PT1674101E - Cinamatos derivados de benzo[b]pirano[3,3-b]acridin-7-ona, processo para a sua preparação, e suas composições farmacêuticas - Google Patents

Description

Cln&tsato® derivados de £3 , processo para a sua preparação, e suas composições farmacêuticas" A invenção presente diz respeito a novos cinamatos derivados de benzo [b]pirano [3,2-h] ao processo para a sua preparação e âi composições farmacêuticas que os contenham.

Os compostos da invenção constituem derivados da acronicina que é um alcaloide que apresenta propriedades antítumoraís que são evidenciadas em modelos experimentais (J. Pharm. . Sei., 1966, 55 ίβ) , 758-768) . No entanto, apesar de possuir um espectro de actividade bastante Mapla, a acronicina é pouco potente e moderadamente activa. Para além disto, este produto apresenta uma solubilidade muito pequena que limita a sua biodispenibilidade focst comc a sua utilização em composições farmacêuticas administráveis por

Foram levadas a cabo diversas modificações desta molécula, tal como as descritas em J. Med. Chem., 1996, F§, 4762-4766, ma FF 1.042.326, ma Fm ItDal, 001 ma a,a FF 1.297.835, as quais permitiram melhorar sigrúl a a necessidades da produtos resultantes. Mo entanto, terapêutica da cancro exigem o desenvolvimento constante de rtuous agentes antitumorais, com o objectivo to se oiderom medicamentes que sejam tanto ma is potentes como mais bem tolerados. Mais especificamente, os tumores sólidos põem um problema principal à quimioterapia contra o cancro, « razão da sua resistência intrínseca e/ou adquirida, em relação aos produtos existentes, é portanto primordial dispor de um acesso a uma gama tanto mais larga quanto possível de produtos que exprimam uma actividade citotcxica forte para poder dispor de tratamentos os mais eficazes possível contra o cttrjumtv das afecções tumorais.

Gs compostos da invenção, para além do facto de serem novos, apresentam uma actividade citotóxica ín vitro e in vivo surpreendente e superior à que havia sido observada até à data. Desta forma, os novos compostos desenvolvidos pela Solicitante possuem propriedades antitumorais que os tornam especialmente úteis para o tratamento dos cancros. Entre os tipos de cancros que ser tratados pelos compostos da tnviuvçlo presente, podem

Cvlt:a;r"':St a ruoà;:? são tMl. tu OS mrnUíiCàmiiioàm V 00 carcinomas, os sarcomas, os giiomas e aa leucémias. especif icamente, a invenção presente diz rçspftibo aos compostos com s fOrís-uIa (I) : X e Y, idênticos ou diferentes, representem cada um deles independentemente um ao outra um grupo seleccionado de entre: * um átomo de hidrogénio, halogéneo, m um grupo hidroxilo, aicoxilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, nitro, ciano, alquilo = linear ou ramificado, eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre hidroxilo e halogéneo, e alceniio (C2-Cê) linear ou cada um deles independentemente um do outro um grupo seleccionado entre um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquile (Cl···€* linear ou ramificado, ou R, e Rb torstr;·® em con j urino cm o átomo de azoto a que ambos se ligam, um heterociclo monocíclíco com 5 a 7 elementos anelares, contendo eventualmente no sistema cíclico cm segundo heteroátomo seleccionado de entre oxigénio e azoro, devendo entesder-se que os substítuintes X e Y podem estar presentes, independentemente um do outro, num ou no outro dos anéis benzénicos adjacentes, * Z represente um áfcOífsO de oxigénio ou NRC no qual (h represente um grupo seleccionado entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (CmHhu linour ou ramificado, ou um grupo arilo, arilalquilo linear ou ramificado, ♦ Ei uricrururíÍtç um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (íhmnu linear ou ηχοΐί , # R:í represente seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci—Cg) linear ou ramificado, ----0100 OFuOo nas quais R, e Rb sejam tais como se definiram 6 e R4, idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um átomo de hidrogénio au um grupo alquilo Ce) linear ou ramificado, # r5 represente um grupo seleccionado de entre: 1) um átomo de hidrogénio ncs quais: 2) um grupo R, seja tal como se definiu acima e Rd a mesma

Rc de represente um NRC imo qual Rc seja tal como se definiu acima) P) represente de ligação simples γ) U represente uma ou uma cadeia a. linear ou idcud-o ou ama cadeia de aleenileno (CP-Cs) linear ou òs V represente um grupo seleccionado de entre: - um átomo de hidrogénio, - um grupo arilo, heteroarilo, os grupos OR ci COR,, ! ';ò ;:h V n s N í it: -C02R' d ppi -Pulo v, nos quais R, seja tal como se definiu acima, R , tenha a mesma defini-lo que R, e u * e R! b í idênticos ou diferentes, representem i;ín:ionnrau.uarPn:oUí:P um do uioup cada um deles um grupo seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um grupo aiuuilo ρ,οΡ,ρ 11 na ou ou ramificado, arilo, ari 1.alquilo (C;-

de azoto a que ambos se ligam um anelares, monocíclico, cc_____________ eventualmente no sistema anelar um segundo heteroátomo seleccicnado de a) dl t dl sejam tais como se definiram acima, β) dg represente um átomo de oxigénio ou NRC em que R, seja tal como se definiu acima, V dj represente \m grupo seleccicnado de entre: - am átomo de hidrogénio, :;·· j d' j i ;':Ç v - um alcenilo jCxKid linear ou ramificado, uma cadela alquileno

Imooar ou ramificado ou uma cadeia de alceníleno (C2-C6) linear ou r&iidf :icsda;· contendo cada a:ca delas um grupo substítuinte B,, em que R, seja tal cc.cc se definiu acima., ou um substítuinte bEb:Jc;, no qual R', e ld sejam tais como se definiram acima, 5) Z-CO-CH=CHAr, no qual Z e Ar sejam tais como se definiram acima, os seus enantiómeros, "lidcdcccdccrcç, quando existirem, bem como os seus sais de adícâo a um ácido ou a uma base aceitáveis do poccc de vista farmacêutico, bem como os seus hidratos e os seus solvatos, devendo entender-se que: por arilo se deve entender um grupo fenilo ou naftilo, contendo eventualmente um ou maís substituíntes, idênticos ou diferentes, seleccíonados de entre alquilo dicobd linear ou ccczbfiiccdc eventualmente i um ou mais grupos hidroxiio CC: rbccl Idd nitro, amíno, :miac::c:aiquildd.i.n.d i d: ··· li 5 linear c c r oc d. f j c.c ço s o u díalquilamino i.Csc'-Cvb linear ou ramificado, alcoxilo (Ci-Cg) linear oix ramificado por heteroarilo, entende-se um grupo com 5 a 12 elementos, quer uttueleliea aromático, quer em que um dos ciclos pelo menos possua um carácter aromático, e contendo um, dois, ou três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, devendo entender-se d® o heteroarilo pode ser eventualmente substituído com um ou mais átomos ou um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo ÍC ornád linear OU ramificado, eventualmente substituído com um ou mais grupos hidroxilo ou halogéneo, ou hidroxilo, alcoxilo linear ou ramificado, ou amo: eventualmente com um ou dois grupos alquilo

Efitr# os heterociclos com 5 a 1 membros, contendo eventualmente no sistema anelar um segundo heteroátomo, :soimooitoâlo da entre οκχοΚζοόο e azoto, xodoi citar- se a

isoxazolidinilo, oxazolidinílo, γ·ίχ a. a ο X. .1 d i n í 1 o F ; , b.ii , píperídinílo, omazi.íçafxdts,, morfolínílo, -e ^ l ij ac inilc, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, 1 . m -f-panilo, diazepanilo.

Entre os ácidos aceitáveis do ponto de Mota farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os ácidos cdcnridcicd, bromídrico, suifúrico, fosfónico, acético, trifluoroacétíco, láctico, pirúvíco, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, ç X. x v;· i c o··, t a X ér X i co F t ti. i i to, metanossulfónico, benzenossulfóníco, canfórico, a lísina, etc...

Entre as bases aceitáveis do ponto de vista o, podem citar- se a título não .vo o : _ - de cio: to c hidróxido de o- a X,. a toro .Xtmilám inç., etc.,.

Os sobitxxto;ttvtc dm: ij e R; preferidos de a ramificado. substituinte R2 preferido de acordo com a iswsíâo é o grupo -0¾ no qual Ra seja tal como foi definido para a fórmula (I)„ 0 snliEuiltiiiVeC R5 preferido de acordo com a inWxção é o qrúpQ -0RC no qual E, seja tal como se definiu para a fórmula (I) e o grupo para 0 qual Wi, 1¾ U e V sejam tais como se para a fórmula (I) .

De modo ainda mais preferido, o substituinte 0:¾ preferido de acordo com a invenção é o grupo Koi.· no qual }b· represente um átomo de hidrogénio bem como o grupo Wi~ C(W2)-U-V no qual W-L e W2 representem cada um deles um átomo de oxigénio, U represente uma cadeia alquileno 0¾¾¾¾ linear ou ramificada e V represente um átomo de hidrogénio. 0 substituinte Z preferido de acordo com a invenção é o átomo de oxigénio. O substituinte Ar preferido de acordo com a é um grupo fenilo, eventualmente substituído. .¾ um muíki ImerCm ÇáitttrlvbtU CS; uqiipóáiusu \ x u iv'vi-i Ç-Çs::i Vvv -.v

* tOM 14- ,φ.. ····.· 1 -Mdroxi-6 (±)-eis-2- metoxi-3,3,14-trimetil-l, 2, 3,14.,· benzo [b] pírano ; 3 f 2—h] &-iir ià:U'i~-l~ona,

if:SvOS,l“3# -3 Í 3 4 ''ν1-ίΖΧ:;3ΐ;33 Z. .? 3, 14,: .....ÍOS benzo [£>] pírano [?, 2-h] âSli (i)-cis-2- (2-Clorocinamoíloxí) -l-Mdrcxi-6 Pet-ab 1:--2 í- 3* 14-trimetíl-l, 2,2,14, -tetrahidro-l#-benzo[b]pírano[3,2-h]acridin-7-ona, ( i íll-O 1333'1 lo.s::i -4 :.: .:1.:. " 3* , -x- " \. · Λ J. ,. ·.. .· ,· 1. -x:.:. : 3 x.;‘" Ã " benzo[b]pírano[i, 2—h]acridín-7-ona, iíi8:ti3:s::i·····;^ 2, 14-3.:3 lo 3, 14, If benzo [b] pírano [3,2-33] 3bobndln 232 -eis-l-Acetoxi-2- í 3> 4'-v-4ivX*:5:;'sí:-i^i-svl Ιΰ'Κί ; -6-xttttxti-3í 2:„ 3 3 -í Hntxt i..I -4 ^ 2,3., 3 3 ,, -tetrahiciro-1H-benzo [b] pírano 23:. .2-33 acridin-7-ona, i±} -tis-2- {4-Bromocinamoíloxí) -l~hídroxí-6-metoxi-3,3,14-trimetil-l, 2,3, 14, -tát.r&hidr€*~IÍT~ benzo [b]pirano [3,2-h] acridin-7-ona, (±) -eis-l-Acetoxi-2-f4···ot;>?.a;>c.1 2t.;t:t 1.1ôx 13: -6-metoxi-3, 3,14-trimetil-l, 2, 3b 14, -tát:XS3rl.utX'-\I x·· benzo [b] pírano 2/2 2 -3.2 acrídin-7-ona, A invenção presente çméçvtí diz respeito as mr-orensc Mu preparação dos cdísiuc-stíss etm a fórmula MI r 0:00 ionisí M.*ad« por se utilizar coma i&íiMéMiíA-pçMsjíã um composto com a fórmula (II): O 1", I I | X. 0 tx%) na qual X, , R3 e R4 sejam tais como se definiram acima, e R represente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupí? alquilo MoMM; linear ou se os ramificado, composto com a fórmula MI) este cujo átomo de azoto seja substituído ou não, por acção de um halogeneto de alquilo ou de um ttlIMtu de díalquilo, na presença de um agente do desprotonação, num solvente dipolar apiMsMor: nu sob (uurui:lçdo::í; de transferência de fase, permitindo obterem-compcsros com a formulo (III) :

% aii} no qxs&l X, Y, R, :¾ e R4 sejam tais come se i rsm acima, e & represente um grupo alquilo linear ou ramificado, compostos com a (III) estes que se submetem á tmcio de um agente alquílante nas condições clássicas da síntese orgânica, psrc se obterem os compostos com a fórmula (IV) :

na qual X, Y, £1 m R3 e !FU sejam tais como ss definiram acima e Itoj represente um grupo seleccionado de entre í3B.ts co qual R'a represente um grupo 5 Btomtó linear ou ramificado, compostos com a fórmula (IV) estes que são tratados, :oo coso em que R'2 representa um grupo aicoxilo, com um composto com a fórmula óll: is como rrr as com a na qual X, Y, RV, R;f to? R, e X,, sejam te se definiram acima, constituindo o conjunto dos compostos fórmulas (II), 1 1 (IV) e (VI) as compostos fórmula (VII):

MD como se em 4- na qual X, Y, R<¥ Ra, R3 R R; selam tais «

; para a fórmula (1), compostos com a :ÍRRRR estes que são submetidos: a: (per à acção do tetróxido de > mó lo pe-lar e em. presença de ppelu metilmorfolína, para se obterem os compostos X Ο I,

(VlIIa) :v.·; guai X, i, V R3 e Fu sejam tais como sê definiram acima, b) quer à acçãc de permanganato de potássio em meio polar, e em seguida a condições redutoras na presença de JósBlls, para se obter o composto com a fórmula (VIII/b): X o %

na qual tf Bi* Ror R3 e R% sejam tais como se definiram acima, formando o conjunto dos com os com a fórmula (VIII), cujos dois grupto álcool podem apresentar configuração cis ou trans um um relação ao outro:

(VIII) na qual X, i, Ri, R2, R3 e R4 sejam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula (VIII) estes que se podem submeter a acçâo de um ou dois equivalentes de um anidrido com a fórmula (IX) ou de um cloreto de acilo com a fórmula (X) : (II) Pr-dÍd^CH:---C(Ctt-C.l (!) tal como :so definiu na se obterem 00 cçmptmttm il/a-d tu cuta-t > casos d? compostos com a 1 a % x-c V·^ ·.’ .. & ..fvq <··'Νν \ ρ···,:-γχ ρ· 5. Λ L ^ 1 1, a " ''d t'' 0 ·, ·. ' Ν ÍcAJc** 'V ίν .···. $ j Si '1 os 1¾

ÍPisJ nas quais X, Y, E:> R2, R3, Ra e Ar sejam tais como se definiram acima, c) seja à òdçac: de 00X3 em presença de água oxigenada, seguindo-se um passo de sedução, para se obterem os compostos com a fórmula (XI) : .x ..xr< kx 0 f,. 1 Γ 1 '' !« .-1 p X 0 ' y It ,Λνν i / \ - R) !iM .1. , *4 I H;í; C3ES) na qual X, Y, R.;f O;;;, p e fu sejam tais como se ..' -- S.U compostos com a f;ét :-uls ÍXT) que são unbmulsidò-;s à âcção dos compostos com as fórmulas (IX) ou (X) tais como se definiram acima, nas msxsas condições que para os a ou robòi * caos partici ilares dos c ompostos com a vrroc ilo (I) : 0 t, y; : x β /1 y P V :·- ιΎΥϊ Pp H·:, Λ Jl ,p,,. g r g wUw A Λ 'τ;ν ' 0 f i i „i~: t. /' i.; Ο u ·\ν,··0 Ό ^ NH r. 1:'·.., . ·. '.1 -r- qf *1 , ,·,·· g. õ PÁ rui kr nas quais X i R, r Λ , -L , Γ\χ , f R3, to e i sejam tais como se definiram acima, compostos com as fórmulas (I/bl) ou i que são eventualmente submetidos à acção de um coivíorco com a fórmula (XZI): 'fel na qual Hal represente um halogéneo e R', represente um grupo seleccionado de entre linear ou ramificado, ou ao grupo iiiiçv irilirrgLiiir (Cx-C6) com as , para se ; 4 V Q Λ l ( Ρ L-p-j Vp 0¾ { 1 'i l! J •••;·" g'·-' Ν V ρ ·\:· -.-: : χ ·. > ÍÍ.J /'Χνι,.·'''\· 3 X!:·!; s Ρ R :" ' '· χ Ο &. / λ. ίί ·:' ..:-/¾ .pfV. .LL.. ..--:¾.. p --.γ- Χί Op ·Χγ .-AP ...'-X -Ο-ό. .ΑΑ.. >V Αρ V' Ο Λ...... \âr ©Ss| t ,Χ jU$LÍ W Κ* Α ;> !: Υ^ν-Αί 0 :1.¾¾ nas ípxls X, , R; R2r Fp 11¾ sejam tais como se definiram acima, formando a conjunto dos compostos com as fèrmolts a (I/bi) e tl/eu? e Lapa}, ll/feu) e (I/c2) respectivamente os compostos com as fórmulas £ I/dUS e íl/d O X,. A i 1 /ivfV A' 'L, * 4- R, X b fj Aiv-Xf.Y-n ,.--B,pÀB Λ- Jr-n, A/v? T ·· >' >V t W. n .γ····-\ λΟ ·,Ολ 0

A/íJyI ?X/4d na.:·; quais >L Y, , 1Α:ί ::1¾ iip ¥ e Ar sejam tais como se :00.11010:::¾¾ para a ilScmulu (I) e Ip:.:. represente um grupo hidroxilo, Χα'Α ou BliR1· no qual RA- seja cal como se definiu estes que são

compostos com a f-6:¾¾¾.La I eventualmente submetidos: a; à emnin aa? am agente para se obterem os compostos coa a fáttti,;·· e , caso particular dos compostos com a fórmula (I}:

na ata], X, Y, Ra/ R3, R4# Y e Ar sejam tais como se definiram acima, e 5¾.¾ represente um grupo 0RC/ NRcRd em que Rc e Rd ao'ja;:a tais como se definiram para a fórmula b) seja '-acódo de -: o a aà ala ido mo o; a fórmula ídlII5 ao da am elnraioa da ácido com a Idoaoada dOllo : III O ; Io :;r---111 {$X9 qual p-e represente um goapa- com a 0 :;0dd> na a Ivd mW3“Ti nas quais òe, s%f is V e ?*. sejam tais como se definiram para a fórmula i I;, para se obterem, os compostos com s fórmula (I/f;; , caso particular dos compostos com a fórmula (I):

O dos .-•o-ç l··:·'····, ,AV p'· ;Λγο··ΐ; Y'·" b s·" >' N Ά UÓ· ·· ·, γ Ό Ψ i, j S: Y % . <« Λ j A / 1 í 1, 5 n ^At na qual X, Y, f'4 .► R-21 éj, R4, 1, Ar S d:; sejam tais como se definiram acima, e Wi seja tal como se definiu para a íáitmula (I), formando os compostos (I/a) a (I/f) c conjunto compostos da èee^édik>> sue se purificam, caço se ida necessário, de acordo co; s eme meesi.ee clá. ;ica de :, e que podem, se tal se pretenc :, ser separados nos seus diferentes isómeros de acordo com una técnica clássica de separação, e que são transformados, se tal se pretender, nos seus sais de adição a um ácido ou a (XIII) e (XIV), ou são produtos comerciais, ou

(X) , I sâs ate idos ek:; ncvrdo com métodos clássicos da síntese orooixirnso oro·· são cvmxnurpóhxjí pelo especialista da téçrdoa.

Os oCitlií&íStcM com a fórmula íl) apresentam propriedades 3. interessantes. Eles têm Uítu: excelente in vitro sobre ]iTóriitpita: celulares, provenientes de tumores nniroovs e humanos, devida a um Moiptór) específico do ciclo celular, e são activos in vivo, no murganho, contra fòMVtcã: transplantáveis, rstrinos e humanos. As propriedades características destes compostos permitem a sua utilização em terapêutica na qualidade de agentes antitumorais. A invenção presente tem igualmente corno objecto as composições farmacêuticas contendo a titulo de princípio activo polo mencs um composto com a fórmula (I), os teus ctmoiiuttçroVf ui timAÇAo*, ou um dos seus sais de adição a uma base a um ácida aceitáveis do ponto de vista t í Cú* por si só ou em combinação com um ou ma is excipíentes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista Z&zmáMiUtícv·»

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, citam-se mais em especial aquelas que são adequadas para administração por via oral, parenteral liooóqooP:';ovo, Iritrvíhpspploo, ov subovi0.¾¾¾.) ·, percutânea ou transcutânea, intravaginal, rectal, nasal, p«ri:iú,ip:âl.? bucal, ocular ou respiratória.

As composições farmacêuticas do acordo com a invenção, para as injecções parenterais» incluem nomeadamente as soluções estéreis aauosas e não aquosas, as dispersões, as suspensões ou emulsões bem corno os pós para uma trçrçrpitrj^çâ·:;;: 0.¾¾ soluções ou das iniectáveis, ir:: composições farmacêuticas de acordo com a invenção, para administração de formas sólidas por rir oral, incluem nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais as saquetas, as géluias, os qrârr^tlrs, e para as formas líquidas de adr: Oivipr roupão por via oral, nasal, bucal ou ocular, incluem-se nomeadamente as emulsões, as soluções, as suspensões, as g . os xaropes e os aerossóis. .ãs composições farmacêuticas para a administração n-rr via rectal ou vaginal assumem de preferência a forma de suposírórios, e as que se destinam a uma administração percutânea ou transcutânea irra!ooo:; nomeadamente os pós, os rPdpiPiPíils:,. os cremes, as pomadas, os geles e os pachos. ior coropr slçdo::s f o oooootè:;: : iCãs o tiooloo: acima i Loco rom a invenção mas não a ΙιοηΟΟί:':· de forma nenhuma. aiiuentes, os solventes, os conservantes, os agentes os emulsionantes, os agentes dispersantes, os aglomerantes, os agentes de aumento de volume, agentes desintegrantes, os retardantes, os lubrificantes, os absorventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizantes, etc... A posologia útil varia de acordo com a idadê e o com o peso do paciente, com a via de administração, com a νόίίρρ^ΐνΐΐ? farmacêutica utilizada, com a natureza e a severidade da doença, e consoante existam ou não outros tratamentos associados. A posologia escalona-se de entre 9,í mg e 1000 mg, numa ou em diversas tomadas por dia.

Os exemplos que se seguem ilustram a mas não a limitam de nenhuma forma.

As matérias-primas utilizadas são produtos conhecidos ou preparadas de acordo com modos operatórios conhecidos. As diversas preparações levam a intermediários de síntese úteis para a preparação dos compostos da invençãov áw estruturas dos o 0:000-.0:0 o o descritos nos w;ifí;opIa;s e nas preparações foram determinadas de acordo com as téo:::::: icOss «f ívClâlsIoas mofei t oai O InflO ΡΡΟνΚΐ 10¾ ressonância ÉifSètitá nuclear, espectrometria de massa,

Os pontes de fusão foram determinados quer sobre uma platina aquecida de Kofler, quer sobre uma platina ΐκοοκϊοοο na campo de um microscópio. Quando o composto existe sob a Zozm de sai, o ponto de fusão corresponde ;?o ponto de oaaão da forma abiieel %i, Cloreto da 4-

Adiciona-se gota a gota, a uma suspensão de 1,75 g de ácido 4-cl orocinâmico em 40 mL de díclorometano anidro, sob agitação e a 41*0, 7 mL de cloreto de tionilo. Passadas 3 horas de período reaccional, o excesso de ácido que não chegou a reagir continua insolúvel e é eliminado por decantação. Evapora-se o filtrado até à secura obtendo-se o cloreto do ácido 4-clorocinâmicc. %: Cloreto de 2-clorocinamoílo

Clbtéocnnl o produto de acordo com o processo da prep&t&çtb Is partindo do ávido 2-clorocíriârníco em vao de a a .t oo t 'yoc..o roo a f s aa. r ο·ο o

cia: are ccar o pjpqçs ataJalacá áb:

iéèèe-vos o produto de scotd-Q com o processo da d·:;: 1, ονν'timio do ácido 2-5mireiorocio ârò,eo em cor fMFJTOCi&D S : Cloreto de 3,4-diclorocinamoílo uHMWAMuuviumvvXwmmww

Obtém-se o produto de acordo com o processe da preparação 1, partindo do ácido ip em rer de ácido 4-ciorocinâmico. i: Cloreto de 4-bromocinaaoílo

Obtêm-se o produto de acordo com c processo da preparação i, partindo do ácido 4-bromocinâmico em vez de ácido 4-clorocinâraico. FSSPítPiiçÃO 7: Cloreto de 4-metoxicinamoilo

Obtém-se o produto de acordo com o processo do tcoapa:4tÇ:l:w: 1, ecrtinco do 4-metoxícínâmico em vez de I - Clorato és- 21

Obtem-se o produto de acordo com o processo da preparação 1, partindo do ácido %< 4-diclorocinâirdco em mor de ácido 4-clorocinâmico. 9 : Cloreto de 4 -f luorocinamoilo

Obtém-se o produto de acordo cuís o processo da preparação 1, partindo do ácido 4-fluorocínâmico em vez de ácido 4-clorocinâmico. ΙΘ: Cloreto de 3,4-dimetoxicinamoílo

Obtem-se o produto de acordo com o processo da preparação 1, partindo do ácido 3,4-dimetoxícinâmico em vez do ácido 4-clorocinâmico. msas&pio n trifluorometilcinamoílo

Cloreto de 3-

Obtém-se o produto du acordo com c processo da

Obtém-se o· produto do acordo com o prcu/amuo da preparação 1, partindo do ácido 3-bromocínâmico em vez de ácida 4-clorocinâmieo. «smçlo__o? cíirato é® 4- 1.® 'i.·'·. ir--; ·. © produto de acordo cim o processo aa preparação 1, partindo do ácido 4-trifluorometilcinâmico em *mz de á t i i4-clcrocínâmico. 14: Cloreto de 3- (1-naftil) acriloílo

Obtém-se o produto de acordo com o processo da preparação 1, partindo do ácido 3-í1-naftil)cinâmico cm vez de ácido 4-clorocinâmico. miMMCiO li·: Cloreto de 3- (2-naftil) acriloílo

»W.V»V»V»W»WiWrtWiV»’rfiW»W»'«W»Vi'»W«W

Obtém-se o produto de acordo com o processo da preparação 1, partindo do ácidc 3-(2-naftil)cinâmico em vez de ácidc 4-clorocinâmico. metoxi-3, 3,14-trímetíl~lf E, d, :lá'-t;ttrdhi<ir<i-'-''l;f··· benza [b] pirano íd, 2-2(( acrídin-7-ona

Passadas 48 horas sob agitação a 20°C, evapora-ss o solvente sté à secura sob reduzida a uma temperatura que não ul trapassa os LUm;; - Uma o-tctTimtívf t sobre gel de sílica (diclorometano e em seguida gsM' Ξ com metanol entre 0,S e 1 %} seguida de n.;·em etanol permite isolar 233 mg do produto pi: ·.· ·. O i.tia.

EISfPLO 2: benzo [Jb]pirano [3,2-h] acridin-7-ona

Adicionou-se, a uma solução de 170 mg do composto do exemplo i em 5 rnL de piridina anidra, 3 mL de anidrido acético e 7 mg de 4-dimetílaminopiridina. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, O em seguida verte-se sobre 20 mL de água gelada. Separa-se s p4&.a:apít::sdD tlttirlu tou 11 ltnovat, lava-se com àSããã seca-se em vauro fos.fd;:£'.idSs o que permite isolar .1. u'i v olCJ do produto pretendido. __________3: (±) -eis-2- Clbxi} ~1~

LitàrojíL · , 314 - tu vu&m à u 1-4 f I: 31.4 ••teatóJm.du ·::,···1E- benzo [b] pirano 11 do

Cdsoáíív-aõ o bsadato de acordo com o procsaea& exemplo 1, psataãadç do? composto da preparação 1 &a; «ea de cloreto de olrssmoila, déammd y sm;;·.:de massa (ES*) : m/z = 569 ξΜΜΪ* e MMM_4: (±) -cis-l-Acetoxi-2- (4- .»2» 3*14«* tetrahidro-lH-benzo [b]pirano [3 r 2-22] acridin-7-ona

Obtém-se o produto d* acordo com o processo do exemplo 2, partindo do composto do exemplo 3.

V:· í: ^ ' : xliyò.l o EMTO 5: (C) -CZS-2- (2-Clorocinamoíloxi) -1- benzo [b] pirano |3 ρΙ^Ιϊ] acridin- 7 -ona

PdPddij.;·:! 1, partindo do composto da prapssrmçsP 2 em mar de albteta ds dlbdfeílo> al«xm&&S0tóa;sf*4J (?%*$ .* **" õbhêMy-BB o produto de acordo com o processo do exemplo 3, partindo do composto do exemplo 5. ó mê.M:õã ÍB$') : m/á

Eggig 7 : (±) -tis-2- (3-Clorocinamoiloxi) -1- hàd^^i- l-iitmí-3' f: 3 í 14 ~ feiaiai-X pi ? 3 f 14 ~ -1 Jf ~ benzo[b]pirano[3,acridin-7-ona

Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo I, partindo do composto da preparação 3 em vez de cloreto de dlsMííSidid*

4 ÍM? r·' 3« ti- ° p-cot;·: o do a o ro do com 3 ;}rC!S;, ipro 2, partindo p{> composto do osemrdo 3, <33? idaa.sa IHMFLíO 9: (±) -tis-2- (2 f 4-Diclorocinamoiloxi) -1- benzo [bfpirano P acridin-7-ona

Obtém-se ο ρ£Μ«£© á& acordo com o processo do exemplo 1, partindo do composto da preparação 4 em vez de cloreto de cinamoílo.

Espectromatria de massa (ES+) : m/z = 604 r 606 e

Exmifp __13: {+.} f ê* di«Ío^aiíi«Jsòil<>ad| - f Z 4 3> $4*· tetrahidro-lH-benzo [Jb] pirano [3 ? 2-h] acrídin-7-ona

Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 2, partindo do composto do exemplo 9. r? ti f 3ç4Η'Μ«1«38?®α1η'3£Μί·£·1»5εά.|: *1“ ,3 , triwblíetl ,* t3 il-- exemplo i, partindo d í sto da preparação 5 em vez de

EEEMFLíO 12 s |±| 1 -' <3,4- diel^:rsâ£sâm®iloási I ., 3 ? 14-f 2 ? 3;t 1.4“ t#t£^id^®“|.M-“b®íí.^g3í|.Ííjp-ira:íi» [3:,.

Obtem-se c produto de acordo com o processo do exemplo 2, partindo do composto do exemplo 11. : opds «í H4êf dl d o àidroxio IXiMKíO 12i (±) -cis-2-(4-Bromocinamoiloxi) -1--S-metoxi-J, 3 ,· 14-trmstil-l»2, 3* 14 - benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona

Obtém-se c produto de acordo com o processo do exemplo 1, partindo do composto da rrapaimpio 6 em osso de ed.oceto de cinamoílo.

IdlSMPuO 14 : (d j: - c :í. « - 1 -t·::· o $. - 2 - f 4“ 4 y f.tp3,1-4-- tàfcsi&fesfsk'® ~ £&J p-ims» 13 ,f 2--k]

ESMfLQ 15: (+) -cis~l-Hidroxi-5-metoxi-2~(4- ) -3 , 3,14;“+:kÍ:»+íI~I (.2, 3 # 14"+at^tòiíir&^iilw benzo [bjpirano [3,2-h] acridin-7-ona

Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 1, partindo do composto da preparação 7 em vez de cloreto de cinaraoilo. £ixp;e:cstri::>0'er rio de massa (Eli"} : m/z = 566 (ΜΕΓ ESOcMlLO 16: (±) -cis-l~Aeetoxi-6-metoxi-2- (4- 3 f l4^+:rl»til··'·!, 2 f 3 414-II-benzo [Jb] pirano 13 f acridin-7 -ona

Obtém-se o produto de acordo com o processo do 2, partindo cio do exemplo 15. ..............(I) ,2-di- (4- t« x O i n amo i i co: x | ™ 3 * 3, 1 1 - t: r íoí&^s t. r il 1,-3: > 3 ,< 14 - t<stscsslsl a«11:-benzo [b]pirano o produto decurso do processo no exemplo 1 EX1MPL0 18 : (±)-cis-l“Hidroxi-6-metoxi-2-(4- benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona

Obtém-se o produro de acordo com o processo ao oxetípit 1, partindo do composto da preparação 8 em vez de cloreto de o itooo>i 1 o,

Espectrometria de massa (ES+) : m/z = 581 Ρ1Ι.Γ li? "â í 3,2,3,14 - fc.®t;.tahids:a-11" benzo [J?]pirano P ,2-¾ acridin-7-ona

d> 20ti) 2-0i ·'·' |4"' g-»*texi.-3,3, .2,3,14-dsst:!:s.Oidr«s-l2f-· benzo[b]pirano[3* 2-h]acridin-7-ona

Obtém-se c produto de acordo com o processo do Sddíiítlo 1, PixCtltdP do composto da preparação 9 er:: ws dê cloreto de cinamollc. xvtrttt:·:: ooucl mU de massa (ES*} : m/z = 703 ?M??* EXEMPLO 21: (C) -tiS-2- C'$ # :-4- 1 íHséteisiU' 3, 3 f benzo [lilpirano [3,2-h] acridin-7-ona

Obtém-se c produto de acordo coto o processo do exemplo 1, partindo do composto da preparação 10 em vez ae cloreto de cinamoíio. ....... :$,f* Ct) (3,4“ t^Sáhlâm-lM^bmrnm pj P P-&1 ti- 7hwb»

Obtém-se o produto de acordo tom o ouctttoso do exemplo 2, partindo do composto do exemolo 21. c A r toco; ata' o Uma-amo ύοχ,Π "-3 - o. 1 3 3 mp- |3»

Obtém-se c produto de acordo com o processo do exemplo 1, composto da preparação 11 em vez de cloreto ds mlmmmod lo, ETOSfLO 24 : (±)-cis-1-Acetoxi-6-metoxi- 2 -(3- “3 f 3f ,2,3 , 1.4--- tetrahidro-7H-benzo [2?]pirano [3f acridin-7-ona

Ofctém-Sd o produto de acordo com o processo dc exemplo L, partindo do composto do exemplo 23. ,1, t&~trim&t£l~i f ãç3, benzo[b] pirano[3 f acridin-7-ona

Obtém-se c produto de acordo com o processo do exemplo i, partindo do composto da preparação 12 em vez de cloreto de cinamoíio.

í*C - S'.**'s'* b^03Sásei..aa®siÍsKi) 14 “ferámetil-l0. 2, 2 # M- 't#fcr»Mdrsr 1 IH»«»iá [fe| 2-¾ “&&&

Obtem-se c produto do acordo com o pro-memso do otomplo 2, psrtrodc do composto do exemplo 25.

Espectrometria de massa (B$") - m/z = 656, 6.58 %mm& -a?; c±i - "1 - HM» oad, - i “ && tme.1 - 2 - {4 - ts?if } -3 f 3 * ,f t,? 3 j. 14“ tetrahidro-7H-benzo [b]pirano [32-h] acridin-7-ona

Obtém-se o produto de acordo com; o processo do exemplo I, partindo dc composto da preparação 13 em vez de cloreto de cinamoílo. EIEMPIO 28: (I>«iJ-l-JtesitòaÊÍ'-€-átótô.sei-I:~ (4- ϊ;·3ί·ί£1&ο^*ί®:^4.1ά1·ί3.®δάϋ·0ίκΑ) -1,.3>. 1411.-1 ;2,3,14-tetrahidro-7 ff-ben z o [Jb] pirano [3 f 2-Ji] -Λ*

Obtém-se o ; cxtísplo 2, partindo do e acordo ccm o do exemplo 21. do EXSféPSO 29: (ir) -cis-1-Hidroxi-6-metoxi-2-(3-<1-

Obtém-se o produto de acordo com o processo do tttMtplc 1, ptttitdt do composto da preparação 14 em vez de cloreto de cinamoílo. .0·'.·'!-íd-tíitt;':S’·:CCS-íít:.íst :S ot:·· eo.v 00 .- 00 > s ;”./5? BS& 'O-ó: ''' E»I0 mt m i$-i~ benzo [Jb] pirano [3,2-h] acridin-7-ona

Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemple 2, partindo do composto do exemplo 29. 1XEMPLO 31: (C) - (3-(2- I -3,3 > -,3,3, 14- 7E-benzo [h] pirano [31.2-h] acridin-7-ona ό'ρχγΕ p:v.;;,s... 00 1- X 0; ;0 Οι 0 OO1 :::00 mí :::0-0::0:.00 toe ο:ΐθορ.1;ΐ 1, p:S:í:t.:. ioloool ;:;:: o o cio o: o; C±> |3,4" di:â?i«^'á«as»»'il«stó·) ~6'r»fct<Mfci“3,3.14-trx:s;#tll-l;! 2., 3 ,· 14-1 |Ê!pi.«anò [3 ¥ 2-¾ â.s^iálís-T -©na (enantiómero a)

Obtém-se este enantiómero a do composto do exemplo 12 por separação quiral sobre uma coluna chira lcel oc. EIEMELCI_33: (±) -cis-l-Acetoxi-2- (3,4- di'ifâl.!&.£0-eiísas8ieí'£.1^4i f 3 if-trismtil”! f 2 ,· 3 ;f 14~ [3?lpi»íss [3, l^l&íaeidiís*·? <-©&& (enantiómero β)

Obtem-se este enantiómero β do composto do exemplo 12 por separação quiral sobre uma colore chiralcel OC .

jgfffjoro? MmmmmziçQ $m txmoãmã m iwmMçM uélOil&E em melo RPMI 1640 completo 10::4:01.41 10 8 de soro fetal de vitelo, 2 mM 00 : glutamina, 44.: ::4 PtPiíMí··: 0,4:4, de po;: 1(.0:,1 Oóioii 50 g/mL de ei ® 10 4:0 0:4 He meei pH = 7,4 . Distribuem-se as células por micro placas e expõem-se aos compostos citotóxicos. Em 044110,Is iritofe? 444 10 tOlll OíO :4: r «rl 0 4 dlOí? i " -A í; :¾ ·. ,:,-1-0-ou .:· -ol MPSlMítíd 4 dias (KB-3-1) numa incubadora, a 37°6 na presença de 5 % de CO2. Quantifica-se em seguida o número de células .4414' f .4ο4ΰάρ uP4 f:ucitQSw 4414:: :0410:::: 4,::::::4 0:- Ml .::.4. ,: uJ. :001:4 Tetrazolium Assay (Câncer Reç. 1987, 47, 939-942) os resultados scb a forma de concentração de produto citotóxico que inibe a 50 % a proliferação das células tratadas. A título de exemplo, o composto do exemplo 2 apresenta uma ICS0 de, respectivamente, 0,59 M em relação a L1210 e de 0,411 M em relação a KB-3-1. EXEMPLO B: Actividade ia

Actividade antitumoral face ao adenocarcinoma às

cólon C3I

Implantaram-se os fragmentos ILMorài·* Pa, 48, ρο,οοιιο- ara de 30 mg, no dia 3, 4.4 a pmie dt lurdshiix 4074::11 (Iffa Credo, -

Depois de o ΐοήο;: ter crescido, separaram-se os murganhos grupos de 4.11. .oiOoo: (18 animais) e ititaPuclí;! (6 a 7 animais' , homogéneos no que toca ãs hljósòiõõeg: dos tumores. os produtos por via epddvpnc:^ uma -vsu:: 0::0: semana d:uruucu 3 semanas (nos dias riu 17 e 24), à rua Dose ídiximo Tolerada (MTD) , a dTQ/5 e o MidAs,

Mediram-se em seguida os tumores duas vezes por semana, e calcularam-se os volumes dos tunvnoms de acordo com a ύύηοκίΐόη

Volume (unvd = comprimento (mud χ largura ímuVtu/!. d. actividade antitumoral i expressa i do Td'Cu T/C = y,/vd mediano dos animais tratados x 100 % V./V. mediano dos animais de controlo

Sendo V0 e Vt respectivamente o uuiums inicial do tumor e v seu vulduna na altura em que é medido, tJ A dose óptima e a dose de que resulta o cal cu: de T/C maís baixo, sem toxicidade (norte prematura ou perda de nano td:· mais do que 20 I). o uo:up uatu do exemplo 33 e u 1 d uru::: ui: :::::: t: âcd ivléíàde de 50 %, para ateu dose 4 mg/kg, enquanto a acronicina evidencia tutu itiuúad-iv: tutidumral du 27 s umu: uma dose dptluuu de 100 aa/dou o aue permite demcnstrar o frauda potencial da terapêutico de u ' Sòmpssiclas famaaiutíea Féammla; da preparação dê 1000 comprimidos Composto do exemplo 2 Hídroxipropílceluiose dad-do de trigo Estearato de magnésio Talco a 10 mg: 10 g 3 g 3 o:

Lisboa, 5 de Dezembro de 2007

Claims (6)

1. Compostos com a fórmula (I)

   nâ qual: t Xe Y, idênticos ou diferentes, representem cada um deles o um do outro um grupo seleccionado de entre: * um átomo de hidrogénio, halogéneo, • um grupo h;iokcòõcUoo.f oJoeouiJ, linear ou oooíoíI 1 oo.do,· ού,οηο (Ci-C6) .'Lctoor ou zmiííczávt eumoo KÉiãLXt^i.áò o; o-m .00; maís seleccíonados de hidroxllo e 1:.0:1:0::110::0::0:, y alcsíii Isj iC2-Cp :..0000:..0:0 OOO ramificado usq: sop oimo ou nc ama m>:;;: :mm op um arpiaurapuapuadapuT 'saiuasaurd uiapod Λ a x i:vwp:aTPP|p.sp:';a so anb as-japuapua opuamap a οτυρβτχο aupua ap opuuuipoâTpu ouiopçojapap opunõas um οίρρίορο AAupsiíS ou opuouixenpuoAs omimpmvm :C;-'d vpúpV: âtsí x e § moa cwpTmmmm; p:>mx DTOT^C- um *m ?»tt as soqure anb u o SP 0 UIO uxunÍmoo uia SiSmoí % a ®i no um ή UÚ; :Oi;yív'i ':V mmm-mTAU-wP pp s queujsq * 4 Ar represente uss grupo arilo ou heteroarilo, ♦ K:. represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C linear ou ramificado, ♦ P-2 represente um grupo seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ÇÇçdhò linear ou ramificado, -0Rd; nos quais R, e Rb sejam tais como se definiram acima, 4 R3 e —sí idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fCr“ Ce) linear ou ramificado, 4 Rs represente um grupo seleccionado de entre: 2, um grupo GRC, 11¾¾ nos quais: R, seja tal como se d-sfídíu acima e Rd tenha a mesma definição que Rc, a) Wi represente um átomo de oxigénio ou NRC Roo qssI R, seja tal coou; m: definiu tnolou:, β) se represente um â.iosuo de oxigénio, γ) ΰ rtavrenonto uma ligação mEoplos; eu uen odés-ia alquileno (Ci-Ce) 1 inítitr ou ramificado ou uma cadeia do - linear ou ramificado, §; o represente um grupo seleccionado de entre: - um átomo de hidrogénio, - um grupo arilo, heteroarilc, os grupos 0RC, C02Rc, CORc, CCmR ! dl ‘WR ,R!.. N (Rc) N (Rc) -EroE..η.·., nos quais R, seja tal eotoo se oeiuiíune t(u.K, ódn a mesma dotRRsiouto 0:.:.:::0 E,·. e El.í: e EE,t: i:dòntims ou os tut untourepresentem grupo alquilo ramificado, arilo, arílalquilo C6) linear ou ramificado, ou R', e R'b formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um heterociclo com 5 a 7 átomos anelares, monocíclico, contendo eventualmente no sistema anelar um segundo heteroátomo seleccionado de entre oxigénio e azoto, Wi-C (W2) ~Μ·;:~Τι no qual: a) Wi t W2 sejam tais como se definiram acima, β) W3 represente um átomo de oxigénio ou NR, em que R, seja tal como se definiu acima, J) Ti represente um grupo seleccionado de entre: - um átomo de hidrogénio, ... um l linear ou ramificado - arilo, arilalquilo linear ou ramificado, - uma cadeia alquileno (€5"’·-®? linear ou ramificado ou uma cadeia de alceníleno linear ou ramificado, contendo cada uma delas um grupo substituinte fy, em que R, seja tal como se definiu acima, ou um substituinte NR'aR'b no qual R', e RA:. sejam tais como se definiram acima, 5. Z-CO-CHNCHAr, no qual Z e Ar sejam tais como se definiram acima, os seus enantiómeros, diastereómeros, quando existirem, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os seus hidratos e os seus solvatos, devendo entender-se goo·: por ;s ti Io se deve entender um grupo fenílo ou naftilo, contendo eventualmente um ou mais substítuintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre alquilo ou evenrualmente substituído com um ou ma is grupos hidroxilo ou í' hidrconumv halogéneo, carboxí lo, q li :iq> , amíno, qqqq^qlqqil amio-o linear ou ramificado, ou ctioiquiiibuoó linear qe; ramificado, aicoxílo ot:.··· C:(:á linear ou ramificado, acilo (r::,m6i linear ou ramificado, e ai quilcarboniloxilo fib-d.,; linear ou ramificado, por heteroarilo, entende-se um grupo com 5 a i2 elementos, quer monocíclicc aromático, quer bicíclico, em que um dos ciclos pelo menos possua um carácter aromático, e contendo um, dois, ou três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, devendo entender-se que 2 c_- pode ser eventualmente mais grupos, idêfiíiõõS cu diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os ípiqioõ ηηοηί ir ql;/dl.d linear ou

   OU O; com um ou linear ou
2. 2. Compostos com a t&mal-ã (I) de acordo com a 1, caracterizados por X e Y representarem mm kUMc de hidrogénio, os seus enantiómeros, diastereómcros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. ? Compostos com a fórmula (Ij de acordo com qualquer xova das reivindicações 3 a 2, caracterizados por Ri, R3 e R4 representarem um grupo alquilo £&*·'-€$·} linear ou ramificado, , os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adirolr a um ácido ou a uma base aceitávei do ponto de vista farmacêutico.
3. 4. Compostos cem a fórmula (I) de acordo com qualquer uma aas reivindicações 1 a 3, caracterizados por R2 representar o grupo dei* no qual Ra seja tal como se definiu para a fórmula (I), os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ánlán ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.
4. 5. CnêfuistPi: com a fórmula (I: de r uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por «s r®pxrxr:o:xu.x ox grupos -:00.:- x K:;;f Wi, w2, P ο V XíOrori ·:x0000. f òorr 1ÍJ) os orno 0;X: adição a or como os seus sais •r ----ç;d. ? Ldob ror roo x er-r roo r so: 6. Compostos com a (I) de acordo qualquer uma das reivindicações i a 5, caracterizados por Cq representar o grupo -0RC ns qual Rc represente um átomo de hidrogénio ou ?q represente o grupo C; ----1.--1--V no qual Pj e ®e rupt-èr-ttVtCP; cada um deles ur: átomo de oxigénio, U represente uma CÉdoiâ de alquileno cq--ut:!:; linear ou ramificada e V represente um átomo de hidrogénio, os seus enantiõmeros, bem como os seus sais de edição a cm ácido ou a açç base aceitável do ponto de vista farmacêutico. 7 Compostos com a fórmula (I) de acordo cc-c qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por Z representar um átomo de oxigénio, os seus enantiómeros, di&9ZM$àlM!robem como cs seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.
5. 8. Compostos com a fórmula (I) de acordo com. qualquer ms das reivindicações 1 a 7, por Ar representar um grupo feniio, eventualmente os seus enantiómeros, di:dStd.í:'d-v-Éêx<>P'í bem como os seus saia de Pdiqlc a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de coÇ: ç iêrviqj;. a íjj -dg acu mio çwi 3 f 3 y 14 ··:.: í; ;erçe 1 1 - 3113 3 ,· 13 ,s IçÇ çqihl ·ίύο··--··o,3----- benzol&lpirano[3,2-h] #

   3,3 f 23M;.31. L" i * '3,3, benzo [b] pirano ; '2,1: -11 :s > 11:5 1 1.15 -cis-l-Acetoxi-2- 4™blo.£vo.ibl?síbiInzei; -6- 3,f 14-trimetil-l, 2,3,14, “teteanllz-o'-" 117-benzo [h]pirano 12, 2 -11 acridin-7-ona, > (±) -tis-2- (2 -Clorocinamoíloxi)-1-hidroxi-6- metoxí-3, 3,14--311106311-1,2,3,14, -retrahidro-ltf-benzo [b] pirano 5 3.· .1-111 acridin-7-ona, r ·\ χ ,:· ; : 1., ;i\l : .3 v ,;1. ^ 115-013-2-13,--: Dló.I Collllxtaixai ll-x 1 : -1 1 Mdroxi-õ-metoxi-l, 3,14-trimetil-l, 2,3,14,- tetrahidro-líf-benzo {k|p. [3,2-h) acridín-7- ona, F- ; X ; " XX.XXÍ -----Χ ~Χ<ΧΧΧ:- Χ.:.:·Χ X - XX ~ llx ' dl o 1 oxioi ititod. ld t '1: Ít 11 i -" 3<1,14 11 imo t: i 1 - 1, 2; 1., 14^ •"tdtrdhidrg“lH ;5 : s XX l .1.1 .X. í; - X.::tíí;:, x,· 1 ' - : : -' : - >-· : ;t; ---013---1- ; l -xotooilol >;;< X 5; χχ,-χ ·: Ϊ .-.-. 5 ..,1-: 11··XX X;'5 ----: < . < .:1. 0 ,2 .x 2 d; ,· ·" 2. ii 2 .í--ii:::.,i, 2;.;V :2·''" metoxicínamoíloxi) ~ô, 3,14-trimetil-l, lo 3, 14, - ona nitrocinamoíloxi) -3,. 3 ,· X4~tri3*étil~ I:í ib 3,· 14.t-tetrahidro-lH-benzo [jb] pirano j' 3? 2~h\ acridin-7-ona, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.
6. 10. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação i, caracterizado por se utilizar ocoav matéria-prima um composto com c fivvyçç (II);

   grupo ο grupo alquilo ramificado, composto 0::05:¾ a fórmula · 1IJ este cujo áts» de ã2út€ sois s;M>ssilsiáo ou β|ο( oor acção de um ssloqsosto· de alquilo ou de um sulfato de dialquilo, na presença de oro agenre de dsspsot^SíçSS, mus solsssm® dipp-lisr aprótico ou ®oi5 condições de transferência de fase, permitindo obterem-se os compostos com a fórmula (III):

   na qual X, ¥, R, R3 e R4 sejam tais corno se definiram acima, e K*.x represente um grupo alquilo fvmiói linear ou ramificado, compostos com a fòmmlo (III) estes que se submetem à similo de sm agente alquílante nas condições clássicas da síntese orgânica, para se obterem os compostos com a iômmua (IV) :

   a X Y :í R3 0 R4 sejam tais nam acima e RS represente cm grupo seleccionado de entre O-R5.·. no qcal ir 5 um crrpmc St-SSo que são tr&tfMfci* no esso em toe R'2 representa um grupo alcttil.to com um composto com o fòo;cedro, mm : ÍVJ ca cnei R, e Rb sejam tais coram se definiram para a (I), para se obterem os compostos com a fórmula (VI):

   na qual X, I, Ij, c·:, Ra e l;,-: sejam tais como se definiram acima, mò^stitmicdò o coonrcvco dos compostos oorr as (VII):

   na qual X, Y, Ru FR, R3 e R4 sejam tais çdíss se definiram para a fórmula (I), compostos com a fórmula (VII) estes que são submetidos: a quer à acção do tetróxido de ósmio em meio polar e em presença ae N-cxido de 4- metíImorfolina, para se obterem os compostos com a fórmula (VIII/a):

   b) meio polar seguida a condições edutoras na presença o composto com a de órmula (VlII/b): para se X o C v i i R, í ·* t j paaeA' * S ii N γ;? li Y E; . !0' i, Y 1 T?¥ -i"'"** V í! 1 A] * { Y 1 $ mim na qual X, Y, Rs* Mt» Y e da sejam tais como si definiram acima, formando o conjunto dos compostos com as fórmulas (VlII/a) e (Vlli/b) os compostos com a fórmula (VIII), cujos dois grupos âlCAoI podem apresentar configuração eis ou ar ano um em rei rcdlr cr outro;

   se definiram acima compostos com a i tomei lo ρΑΓΠ estes que se podem submeter 1 acção de um ou dois titi ou do oos cloreto de acilo com a fórmula : .IX ,.#0 nas quais Ar seja tal como se definiu ta fórmula (I), r se obterem os iotaacmtas com as fórmulas (1/¾} ou (I/a2), casos particulares dos scrnpostos com a fórmula m : <5 ?p X 0 «j V i; g"% Á^rV'] kA,, AAVVS J 1 τ > x a, A A A r v £ 4 ò Sq f D % $ p :r'x Aq 0 nas quais X, i. Ri, , R3, R4 e Ar rejam tais como se do.('Aitto acima, com a paro se obterem os

   na qual X, Y, Iqó an, R3 e R4 «jam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula (XI) que são submetidos à acção dos compostos com as fórmulas (IX) ou (X) tais como se definiram acima, nas mesmas condições que para os compostos com a fórmula (VIII), para se obterem os compostos com as fórmulas (X/bs) ui ^ 1» J b 'y), C· ís c s particulares tios compostos com a fórmula (I) : X f 5t p £S I-, .,r j 1 j X - v.;; j . í ;] ;;; Ρ j :l q>':'’ Ύ" Λ Y Ψ ·:.···': l·. .,.·Ό, .--'Ί.. , Λ ' Sr r '•ίό > ' « V i. ,t i-ms:.- Υ: ,Ύ4 qyp°' - γ ^ - pp Os •Υ:·;·ν ,-Υ -- W -γ χ· Υ Á: Υ ί> 'Ρ·' íã J ,: O YYv.:i Ρ Ρ quais X, i;, t-;, X·;., Rá e Ar tttt? te definiram acima, com ctt aio eventualmente subsistidos um composto com a fórmula (XII): na . - . . represente . e R', represente um grupo seleccionado de entre alquilo (ód-uvd linear ou ramificado, ou um grupo arilo, arílalquilo (Ci~Cs) linear tu: ramificado, para se obterem compostos com as fórmulas dl/C;; ou (l/cm ::

   nas quais X, , R2, R3f d,;, R'c sejam tais com3 se definiram sciotí [

   a/Aã nas quais X, Yf R2, R3, R>, Y e Ar sejam tais como se definiram para a fórmula 'I) e Rs.a represente um grupo hidroxilo, NH2 ou NHR'C no qual R'c seja tal como se definiu acima, compostos com a fórmula fl/dm estes que são eventualmente submetidos: i-0 à acção de um agente alquílante, para se obterem os compostos com a fórmula ΓΙ/a} * caso particular dos CíuS:cooSts; com a fórmula (I·: x §

   0 sejam tais somo se definiram acima, e da-: represente um grupo 0RC, nr,:VE:.:; em que R, e ;V5 :: tais como se definiram para a fórmula (I), b) seja aonaís de um anidrído com a fórmula (XIII) ou de um cloreto de ácido com a fórmula (XIV): íBishO (XIII) Eas-Ói (XIV) t» qual Pai represente um grupo com a fórmula C (W2; -U-V ou C (W2) nas quais X;:, W3, U, V e Τχ sejam tais como se definiram para a fórmula ílj* para se obterem os compostos com a fórmula nvi-dí caço particular dos compostos 0-0¾ a fórmula (1) :

   na qual X, Y, V,, R2, õXí R.s.s Y, Ar sejam tais como se definiram acima, e seja tsl como se do tini o para a fórmula :m d , foráamdo os ooPípcmdox 1 /na u/l; o tônjuaro dos compostos da invenção, oca se purificam, caso se entenda necessário, de acordo com uma técnica clássica de purificação, e que podem, se tal se pretender, ser separados nos seus diferentes isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, e que são transformados, se tai se pretender, nos seus sais de adiold a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. 11. farmacêuticas contendo como principio activo pelo menos um composto de acordo ca® qualquer urra das xad1 a 9, em combinação com um ou mais excipíentes ©a veículos inertes, não tóxicos, xcxivòmiís do ponto de vista farmacêutico. 12. farmacêuticas de acordo com a rãiòrÍpfiólío-iPòdò: U contendo pelo menos um princípio activo i® acordo com qualquer orna das tel1 o 9, úteis como medicamentos, no tratamento dos caiipcots,