los substituyentes X e Y pueden estar presentes, cada uno independientemente del otro, sobre cualquiera de los dos anillos de benceno adyacentes, • Z representa un átomo de oxígeno o NRC, en donde R0 representa un grupo seleccionado de un átomo de hid rógeno , un grupo alquilo de C-1 -C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de Ci -C6 en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, • Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, · R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-C6 lineal o ramificado, • R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, -ORa y -NRaRb, en donde Ra y b son como se definió en lo anterior, · R3 y R , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, • R5 representa un grupo seleccionado de: 5) un átomo de hidrógeno, 6) grupos ORc y N RcRd en donde: Rc es como se definió en lo anterior, y Rd es como se definió para Rc, 7) W.rC(W2)-U-V en donde: a) W1 representa un átomo de oxígeno o NRC (en donde Rc es como se definió en lo anterior), ß) W2 representa un átomo de oxígeno, ?) U representa un enlace simple o una cadena de alquileno de Ci-C8 lineal o ramificada o una cadena de alquenileno de C2-C8 lineal o ramificada, d) V representa un grupo seleccionado de: - un átomo de hidrógeno, - grupos arilo y heteroarilo, - grupos OR0j C02Rc, CORc, CONR'aR'b, N 'aR'b, N(RC)- CO2RO y N(Rc)-COR'c en donde Rc es como se definió en lo anterior, R'c es como se definió para Rc y R'a y R'b los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente del otro, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de C1-C6 en el cual la porción de alquila es lineal o ramificada, o R'a y R'b, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene dentro del sistema cíclico un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, 8) W1-C(W2)-W3-T1 en donde: a) W1 y W2 son como se definió en lo anterior, ß) W3 representa un átomo de oxígeno o NRC, en donde Rc es como se definió en lo anterior, ?) T-i representa un grupo seleccionado de: - un átomo de hidrógeno, - alquilo de C-i-C6 lineal o ramificado, - alquenilo de CrC6 lineal o ramificado, - arilo, aril-alquilo de Ci-C6 en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, - una cadena de alquileno de C1 - C6 lineal o ramificada y una cadena de alq uenileno de C2-C6 lineal o ramificada, cada una de las cuales está substituida por un grupo ORc en donde Rc es como se definió en lo anterior o por NR'aR'b en donde R'a y R'b son como se definió en lo anterior, 5) Z-CO-CH=CHAr en donde Z y Ar son como se definió en lo anterior, sus enantiómeros y diastereoisómeros, cuando existan, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y también los hidratos de los mismos y los solvatos de los mismos, entendiéndose que: arilo significa un grupo fenilo o naftilo, que opcionalmente contiene uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxi o grupos halógeno), hidroxi, halógeno, carboxi, nitro, amino , mono(alqui lo de Ci-C6)amino o di(alqui!o de Ci-C6)amino en donde cada porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, alcoxi de C^Ca lineal o ramificado, acilo de C1-C6 lineal o ramificado y alquilcarboniloxi de Ci -C6 lineal o ramificado, heteroarilo significa un g rupo de 5 a 12 miembros del cual cualquiera es monocícÜco y aromático o es bicíclico y al menos uno de los anillos es de carácter aromático, y que contiene uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más átomos o grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo de C1-C6 lineal o ramificado (opcionalmente substituidos por uno o más grupos hidroxi o halógeno), grupos hidroxi, grupos alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado y grupos amino (opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado). 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X e Y representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 3. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R-i, R3 y R4 representan un grupo alquilo de C-i-C6 lineal o ramificado, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 4. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en donde R2 representa el grupo -ORa, en donde Ra es como se definió para la fórmula (I), sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 5. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en donde R5 representa los grupos -ORc o \N -C(\N2)-U-\/ en donde Rc, Wi, W2l U y V son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 6. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5, en donde R5 representa el grupo -ORc, en donde Rc representa un átomo de hidrógeno o R5 representa el grupo W -C(W2)-U-V, en donde Wi y W2 representan cada uno un átomo de oxígeno, U representa una cadena de alquileno de C-i-C8 lineal o ramificada y V representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 7. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6, en donde Z representa un átomo de oxígeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 8. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, en donde Ar representa un grupo fenilo opcionalmente substituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, los cuales son: > (+)-cis-2-c¡namoiloxi-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-tr¡met¡l-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1-acetoxi-2-cinamoiloxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acr¡din-7-ona, > (±)-cis-2-(4-clorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metox¡-3,3, 14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, (±)-cis-1-acetoxi-2-(4-clorocinamoilox¡)-6-metoxi-3,3, 4-tr¡met¡l-1 ,2,3,14-tetrah id ro- H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(2-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrah id ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1 -acetoxi-2-(2-clorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(3-clorocinamoiloxi)-1-h¡droxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil- ,2,3, 4-tetrahid ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1 ,2,3,14-tetrahid ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, (+)-cis-1-acetoxi-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14- trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahíd ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(3,4-d iclorocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3, 1 4-trimetil-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-1 -acetoxi-2-(3,4-dicIorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3, 1 4-trimetil-1 ,2,3, 1 4-tetrah id ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (±)-cis-2-(4-bromocinamoiloxi)-1 -hidroxi-6-metoxi-3,3, 1 4-trimetil- ,2,3, 1 4-tetrahid ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, (±)-cis-1 -acetoxi-2-(4-bromoc¡namoiloxi)-6-metox¡-3,3, 1 4-írimetil-1 ,2,3, 14-tetrahid ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acrid in-7-ona, > (±)-cis-1 -hid roxi-6-metoxi-2-(4-metox¡cinamoiloxi)-3,3, 14-trimet¡l-1 ,2,3, 1 4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, > (+)-cis-1 -hidroxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamo¡loxi)-3,3, 1 4-tr¡metil-1 ,2,3, 1 4-tetrah id ro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acrid in-7-ona, (±)-cis-1 -acetox¡-6- metoxi-2-(4-n ¡trociría mo i Ioxi)-3, 3, 1 4-trimetiI-1 ,2,3, 14-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 1 0. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue se usa como material de partida un compuesto de fórmula (I I): en donde X, Y, R3 y R4 son como se definió en lo anterior y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (II) se substituye o no, por la acción de un haluro de alquilo o de un sulfato de diaiquilo en presencia de un agente de desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones de transferencia de fase, lo que permite que se obtengan los compuestos de fórmula en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definió en lo anterior y R'i representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (III) se sujetan a la acción de un agente alquilante bajo condiciones habituales de síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (IV): en donde X, Y, R'i, R3 y R4 son como se definió en lo anterior y R'2 representa un grupo seleccionado de OR'a, en donde R'a representa un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (IV), en el caso en donde R'2 represente un grupo alcoxi, se tratan con un compuesto de fórmula (V): HN RaRb (V), en donde Ra y R son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (VI ): en donde X, Y, R'i , R3, R4, Ra y Rb son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (I I), (III), (IV) y (VI ) que forma los compuestos de fórmula (VI I): en donde X, Y, R-i , R2, R3 y R4 son como se definió para la fórmula los compuestos de fórmula (VI I) se sujetan: a) ya sea a la acción de tetróxido de osmio en un medio polar y en presencia de N-óxido de 4-metilmorfolina para proporcionar los compuestos de fórmula (Vl ll/a): en donde X, Y, R-i , R2, R3 y R4 son como se definió en lo anterior, b) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar y luego a condiciones reductivas en presencia de NaBH4 para proporcionar ios compuestos de fórmula (Vlll/b): n donde X, Y, Ri , R2, R3 y R4 son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (Vlll/a) y (Vll l/b) que forman los compuestos de fórmula (VIII) en donde los 2 grupos alcohol pueden ser de configuración cis o trans uno con respecto al otro: en donde X, Y, R-? , R2, R3 y R4 son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (VIII) se sujetan a la acción de uno o 2 equivalentes de un anhídrido de fórmula (IX) o de un cloruro de ácido de fórmula (X): -CH=CH-C(0)]20 (IX) Ar-CH=CH-C(0)-CI (X), en donde Ar es como se definió para la fórmula (I), proporcionar los compuestos de fórmula (l/a-i ) o (l/a2), particulares de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R-? , R2, R3, R4 y Ar son como se definió en lo anterior, c) o a la acción de NaN3 en presencia de peróxido de hidrógeno, seguido por una etapa de reducción para proporcionar los compuestos de fórmula (XI): en donde X, Y, R-?, R2, R3 y R4 son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) se sujetan a la acción de compuestos de fórmula (IX) o (X) definidos en lo anterior bajo las mismas condiciones que para los compuestos de fórmula (VIII) para proporcionar los compuestos de fórmula (l/b-i) o (l/b2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R-?, R2, 3, 4 y Ar son como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/bi) o (l/bs) se sujetan opcionalmente a la acción de un compuesto de fórmula (XII): R'0-Hal (XII) en donde Hal representa un halógeno y R'c representa un grupo seleccionado de alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un grupo arilo y aril-alquilo de C-i-C6 en el cual la porción de alquilo es lineal ramificada, para proporcionar los compuestos de fórmula (l/c-i ) (l/c2): en donde X, Y, R^ R2, R3, 4, R'c V Ar son como se definió en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (l/a-i ), (l/bi ), (l/ci ) y (l/a2) (l/b2) y (I/C2) que forman los compuestos de fórmulas (l/d-i ) y (l/d2), respectivamente, en donde X, Y, R-i , R2, R3> 4, Y e Ar son como se definió para la fórmula (I) y Rsa representa un grupo hidroxi, NH2 o NHR'C, en donde R'c es como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/d-i) opcionalmente se sujetan: a) ya sea a la acción de un agente alquilante para proporcionar los compuestos de fórmula (l/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, R-?, R2, R3, R , Y e Ar son como se definió en lo anterior y R5b representa un grupo ORc o NRcRd en donde Re y Rd son como se definieron para la fórmula (I), b) o a la acción de un anhídrido de fórmula (XIII) o de un cloruro de ácido de fórmula (XIV): (Rio)20 (XIII) R10-CI (XIV), en donde R10 representa un grupo de fórmula C(W2)-U-V o C(W2)-W3-T1 en donde W2, W3, U, V y Ti son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (l/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, Ri , R2, R3 , R4, Y, Ar y R1 0 son como se definió en lo anterior, y W1 es como se definió para la fórmula ( I ), los compuestos (l/a) a (l/f) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con una técnica de purificación adicional, los cuales pueden ser, si se desea, separados en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y los cuales se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 1 1. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptable s. 12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11 , que comprenden al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usarse como medicamentos en el tratamiento de cánceres. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de fórmula en donde: • X e Y representan cada uno un grupo seleccionado de hidrógeno, halógeno, alcoxi, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, polihaloalquilo y -NRaRt>, en donde Ra y Rb son como se definieron en la descripción, • Z representa un átomo de oxígeno o NR0, en donde Rc es como se definió en la descripción, • Ar representa arilo o heteroarilo, · R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, • R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo, -ORa y -NRaRb, en donde Ra y Rb son como se definió en la descripción, • R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, · R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula ORc, NRcRd, Wi-C(W2)-U-V, W1-C(W2)-W3-Ti o Z-CO-CH=CHAr en donde RC J Rd, Wi , W2 l W3, U, V, T, Z y Ar son como se definió en la descripción, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Medicamentos.