MXPA05001280A - Nuevos compuestos de benzo [b] cromeno-naftiridin-7- ona y pirano [2', 3':7,8 quino[2,3-b]quinoxalin-7-ona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (1) :en donde: ?? B1 y B2 representan un atomo de carbono o de nitrogeno, ?? X, Y, X e Y1 representan un grupo seleccionado de hidrogeno, halogeno, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, trihaloalquilo y RaRb, en donde Ra y Rb son como se definieron en la descripcion, ?? R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo,?? R2 representa un grupo seleccionado de hidrogeno, alquilo, 0R"a. -NR' aR'b;-OTaOR"a NR"a-Ta- NR'aR'b; -NR"a -C(O)-TaH; -O-C(O)-TaH; OTaNR'aR'b; - NR"aTa-OR"a. NR"a-TaCO2R"a y NR"a-C (O) TaNR' aR'b, en donde R'a, R'b, R"a, y Ta son como se definieron en la descripcion, ?? R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, ?? A representa un grupo de la formula -CH(R5)- CH(R6)-, -CH=C(R7)-, -C(R7)=CH-, -C(O)-CH(R8)- o -CH(R8)-C(O)-, en donde R5, R6, R7 y R8 son como se definieron en la descripcion, sus isomeros definidos en la descripcion, N-oxidos, y tambien las sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE BENZO [b] CROMENO-NAFTIRIDIN-7 - ONA Y PIRANO [ 2 ' ,3' :7 , 8]QUINO[2 , 3-b] QUINOXALIN-7 -ONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de benzo [b ] cromeno-naft iridin-7 -ona y pirano[2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-ona, con un proceso para su preparación, y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son derivados de acronicína, que es un alcaloide que tiene propiedades anti-tumor que han sido demostradas en modelos experimentales (J. Ph a rm . S ci . , 1966, 5_5_(8), 758-768) . A pesar de tener un amplio espectro de actividad, sin embargo, la acronicina no es muy potente y es solamente moderadamente activa. Además, este producto tiene una solubilidad baja, lo cual limita su biodisponibilidad y asi su uso en composiciones farmacéuticas administrables por la ruta intravenosa . Se han hecho diversas modificaciones a esta molécula, tales como aquellas descritas en J. Med . Ch em . , 1996, 39, 4762-4766, EP 1 042 326, EP 1 061 081 o EP 1 297 835, que han permitido un incremento significati o de la potencia, la eficacia anti-tumor y en la solubilidad de estos productos. Sin embargo, los requerimientos terapéuticos anti-cáncer demandan el desarrollo constante de nuevos agentes antitumor, con el propósito de obtener medicamentos que sean tanto más activos como mejor tolerados. Más especialmente, los tumores sólidos plantean un problema importante para la quimioterapia anti-cáncer en vista de su resistencia intrínseca y/o adquirida a los productos existentes. Por consiguiente es de importancia extrema tener acceso a un intervalo de productos tan amplio como sea posible que expresen una actividad citotóxica fuerte para poder tener disponibles los tratamientos más efectivos para enfermedades tumorales en conjunto. Además del hecho de que los compuestos de la invención son nuevos, tienen una sorprendente actividad citotóxica i n vi t ro e i n vi vo , superior a aquella observada hasta ahora. Asi, los compuestos descubiertos por la Solicitante tienen propiedades anti-tumor que los hacen particularmente útiles en el tratamiento de cánceres. Entre los tipos de cáncer que se pueden tratar por los compuestos de la presente invención, se pueden mencionar los adenocarcinomas y carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias sin implicar ninguna limitación. Más especialmente, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) : en donde : • Bi y B2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, con la condición de que al menos uno de los dos grupos Bi o B2 represente un átomo de nit rógeno , • X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa uno o más grupos seleccionados de: - los átomos hidrógeno y halógeno, los grupos hidroxi, alcoxi de C?-C6 lineal o ramificado, nitro, ciano, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, polihaloalquilo de C?-C6 lineal o ramificado, o - grupos de fórmula -Ra b en donde: Ra y Rb, los cuales pueden ser iaénticos o diferentes, cada uno independienteme te del otro representa un grapo seleccionado de hidrógeno y ios grupos -C(0)-CF3, -C(0)-NH2 y alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, opcionalmente substituido por un grupo NR'aR'b, en donde: R' a y R'bf los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, o ' a y ' junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monociclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, y que opcionalmente contiene en el sistema de anillos un segundo hetero átomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno, o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monociclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, y que opcionalmente contiene en el sistema de anillos un segundo hetero átomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno, • Xi e Yi, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de los substituyentes como se definieron para X e Y, entendiéndose que, cuando B; y/o B2 representan un átomo de nitrógeno, Bx y B2 no llevan los substituyentes Y 1 y Xx respectivamente, • Ri representa un hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, • R2 representa un grupo seleccionado de hidrógeno y los grupos alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, 0R"a; -NR'aR'b; -0-Ta-OR"a; -NR"a-Ta-NR' aR' b ; -NR"a-C(0)-TaH; -0-C(0) -TaH; -0-Ta-NR' aR' b ; -NR"a-Ta-OR"a ; -NR"a-Ta-C02R"a y -NR"a-C(0)-Ta-NR'aR'b, en donde : • Ta representa una cadena de alquileno de C?-C6 lineal o ramificado, • R'a y R'b son como se definieron en lo anterior, * R"a representa un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, • R3 y R4 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono que los lleva, forman un anillo monociclico que tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, • A representa un grupo de fórmula: a) -CH (R5) -CH (R6) - en donde: * R5 y Rßy los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de: 1) hidrógeno, 2) los grupos 0RC, NRcRd, SRC, en donde: - Rc y Rd, cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de hidrógeno, los grupos alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de C?~C6 en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramif i caída, o el grupo -C(0)-Re, en donde Re representa un grupo seleccionado de hidrógeno, arilo o NR'"aR'" , en donde R"'a y R'"b son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, o en donde R'''a y R'f'b junto con el átomo de nitrógeno que los lleva forman un heterociclo monociclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y que opcionalmente contiene en el sistema de anillo un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno, 3) Wi-C ( 2) -U-V, en donde: a) Wi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o NRC (en donde Rc es como se definió en lo anterior ) , ß) W2 representa un átomo de oxigeno o un átomo de a zuf re , ?) U representa una cadena de alquileno de C i -C8 lineal o ramificado, o una cadena de alquenileno de C -C8 lineal o rair ficado, d) V representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - arilo , - y los grupos 0RC, C02Rc, CORc, CONR'aR'b, NRcRd, N (Rc) -C02R' c, N(Rc)-COR'c, en donde R'a R'b, R y Rd son como se definieron en lo anterior, y R' c representa un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, arilo o arilalquilo de Ci-Cß en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, e) U representa un enlace cuando W2 no representa un átomo de oxigeno y cuando V no representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - arilo y - NH2, 4) Wi-C ( 2) -W3-T?, en donde: a) Wi y W2 son como se definieron en lo anterior, ß) W3 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o NRC, en donde Rc es como se definió en lo anterior , ?) Ti representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, - alquenilo de Ci-Cd lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de C?~Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, y - cadenas de alquileno de C?-C8 lineal o ramificado, o alquenileno de C2~C6 lineal o ramificado, cada una de las cuales está substituida por un grupo ORc, en donde Rc es como se definió en lo anterior, o NR'aR'b en donde R' a y R' son como se definieron en lo anterior , 5) Wi-? (O) n-W3-T?, en donde: a) i, W3 y Ti son como se definieron en lo anterior , y ß) n representa un entero seleccionado de 1 y 2 , 6) W?-S(0)n-T?, en donde Wx, Ti y n son como se definieron en lo anterior, y 7) C(W2)-T?, en donde W2 y Ti son como se definieron en lo anterior, * o R5 y Re , j un t o s fo rma n : 1 ) un g rupo : en donde Z representa un átomo de oxigeno o un átomo de a zuf re , 2) un grupo 0-(CH2)m-0- en donde m representa un entero de 1 a 4 inclusive, o 3 ) un grupo : de alquileno de C?-C6 lineal o ramificado o una cadena de alquenileno de C?~C6 lineal o ramificado, * o R5 y Re, junto con los átomos de carbono que los llevan, forman un grupo oxirano o un grupo aziridina, opcionalmente substituido sobre el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramif i cado , b) -CH=C(R7)- o -C(R7)=CH- en donde R7 representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno , - y los grupos OR"a, Wx-C ( 2 ) -Ü-V, W -C ( 2 ) - 3-T? , i~ ¿(OJn- s-Ti, W?-S(0)n-T? y C(W2)-T?, en donde R"a, Wx, W2, U, V, .W3, Ti y n son como se definieron en lo anterior , o c) -C (O) -CH (R8) - o CH (R8) -C (O) -, en donde R8 representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno , alquilcarboniloxi de C?~C6 lineal o ramificado y el grupo OR"a, en donde Ra es como se definió en lo anterior , con sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también con las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. en donde arilo se entiende como un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente contiene uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de C ~C6 lineal o ramificado, alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, carboxi, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino en el cual las porciones de alquilo contienen desde 1 a 6 átomos de carbono y pueden ser lineales o ramificadas, alcoxi de C?~C6 lineal o ramificado, acilo de C?~C6 lineal o ramificado y alquilcarboniloxi de Ci-Cg lineal o ramificado, entre los heterociclos monociclicos que tienen desde 5 a 7 miembros en el anillo y que opcionalmente contienen en el sistema de anillo un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, ios grupos pirrolidinilo, i soxa zol idini lo , oxazolidinilo, pira zol idini lo , imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, hexahidropirida zini lo , hexahidropir imidinilo , piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo, entre los anillos monociclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ci ciohexilo . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canfórico, lisina, etc... Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, y ter-but ilamina , etc...

De acuerdo con una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de fórmula ( IA) : en donde X, Y, Xi, Ri , R2, R3, R4 y A son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo con una segunda modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IB) : en donde X, Y, Xi, Ri, R2, R3, R4, R5 y Re son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo con una tercera modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IC) : en donde X, Y, Yi, Ri, R2, R3, R4 y A son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo con una cuarta modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (ID) : en donde X, Y, Y L , Ri, R2 , R3, R , R5 y e son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo con una quinta modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IE) : en donde X, Y, Ri, R2 , R3, R4 y A son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo con una sexta modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IF) : en donde X, Y, R1 , R2, R3, R4 , R5 y Re son como se definieron para la fórmula (I) . Los compuestos preferidos de fórmulas (IB), (ID) y (IF) son aquellos en donde R5 y R6 son idénticos y representan un grupo de fórmula -0RC o Wi-C ( 2 ) -U-V, o en donde R5 y R6 juntos forman un grupo —O O- en donde Rc, i, W2 , U, V y Z son Yz como se definieron para la fórmula (I) . De particular interés, los compuestos preferidos de fórmulas (IB), (ID) y (IF) son aq ellos en donde R5 y Re son idénticos y representan un grupo de fórmula -ORc, en donde Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado. También de particular interés, los compuestos preferidos de fórmulas (IB), (ID) y (IF) son aquellos en donde R5 y Re son idénticos y representan un grupo de fórmula i-C ( 2 ) -U-V, en donde i y W representan un átomo de oxigeno, U representa una cadena de alquileno de Ci - C e lineal o ramificado y V representa un átomo de hidrógeno. También de muy particular interés, los compuestos preferidos de fórmulas (IB), (ID) y (IF) son aquellos en donde R5 y Re juntos forman un grupo: — Q Q— en donde Z representa un átomo de oxigeno . De acuerdo con una séptima modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IG) : en donde X, Y, Xi, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) . De acuerdo con una octava modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IH) : en donde X, Y, Yl Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) . De acuerdo con una novena modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (IJ) : (lí) 1 en donde X, Y, Rl? R2 , R3 y R son como se definieron para la fórmula (I) . Los substituyentes R3 y R4 preferidos de acuerdo con la invención son grupos alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado. El substituyente R2 preferido de acuerdo con la invención es el grupo -0R"a, en donde R"a es como se definió para la fórmula (I) . Aun más especialmente, el substituyente R2 preferido de acuerdo con la invención es el grupo - OR"a, en donde R"a representa un grupo alquilo de C?~ C e lineal o ramificado, y aun más especialmente un grupo met ilo. El preferido de acuerdo con la invención como los substituyentes X, Y, Xi e Yi es el hidrógeno . Especialmente ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención son los siguiente s : - (±) - cis - 1 , 2 -dihi droxi- 6-met oxi - 3 , 3 , 14 - 1 r imet i 1-1, 2, 3, 14-tetrahidro-7H-benzo[b]cromeno [6, 5-g][l, 8]naftiridin-7-ona, (±)-cis-l,2-diacetoxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1, 2, 3, 14-tetrahidro-7H-benzo[b]cromeno [6, 5-g][l,8]naftiridin-7-ona, (±) -cis-7-metoxi-4, , 15-trimetil-15, 15c-dihidro-4H-benzo[b][l,3]dioxolo[4' ,5' :3, ]cromeno [6,5-g][l,8]naftiridin-2,8(3aH)-diona, Los enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La presente invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), el cual está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi y B2 son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (II) se colocan en presencia de dicromato de piridinio para proporcionar compuestos de fórmula (III) : en donde X, Y, Xl? Yl r Bi y B son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (III) se tratan en un medio básico y anhidro con un compuesto de fórmula (IV) : en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci -C6 lineal o ramificado o un grupo alcoxi de C?-C6 lineal o ramificado para proporcionar compuestos de fórmula (V) : en donde X, Y, X , Yx, Bi, B2 y R son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (V) se colocan en presencia de ácido polif os fór ico para proporcionar compuestos de fórmula (VI) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bx, B2 y R son como se definieron en lo anterior, de los compues tos de fórmula (VI) : a) el átomo de nitrógeno está substituido por la acción de un haluro de alquilo o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de desprotonación, en un disolvente polar aprótico, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : Z l en donde R' repre sent a un grupo alquilo de C?_- n , lineal o ramificado, y X, Y, Xi, Y - , Bi, B2 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VII) se tratan con una solución de ácido bromhidrico en ácido acético para proporcionar compuestos de fórmula (VIII) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R y R' i son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VIII) se tratan luego bajo condiciones básicas, en un disolvente aprótico anhidro, con un alquino de fórmula (IX) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (X) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bi, B2, R, R'i, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (X) se calientan a reflujo en dimetilformamida anhidra para proporcionar compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xx, Y x , B l r B2, R, R'i, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, o los compuestos de fórmula (VI) b) se sujetan a las mismas condiciones que los compuestos de formula (VII) para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : en donde X, Y, X , Y:, Bi, B2 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) se sujetan en sucesión a las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (VIII) y (X) para proporcionar compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Y , Bi, B2, R, 3 y R4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri es como se definió para la fórmula (I) y X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/c) se sujetan, si se desea, a la acción de un agente alquilante o un agente acilante para proporcionar compuestos de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, y R'2 representa un grupo seleccionado de -OR"a?, 0-Ta-OR"a?, -0-C(0)-TaH y -0-Ta-NR'aR'b, en donde R'a, R'b, R"a y Ta son como se definieron para la fórmula (I), y R"a? representa un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (I/d) se tratan, si se desea, cuando R' 2 representa un grupo -0R"a: en donde R"a? es como se definió en lo anterior, con un compuesto de fórmula (XII) : HNR10R11 XII en donde Rio representa un grupo seleccionado de R'a y R"b, y Rn representa un grupo seleccionado de R'b, -Ta-NR'aR'b, -C(0)-TaH, -Ta-OR"a, -Ta-C02R"a y -C(O)-Ta-NR'aR'b, en donde R'a, R'b, R"a y Ta son como se definieron en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, B l r B2, Ri, R3, R4, Rio y Rn son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (I/c), (I/d) y (I/e) constituyen los compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, X-,, Ylr Blr B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (I/f) se pueden sujetar , a) ya sea a la acción de un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bx, B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, b) o a la acción de tetróxido de osmio en un medio polar, y en presencia de N-óxido de 4-metilmorfolina, para proporcionar compuestos de fórmula (I/h ) y (I/h2), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (Ih,) (I/h.) en donde X, Y, Xi, Yx, B , B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (I/hi) y (I/h2) constituyen los compuestos de cis-diol de fórmula (cis-I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2, 3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de cis-diol de fórmula (cis-I/h) se sujetan opcionalmente a la acción de un compuesto de fórmula ÍXIII) : en donde Z es como se definió para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula (cis-I(i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R , R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, c) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar para proporcionar compuestos de fórmula (I/j) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : 9 en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/j) se pueden sujetar: a) ya sea a la acción de un agente alquilante o un agente alquilante para proporcionar compuestos de fórmula (I/ ), ua caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bl r B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, y R20 representa un grupo seleccionado de alquilo de C?-C6 lineal o ramificado y alquilcarbonilo de C?-C6 lineal o rami f icado , ß) o a la acción de un grupo protector PG para la función hidroxi y luego a la acción de P2S5 para proporcionar compuestos de fórmula (XIV) : en donde X, Y, Xi, Ylf Bi, B2, Ri, R2, R3, R4 y PG son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente reductor, y luego se sujetan a una reacción para la desprotección de la función hidroxi, para proporcionar compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Y l f B l r B2, R:, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (1/1) se sujetan, si se desea, a la acción de un compuesto de fórmula (XV) : Hal-Gi XV en donde Hal representa un átomo de halógeno y Gi representa un grupo seleccionado de -Rc, -C(W2)-U-V, -C ( 2) -W3-T1, -S(0)n-W3-T? y -S(0)n-T?, en donde Rc, W2, W3, U, V, T y n son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula (I/m), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bi, B2, Ri, R2, R3, 4 y Gx son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/m) se pueden sujetar a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) : Hal-G' XVI en donde Hal es como se definió en io anterior y G'i representa un grupo seleccionado de -Rc, -C(W2)-U-V, -C (W2) -W3-T1, -S(0)n-W3-T? y -S(0)n-T?, en donde Rc, W2, W3, U, V, Ti y n son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula (I/n) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xx, Yl r Bl r B2, Ri, R2 , R3, R4, Gj. y G'i son como se definieron en lo anterior, ?) o a condiciones reductoras en presencia de NaBH4 para proporcionar compuestos de fórmula (I/o) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (trans) en donde X, Y, Xx, -± , Blr B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (cis-I/h) y (I/o) constituyen los compuestos de fórmula (I/p) : en donde X, Y, Xi, Ylr Bi, B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definiere'n en lo anterior, los compuestos de fórmula (1/p) se pueden sujetar: a) ya sea a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/qi), (I/q2) y (I/q3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/q.) en donde X, Y, X , Ylf Blf B2, Ri, R2 , R3, R4 y G'i son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (1/qX) y (I/qX se sujetan, sí ee desea: 1) ya sea a la acción de un alcohol de fórmula R30- OH, en donde R30 representa un grupo alquilo de C:-Ce lineal o ramificado para proporcionar, respectivamente, compuestos de fórmulas (I/r2) y (I/r3), casos particulares de los compuestos de fórmul a ( I ) : en donde X, Y, Xx, Yi, Bx, B2, Rx, R2 , R3, R4 y G' x y R30 son como se definieron en lo anterior, 2) o a la acción de un anhídrido de fórmula (XVII) : [V-U-C (W2) ]20 'XVII en donde W2, U y V son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmulas (I/s2) y (I/s3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X? , Yl r B l t B2, R1 , R2 , R3/ R4, G'i, W2 , U y V son como se definieron en lo anterior, 3) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula (I/t2) y (I/t3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xl Y l r B l r B2, Ri, R2, R3, R4 y G' i y R30 son como se definieron en lo anterior, ß) o a la acción de un compuesto de fórmula (XVIII) o (XIX) : en donde B es como se definió para la fórmula (I) y W representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo para proporcionar compuestos de fórmula (I/u), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, X:, Yi, Bx, B2, Ri, R2, R3, R4 y B son como se definieron en lo anterior, ?) o a la acción de un dihaluro de alquilo de C?-C6 lineal para proporcionar compuestos de fórmula (I/v), un caso particular de los compuestos de fórmul a ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Rx, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior y m es como se definió para la fórmula (I), e) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula (I/w), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Y? , Bl r B2, Ri, R2, R3 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/w) se reducen, si se desea, en presencia de NaBH4, para proporcionar compuestos de fórmula (I/x), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X:, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, d) o a la acción de un perecido o de dimetil dioxirano para proporcionar compuestos de fórmula (I/y) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xx, Y l r Bl f B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/y) se tratan, si se desea, con amoniaco o una amina primaria o secundaria para proporcionar compuestos de fórmulas (I/zi) y (I/z2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R son como se definieron en lo anterior, Rc es como se definió para la fórmula (I) y Rdl representa un grupo seleccionado de RQ, -C(W2)-U-V, -C ( W2 ) -W3-T? , - S(0)n-W3-T? y -S(0)n-T?, en donde Rd, W2, W3, U, V y Ti son como se definieron en le anterior, los compuestos de fórmulas (I/zl) y (Iz2) se pueden sujetar a) ya sea, cuando Rc y Rd? representan un átomo de hidrógeno, a la acción de un compuesto de fórmula (XIII) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/aai) y (I/aa2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/aa.) (I/aa.) en j onde X, Y, Xi, Yi, B:, B2, Ri, R2, R3, R y Z son como se definieron en lo anterior, ß) o a la acción de un compuesto de fórmula (XIX) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/abj) y (I/ab2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (1/ab.) (I/ab2) en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R2, R2 , R3, R4 y B son como se definieron en lo anterior, ?) o a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ac?) y (I/ac2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/ac.) (I/ac,) en donde X, Y, Xl Yi, Bif B2, Ri, R2 , R3, R4, Rc, Rd? y G'i son como se definieron en lo anterior, d) o a la acción de dibromuro de trifenilfosfina en presencia de trietilamina para proporcionar compuestos de fórmula (I/ad), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yl? Bi, B2, Ri, R2 , R3, R y Rdi son como se definieron en lo anterior, e) o a la acción de NaN3 en presencia de peróxido de hidrógeno, seguido por una etapa de reducción, para proporcionar compuestos de fórmula (I/ae), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X1( Yt , Bi, B2, Ra, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, l os compues tos da fórmul a (I/a e) se s uj e tan , si se desea 1) ya sea a la acción de dióxido de carbono en presencia de difenil fosfito para proporcionar compuestos de fórmula (I/af), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X;., Yi, Bi, B2, R2, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, 2) o a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) definido en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/ag?), (I/ag2) y (I/ag3), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/ag2) (Iag3) en donde X, Y, Xl r Yl r B l f B2, Ri, R2 , R3, R4 y G'i son como se definieron en lo anterior, la función de amina primaria de los compuestos de fórmulas (I/ag2) y (I/ag3) está protegida por un grupo para la protección de grupos amina primaria para proporcionar compuestos de fórmulas (XX/a) y (XX/b) : (XX/a) (XXb) en donde X, Y, X-. , Yl f B:, B2, R3, R2 , R3, R4 y G': son como se definieron en lo anterior y Px representa un grupo protector para funciones de amina primaria, los compuestos de fórmulas (I/ag?) y (XX/a) y (XX/b) se sujetan, si se desea, a la acción de un compuesto de fórmula (XXI) : en donde Hal representa un halógeno y Rc? representa un grupo seleccionado de alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de Ci-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, y luego se sujeta, en el caso de compuestos de fórmulas (XX/a) y (XX/b), a condiciones para lia desprotección de la función de amina primaria, para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ah?), (I/ah2) y (I/ah3), casos particulares de los compuestos de fórmula ( I ) : (I/ah2) (Iah3) en donde X, Y, Xx, Yx, Bx, B2, Rx, R2, R3, R , G'i y Rc? son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/ah2) y (I/ah3) se sujetan, si se desea, en sucesión a la acción de un compuesto de fórmula (XXI) definido en lo anterior y luego a la acción de un compuesto de fórmula (XXI) ) : d' 1' -Hal XXII en donde Hal es como se definió en lo anterior y Rd'i puede tener las mismas definiciones que Rc?, para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ai2) y (I/ai3), casos particulares de los compuestos de fórmula ( I ) : (Iai2) (I/ai3) en donde X, Y, Xx, Yl r Bl r B2 , Ri, R2 , R3, R4, G'i, Rc? y Rdi, son como se definieron en lo anterior, f) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula (I/aj2) y (I/aj3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/aj2) (l/aj3) en donde X, Y, Xi, Yl r B l r B2, Ri, R2, R3, R4, Rc y Rd son como se definieron en lo anterior, e) o a la acción de un compuesto de fórmula (XXIII) : Hal-C (W2) -T; 'XXIII En donde Hal representa un átomo de halógeno y W2 y Ti son como se definieron para ia fórmula (I) , para proporcionar compuestos de fórmula (I/aj), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xlf Ylf Bi, B2, Rlf R2 , R3 , R4, W2 y Ti son como se definieron en lo anterior, los compuestos (I/a) a (I/aj) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales, si es necesario, se purifican de acuerdo con una técnica de purificación convencional, si se desea se pueden separar en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y si se desea, se convierten en sus N-óxidos y opcionalmente en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmulas (II) , (IV) , (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI) y (XXII) son ya sea productos comerciales o se obtienen de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica muy conocidos para la persona experta en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades anti-tumor de particular interés. Tienen una excelente citotoxicidad ÍGJ vi tro en relación con lineas celulares que se originan de tumores murinos y humanos, debido a un bloqueo especifico del ciclo celular, y son activos i n vi vo en ratones en relación con tumores murinos y humanos que se pueden transpl antar . Las propiedades características de los compuestos permite?n que sean usados terapéuticamente como agentes anti-tumor. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente^ activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos o una sal de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos.

Entre las composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intra enosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para inyección parenteral incluyen especialmente soluciones estériles, que pueden ser acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y también polvos estériles para la reconstitución de soluciones o dispersiones inyectables . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración oral sólida incluyen especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y granulos, y aquellas para administración oral, nasal, bucal u ocular incluyen especialmente emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y aquellas para administración percutánea o t anscutánea incluyen especialmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas arriba ilustran ia invención pero no la limit n en modo alguno . Entre los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos se pueden mencionar, por via de ejemplo y sin implicar ninguna limitación, diluentes, disolventes, conservadores, agentes humectantes, emulsificadores, agentes de dispersión, aglutinantes, agentes de aumento de volumen, desintegradores, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, saborizantes, etc. La dosificación útil varia de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la composición farmacéutica empleada, la naturaleza y severidad de la enfermedad, y la administración de cualquier tratamiento asociado, y está en el intervalo desde 0.1 mg a 1,000 m?j en una o más administraciones por dia . Los Ejemplos que siguen ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.

Los ateriales de partida usados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con procedimie tos conocidos. Las diversas preparaciones resultan en intermediarios de síntesis para usarse en la preparación de los compuestos de la invención. La estructura de los compuestos descritos en los Ejemplos y en las Preparaciones se determinaron de acuerdo con técnicas e spect rofotomét ricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas...) . Los puntos de fusión se determinaron en una placa caliente de Kofler, o una placa caliente bajo un microscopio. Cuando el compuesto se va a encontrar en forma de sal, el punto de fusión corresponde a aquel del producto de sal.

PREPARACIÓN 1 : Ácido 2-cloro-3-quinolincarrboxilico Se disolvieron 5 g de 2-cloro-3-quinolin-carboxaldehido en 200 ml de dimetilformamida anhidra. Se agregaron 96 g de dicromato de piridinio en porciones pequeñas a temperatura ambiente, se montó una protección de cloruro de calcio sobre el matraz y la mezcla se agitó magnéticamente por 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1 litro de aqua se extrajo CO? dicl oróme taño . Las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad bajo presión reducida, en frió, usando una bomba de paletas. La cromatografia sobre gel de silice ( diclorome ano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 2%) permitió que se aislaran 1.53 g del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=208 (M+H) + . Punto de fusión: 275° C PREPARACIÓN 2 : 8- [ (1, 1 -Dimetil -2 -propinil) oxi]-10- hidroxi-6-metil-dibenzo[b , g][l , 8]- naftiridin-11- (6H) -ona Etapa A: Ácido 2- (3 , 5-dimetoxianilino) -3- quinolincarboxilico Una muestra de 5 g del compuesto de la Preparación 1 y 4.93 g de 3,5-dimetoxianilina se calentaron a reflujo en 180 ml de dimetilformamida anhidra en presencia de 5.165 g de carbonato de potasio anhidro y 0.92 g de cobre en polvo. La mezcla de reacción se calentó a 155° C por 48 horas bajo argón. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo varis veces con una solución de hidróxido de sodio 1 M. La solución se filtró y luego se acidificó a un pH de 6 usando ácido clorhídrico concentrado. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó ai aire. La cromatografia sobre gel de silice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 2%) permitió que se aislaran 2.98 g del producto esperado. Espectro de masas (ESI-MS) : 347 (M+Na)+, 325 (M+H)+. Punto de fusión: 215° C Etapa B: 8 , 10-Dimetoxidibenzo[b , g][l , 8]- naftiridin-11- (6H) -ona Una mezcla de 5.6 g del compuesto de la Etapa A de arriba y 121.8 g de ácido pol i fos fór ico se calentaron a una temperatura de 100° C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y luego se volvió alcalina aun pH de 6-7 usando una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30%. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La cromatografia sobre gel de silice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 2%) permitió que se aislaran 4.84 g del producto esperado . Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=307 (M+H) + . Punto de fusión: 279° C Etapa C: 8 , 10 -Dimetoxi -6 -metildibenzofb , g][l , 8]- naftiridin-11- (6H) -ona Se agreg ron 3.89 g de hidróxido de potasio anhidro en forma de polvo a una solución de 4.5 g del compuesto de la Etapa B de arriba en 250 ml de acetona anhidra. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 15 minutos, a una temperatura de 57° C bajo argón, y luego se agregaron 10 ml de iodometano tres veces a intervalos de 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 dias. El disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con agua y luego se filtró. La cromatografia sobre gel de silice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 0.5%) permitió que se aislaran 3.09 g del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=321 (M+H) + . Punto de fusión: 282° C Etapa D: 8 , 10-Dihidroxi-6-metildibenzo[b , g][l , 8]- naftiridin-11- (6H) -ona Una muestra de 3 g del compuesto de la Etapa C de arriba se disolvió en 150 ml de ácido bromhidrico (48% en H20) y luego se agregaron 50 ml de ácido acético. El conjunto se calentó a reflujo por 3 dias a 110° C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La cromatografia sobre gel de silice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 2%) permitió que se aislaran 2.35 g del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=293 (M+H) + . Punto de fusión: 322° C Etapa E: 8- [ (1 , 1 -Dimetil -2 -propinil ) oxi]-10- hidroxi-6-metil-dibenzo[b , g][l , 8]- naftiridin-11- (6H) -ona Una solución de 200 ml de dimetilformamida anhidra que contenia 2 g del compuesto de la Etapa D de arriba, 5 g de 3-cloro-3-metil-l-but ino , 3 g de carbonato de potasio anhidro y 3 g de yoduro de potasio anhidro se calentó a reflujo por 4 dias a 70° C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La cro atografia sobre gel de silice ( aici oromet ano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 0.4%) permitió que se aislaran 972.8 mg del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=359 (M+H) + . Punto de fusión: 218° C PREPARACIÓN 3: 8- [ (1 , 1 -Dimetil-2 -propinil ) oxi] -6- me ildibenzo[b , g][l , 8]naftiridin-11- (6H) -ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2 usando 3-me toxianil ina en vez de 3 , 5-dime t oxiani lina .

PREPARACIÓN 4 : 7 , 9-Dihidroxibenzo[b , g][l , 5]- naftiridin-6 (11H) -ona Se agregaron 3.5 g de 1,3,5-t r ihidr oxibenceno y 62.5 mg de ácido para-toluensul fónico a una solución de 5 g de 3-amino-2-quinol incarboxilat o de etilo en 50 ml de 1-heptanol.

La mezcla se agitó por 48 horas a reflujo usando un aparato de Dean-Stark y luego la mezcla de reacción se concentró i n va c u o . La cromatografia (ciclohexano/acetona: 90/10) permitió que se aislaran 5.2 del producto esperado.

PREPARACIÓN 5: 3- [ (1 , 1 -Dimetil -2 -propinil) oxi]-l- hidroxi-5-metilquino[2 , 3-b]- quinoxalin-12 (5H) -ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2 usando ácido 3-cl oro-2 -quinoxalincarboxil ico en vez de ácido 2-cloro-3 quinolincarboxilico.

EJEMPLO 1 : 6-Hidroxi-3 , 3 , 14- trimetil-3 , 14 -dihidro- 7H-benzo[b]cromeno[6 ,5-g][l,8]naftiridin- 7-ona Una solución de 500 mg del compuesto de la Preparación 2 en 170 ml de dimetilformamida anhidra se mantuvo a reflujo a 130° C por 2 dias bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. La croma ografía sobre gel de sílice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metano! desde 0.1 a 3%) permitió que se aislaran 248.86 mg del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=359 (M+H) + . Punto de fusión: 278° C EJEMPLO 2 : 6 -Metoxi -3 , 3 , 14 -trimetil-3 , 14-dihidro- 7H-benzo[b]cromeno[6 ,5-g][l , 8]naftiridin- 7-ona Se agregaron 840 mg de hidruro de sodio (50% en parafina líquida) en porciones pequeñas a una solución, mantenida bajo argón a temperatura ambiente, de 200 mg del compuesto del Ejemplo 1 en 40 ml de dime ilformamida anhidra. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte por 15 minutos, y luego se agregaron 1.8 ml de iodometano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 52° C por 3 horas bajo argón. Luego se agregó hielo cautelosamente y el precipitado formado se separó por filtración y se secó al aire. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de meta ol desde 0.1 a 0.5%) permitió que se aislaran 180.26g del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=373 (M+H) + . Punto de fusión: 270° C EJEMPLO 3 : (±) -cis-1 , 2 -Dihidroxi- 6 -metoxi -3 ,3,14- trimetil-1 ,2,3, 14 -tetrahidro-7H-benzo- [b]cromeno[6 , 5-g][l , 8]naftiridin- 7-ona Una mezcla de 500 mg del compuesto del Ejemplo 2, de tetróxido de osmio (2.5%) disueltos en 3.9 ml de 2-metil-2-propanol y de 626 mg de monohidrato de N-óxido de 4-metilmorfolina se disolvieron en 40 ml de una mezcla de 55 ml de t-BuOH-THF-H20 (10:3:1). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 dias. Luego se agregó una solución saturada de 55 ml de NaHS03. Después de agitar por una hora, la mezcla de reacción se extrajo con agua y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (díclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 2%) permitió que se aislaran 314.29 mg del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=407 (M+H) + . Punto de fusión: 298° C EJEMPLO 4 : (±) -cis-1 , 2 -Diacetoxi-6-metoxi -3 ,3,14- trime il-1 ,2,3, 14 -tetr hidro-7H-benzo- [b]cromeno[6 , 5-g][l , 8]naftiridin- 7-ona Se agregaron 200 mg del compuesto del Ejemplo 3 a una mezcla enfriada previamente de 45 ml de piridina anhidra, 11 ml de anhídrido acético y 4-dime t ilaminopiridina . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 dia, con exclusión de luz. Luego la mezcla se vertió sobre hielo, y el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y luego se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 0.8%) permitió que se aislaran 223mg del producto esperado. Espectro de masas (DIC/NH3) : m/z=491 (M+H) + . Punto de fusión: 244° C EJEMPLO 5 : (±) -cis-7-Metoxi-4 , 4 , 15 -trimetil - 15 , 15c-dihidro-4H-benzo[bJ[l , 3]dioxolo- [4' ,5' : 3 , 4]cromeno[6 , 5-g][l , 8]naftiridin- 2 , 8[3aH]-diona Se agregaron 635.62 mg de N,N'-carboni ldi imida zol a una solución de 200 mg del compuesto del Ejemplo 3 en 90 ml de 2-butanona. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 dias bajo argón y luego, después de enfriar, se diluyó con una solución acuosa de Na2C0 al 5% (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y luego se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano y luego diclorometano con un gradiente de metanol desde 0.1 a 1.5%) permitió que se aislaran 78 mg del producto esperado . Espectro de masas (ESI-MS) : m/z=433 (M+H)+. Punto de fusión: 234° C EJEMPLO 6 : Dimetilcarbamato de (±)-cis-l- { [ (dimetilamino) carboniljoxi } - 6 -metoxi -3 , 3 , 14 -trimetil -7 -oxo-2 ,3,7,14- tetrahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-gj- [1 , 8]naftiridin-2-ilo A -10° C, se agregó una solución de 0.123 mmoles del compuesto del Ejemplo 3 en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0.69 mmoles de hidruro de potasio lavado con hexano. Después de la adición gota a gota, a -10° C, de 0.327 mmoles de cloruro de N , N-dime t ilcarbamoilo , se mantuvo la agitación por 3 horas 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución saturada de NaHCC>3, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado.

EJEMPLO 7 : 4-Metilbencensulfonato de (±) -cis-6- metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-2- { [ (4- metilfenil) sulfonil]-oxi}-7-oxo-2,3,7,14- tetrahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-1-ilo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, usando cloruro de tosilo en vez de cloruro de N , N-dimet i lcarbamoilo .

EJEMPLO 8 : Ácido (±) -cis-4- { [ 1- (acetiloxi) -6-metoxi- 3,3, 14-trimetil-7-oxo-2 ,3,7,14- tetrahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-2-il]oxi } -4-oxobutanoico Se agregaron 1.1 equivalentes de anhídrido succínico y 1 mg de dimetilaminopiridina a una solución de 0.5 mmoles del compuesto del Ejemplo 3 en 3 ml de piridina anhidra. Se agitó por 2 días y en la obscuridad a temperatura ambiente, luego se agregaron 25 ml de anhídrido acético y se agitó por 48 horas adicionales antes de concentrar bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice ( diclorometano/ácido acético: 99/1) permitió que se aislara el producto esperado. 6 EJEMPLO 9 : Ácido (±) -cis-5- {[ 1- (acetiloxi )- 6-metoxi- 3,3, 1 -trimeti1-7-oxo-2 ,3,7,14- tetrahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-2-il]oxi } -5-oxopentanoico El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, usando anhídrido glutárico en vez de anhídrido succínico.

EJEMPLO 10 : [ ( ter-butoxicarbonil ) aminojacetato de (±) -cis-1- (acetiloxi) -6-metoxi -3 ,3,14- trimetil-7-oxo-2 ,3,7, 14- tetrahidro- 1libenzo[b]cromeno[6 ,5-g][l,8]naftiridin-2- ilo Se agregaron lentamente 0.6 mmoles de diciclohexilcarbodiimida a una solución, a 0o C, de 0.5 mmoles del compuesto del Ejemplo 3 y 0.5 mmoles de ácido 2 -[( ter-but oxicarboni 1 ) amino]acét i co en 10 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se mantuvo a 0o C por 5 horas y luego a temperatura ambiente por 16 horas. Después de filtración y evaporación bajo presión reducida, el -residuo se disolvió en 2 ml de piridina anhidra, se agregaron 2 ml de anhídrido acético y se llevó a cabo la agitación por 48 horas a temperatura ambiente en la obscuridad. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, la cromatografía dei residuo sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado.

EJEMPLO 11: Aminoacetato de (±) -cis-1- (acetiloxi) -6- metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-7-oxo-2 ,3,7,14- te rahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-2 -ilo Se agregaron 0.14 µl de iodotrimet il s i laño a una solución, a temperatura ambiente, de 0.1 mmoles del compuesto del Ejemplo 10 en 1 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 85/15) permitió que se aislara el producto esperado.

EJEMPLO 12: 2-Butiril- 6-metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-3 , 14- dihidro-7H-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-7-ona Una mezcla de 0.81 mmoles de -cloruro de butirilo y 0.673 mmoles de A1C13 en 2 ml de diclorometano anhidro se agregó en porciones pequeñas a 0.135 mmoles del producto del Ejemplo 2 en 2 ml de diclorometano a 0o C. La mezcla de reacción se agite por 4 horas a temperatura ambiente y luego se vertió en una solución al 10% de HCl. Siguiendo al tratamiento convencional de las fases orgánicas, y la e aporación de las mismas bajo presión reducida, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) permitió que se obtuviera el producto esperado.

EJEMPLO 13: Butirato de (±) -cis-l-Hidroxi-6- metoxi -3 , 3 , 14- trimetil -7 -oxo-2 ,3,7,14- tetrahidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-2-ilo Se agregaron 2 equivalentes de cloruro de butirilo a una solución de 0.74 mmoles del compuesto del Ejemplo 3 en 7 ml de piridina anhidra en presencia de 4 - dimet i laminopir idina . Se agitó a temperatura ambiente por 72 horas y luego se agregaron 5 equivalentes de cloruro de butirilo y se agitó de nuevo por 72 horas y luego se evaporó a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice permitió que se aislara el producto esperado.

EJEMPLO 14: Butirato de 6-metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-7 - oxo-7 , 14-dihidro-3H-benzo[b]cromeno[6 , 5- g][l , 8]naftiridin-2-ilo Se agregaron 4 gotas de una solución al 10% de HCl a una solución de 0.29 mmoles del compuesto del Ejemplo 13 en 6 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó por 3 días a temperatura ambiente y luego se secó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) permitió que se aislara el producto esperado.

EJEMPLO 15: 2 -Hidroxi- 6-metoxi-3 , 3 , 14- trimeti1-2 , 3- dihidro-lH-benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-1 , 7 (14H) -diona Durante el curso de 30 minutos, se agregó una suspensión de 1.28 g de KMn0 en 15 ml de agua gota a gota a una solución de 0.5 g del producto del Ejemplo 2 disueltos en 25 ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas y luego, siguiendo a la extracción y tratamiento convencionales, el producto esperado se aisló por cromatografía del residuo sobre geld e sílice (diclorometano/metanol: 98/2) .

EJEMPLO 16 : Acetato de 6-metoxi- 3 , 3 , 14 - trimetil-1 , 7 - dioxo-2 ,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo[b]- cromeno[6 , 5-g][l , 8] aftir din-2-ilo El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del ?jemplo 13, partiendo del compuesto del Ejemplo 15 y usando anhídrido acético en vez de cloruro de butirilo.

EJEMPLO 17: 3,3, 14 -Trimetil-3 , 14 -dihidro- 7H- benzo[b]cromeno[6 , 5-g]- [1 , 8]naftiridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, usando el compuesto de la Preparación 3 en vez del compuesto de la Preparación 2.

EJEMPLO 18: (±) -cis-1 , 2 -Dihidroxi-3 , 3, 14 -trimetil- 1,2,3, 14-tetrahidro-7H-benzo[b]cromeno- [6,5-g][l,8]naftiridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, usando el compuesto del Ejemplo 17 en vez del compuesto del Ejemplo 2.

EJEMPLO 19: (±) -cis-1, 2- (Diacetoxi) -3,3, 14-trimetil- 7-oxo-l ,2,3, 14-tetrahidro-7H-benzo[b]- cromeno[6 ,5-g][l,8]naftiridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, usando el compuesto del Ejemplo 18 en vez del compuesto del Ejemplo 3.

EJEMPLO 20: 6-Hidroxi -3, 3 -dimetil -3 , 14 -dihidro-7H- benzo[b]cromeno [5, 6-g][l,5]naftiridin-7- ona Se agregaron 2 g de carbonato de potasio anhidro a una solución de 2 g del producto de la Preparación 4 en 50 ml de dimetilformamida anhidra bajo una atmósfera inerte. Después de agitar por 15 minutos a 65° C, se agregaron 2.4 g de ioduro de potasio anhidro y 4.4 g de 3 -cloro- 3-met il-l-but ino y la mezcla de reacción se mantuvo a 65° C por 24 horas y luego a 130° C por 1 hora 30 minutos. Después de enfriar, la solución se hidrolizó y luego se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego con una solución de hidróxido de potasio 1 M, se secaron sobre sulfato de sodio y subsecuentemente se evaporaron. La cromatografía sobre gel de silice (ciclohexano/acetona: 90/10) permitió que se aislara el producto esperado.

EJEMPLO 21: 6 -Metoxi-3 , 3 , 14- trimetil -3 , 14- dihidro-7H-benzo[b]cromeno[5 , 6-g]- [1 , 5]naftiridin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ejemplo 20.

EJEMPLO 22: (±) -cis-1 , 2 -Dihidroxi -6-metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-1 ,2,3, 14- tetrahidro-7H- benzo[b]cromeno[5 , 6-g][l,5]naftiridin-7- ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, usando el compuesto del Ej emplo 21.

EJEMPLO 23: (±) -cis-1 , 2 -Diacetiloxi- 6-metoxi-3 ,3,14- trimetil -1 ,2,3, 14-tetrahidro-7H- benzo[b]cromeno[5 , 6-g][l , 5]naftiridin-7- ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, usando el compuesto del E j emplo 22.

EJEMPLO 24 : 6-hidroxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14 -dihidro - 7H-pirano[2' ,3' : 7 , 8]quino[2 , 3-b]- quinoxalin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, usando el compuesto de la Preparación 5 en vez del compuesto de la Preparación 2.

EJEMPLO 25: 6-Metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14 - dihidro-7H-pirano[2' ,3' : 7 , 8]quino[2 , 3-b]- quinoxalin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto del Ej emplo 24.

EJEMPLO 26: (±) -cis-1 , 2 -Dihidroxi- 6 -metoxi -3 , 3 ,14- trimetil-1 ,2,3, 14 -tetrahidro-7H- pirano[2' ,3' : 7 , 8]quino[2 , 3-b]- quinoxalin-7-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, usando el compuesto del Ej emplo 25.

EJEMPLO 27: (±) -cis-1, 2 -Diace oxi- 6 -metoxi -3 , 3,14- trimetil-1 ,2,3, 14- tetrahid o-7H- pirano[2' ,3' : 7 , 8]quino[2 , 3-b]- quinoxalin-7-ona El prod cto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, usando el compuesto del E j emplo 26.

EJEMPLO 28: (±) -cis -7 -metoxi-4 , 4 , 15-trimetil-15 , 15c- dihidro-4H-[l,3]dioxolo[4",5" :4' ,5']- pirano[2'3' : 7, 8]quino[2, 3-b]quinoxalin- 2 , 8[3aH]-diona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, usando el compuesto del E j emplo 26.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 29: Citotoxicidad in vi tro Se usaron dos líneas celulares: - 1 leucemia murina, L1210, 1 carcinoma epidermoide humano, KB-3-1 Las células se cultivaron en medio de cultivo completo RPMI 1640 que comprendía 10% de suero de becerro fetal, glutamina 2 M, 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y Hepes 10 m , pH 7.4. Las células se distribuyeron sobre microplacas y se expusieron a los compuestos citotóxicos. Las células se incubaron luego por 2 días (L1210) o 4 días (KB-3-1) en una incubadora a 37° C en presencia de C02 al 5%. Luego se cuantificó el número de células viables por un ensayo colorimétrico, el ensayo de microcultivo de tetrazolio { Cán cer Res . 1987, 4 1_, 939-942) . Los resultados se expresan como IC50, la concentración de compuesto citotóxíco que inhibe la proliferación de las células tratadas en 50%. Por vía de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4 exhibe, respectivamente, una IC50 de 0.32 µM respecto de L1210 y de 0.037 µM respecto de KB-3-1.

EJEMPLO 30 : Composición farmacéutica: solución inyectable Compues t o del Ejemplo 4 10 mg Agua destilada para preparaciones inyectables..25 ml

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula (I) en donde : • Bi y B2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, con la condición de que al menos uno de los dos grupos B o B2 represente un átomo de nitrógeno, • X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa uno o más grupos seleccionados de: - los átomos hidrógeno y halógeno, los grupos hidroxi, alcoxi de Ci-Ce lineal o ramificado, nitro, ciano, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, polihaloalquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, o - grupos de fórmula -RaRb en donde: Ra y Rt;, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de hidrógeno y los grupos -C(0)-CF3, -C(0)-NH2 y alquilo de C?-Ce lineal o ramificado, opcionalmente substituido por un grupo R'aR'b, en donde: R'a y R'b, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de C?~Ce lineal o ramificado, o R'a y R'b junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monociclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, y que opcionalmente contiene en el sistema de anillos un segundo hetero átomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, y que opcionalmente contiene en el sistema de anillos un segundo hetero átomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno, • Xi e Yi, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de los substituyentes como se definieron para X e Y, entendiéndose que, cuando B: y/o B2 representan un átomo de nitrógeno, Bi y B no llevan los substituyentes Y: y Xi respectivamente, • Ri representa un hidrógeno o un grupo alquilo de C i -C e lineal o ra ificado, • R2 representa un grupo seleccionado de hidrógeno y los grupos alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, OR"a; -NR'aR'b; -0-Ta-0R"a; -NR"a-Ta-NR' aR' b ; -NR"a-C(0)-TaH; -0-C(0)-TaH; -0-Ta-NR' aR' b ; -NR"a-Ta-0R"a ; -NR"a-Ta-C02R,/a y -NR"a-C ( O ) -Ta-NR' aR' b , en donde : • Ta representa una cadena de alquileno de C:-Ce lineal o ramificado, • R'a y R'b son como se definieron en lo anterior, • R"a representa un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci - C6 lineal o ramificado, • R3 y R , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, o R3 y R , junto con el átomo de carbono que los lleva, forman un anillo monocíclico que tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, • A representa un grupo de fórmula: a) -CH (R5) -CH (R6) - en donde: Rs y Re, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de: 1 ) idrógeno, 2) los grupos 0RC, NRcRd, SRC, en donde: - R= y Rd, cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de hidrógeno, los grupos alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de Ci-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, o el grupo -C(0)-Re, en donde Re representa un grupo seleccionado de hidrógeno, arilo o KR'"aR'"b, en donde R'''a y R'"b son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, o en donde R'"a y R'"b junto con el átomo de nitrógeno que ios lleva forman un heterociclo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y que opcionalmente contiene en el sistema de anillo un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno y nitrógeno, 3) Wi-C (W2) -U-V, en donde: a) i representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NRC (en donde Rc es como se definió en lo anterior) , ß) W2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, ? ) U representa una cadena de alquileno de C?-C8 lineal o ramificado, o una cadena de alquenileno de •^-8 lineal o ra ificado, d) V representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno , - arilo, - y los grupos 0RC, C02Rc, C0RC, C0NR'aR'b, NRcRd, N (Rc) -C02R' c, N(Rc)-C0R'c, en donde R'a, R'b, Rc y Rd son como se definieron en lo anterior, y R' c representa un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de C i - C e lineal o ramificado, arilo o arilalquilo de Ci-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, e) U representa un enlace cuando W2 no representa un átomo de oxígeno y cuando V no representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - arilo y - NH2, 4) Wi-C ( 2 ) -W3-T1, en donde: a) Wi y W2 son como se definieron en lo anterior, ß) W3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NRC, en donde Rc es co o se definió en lo anterior, ?) i representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - alquilo de C - C 6 lineal o ramificado, - alquenilo de C?~C6 lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de Ci - C e en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, y - cadenas de alquileno de C?-C8 lineal o ramificado, o alquenileno de C - Ce lineal o ramificado, cada una de las cuales está substituida por un grupo ORc, en donde Rc es como se definió en lo anterior, o NR'aR'b en donde R'a y R'b son como se definieron en lo anterior , 5) ?-S(0)n-W3-T?, en donde: a) Wi, W3 y Ti son como se definieron en lo anterior , y ß) n representa un entero seleccionado de 1 y 2, 6) W?-S(0)n-T?, en donde i, i y n son como se definieron en lo anterior, y 7) C(W2)-T?, en donde W2 y Ti son como se definieron en lo anterior, * o R5 y Re , j un t os forma n : 1 ) un grupo : en donde Z representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, 2) un grupo 0-(CH2)m-0- en donde m representa un entero de 1 a 4 inclusive, o 3 ) un grupo : en donde B representa un enlace simple, una cadena de alquileno de C?-C6 lineal o ramificado o una cadena de alquenileno de C?-C6 lineal o ramificado, * o R5 y R6, junto con los átomos de carbono que los llevan, forman un grupo oxirano o un grupo aziridina, opcionalmente substituido sobre el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo de Cj-Cg lineal o ramif icado , b) -CH=C(R7)- o -C(R7)=CH- en donde R7 representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, - y los grupos OR"a, Wi-C ( 2 ) -U-V, Wx-C ( W2 ) -W3-T1 , Wx-S(0)n-W3-T?, W?-S(0)n-T? y C(W2)-T?, en donde R"a, Wx, W2 , U, V, W , Ti y n son como se definieron en lo ante rior , o c) -C (O) -CH (Re) - c CH ( R8 ) -C ( O ) - , en donde R8 representa un gr po seleccionado de: - hidrógeno , alq ilcarboniloxi de C?-C6 lineal o ramificado y ei grupo OR"a, er. donde Ra es como se definió en lo anterior, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en donde arílo se entiende como un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente contiene uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, carboxi, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino en el cual las porciones de alquilo contienen desde 1 a 6 átomos de carbono y pueden ser lineales o ramificadas, alcoxi de C?~C6 lineal o ramificado, acilo de C?-C6 lineal o ramificado y alquilcarboniloxi de C?-C6 lineal o ramificado, entre los heterociclos monocíclicos que tienen desde 5 a 7 miembros en el anillo y que opcíonalmente contienen en el sistema de anillo un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los gr pos pirrolidinilo, isoxazolidínilo, o azolidinilo, pirazolidinilo, imidazoiidinilo, piperidilo, morfolinilo, hexahidropirídazi ilo, hexahidropir imidini lo , piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo, e tre los anillos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo .

2. Compuestos de fórmula (I) según ia reivindicación 1, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IA) : en donde X, Y, X; , Rj, R2 , R3, R4 y A son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque son compuestos de fórmula (13) : en donde X, Y, X l r R l r R2 , R , R4, R5 y R6 son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IC) : (IC) en donde X, Y, Yi, Rx, R2 , R;, R y A son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivi dicación 4, caracterizados porque son compuestos de fórmula en donde X, Y, Yx, Rx, R2 , R , R , R5 y R6 son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, días tereoi someros , N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IE) : en donde X, Y, Rl r R2, R3, R4 y A son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IF) : en donde X, Y, Ri, R2, R3/ R , R5 y Re son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base far acéutica ente aceptable.

8. Compuestos de fórmula (I) según la rei indicación 1, caracterizados porque son compuestos de fórmulas (IB), (ID) y (IF), en donde Rs y Re son idénticos y representan un grupo de fórmula -0RC o W:-C ( W2 ) -U-V, o en donde R5 y R6 juntos forman un grupo — Q Q— en donde Rc, VI-. , Y W2, U, V y Z son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IB), (ID) o (IF), en donde R5 y Re son idénticos y representan un grupo de fórmula -ORc, en donde Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, sus enantiómeros, di as tereoi someros , N-óxidos, y también las sales de adición de los ismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, caracterizados porque son compuestos de fórmulas (IB), (ID) y (IF), en donde R5 y Re son idénticos y representan un grupo de fórmula Wi-C ( W2 ) -U-V, en donde i y W2 representan un átomo de oxigeno, U representa una cadena de alquileno de Ci-Ce lineal o ramificado y V representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

11. Compuestos de fórmula (I) según la reivi dicación 1 o la reivindicación 8, caracterizados porque son compuestos de fórmulas (IB), (ID) y (IF), en donde R5 y R6 juntos forman un grupo: en donde Z representa un átomo de oxígeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxídos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de fórmula (I) según ía reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque son compuestos de fórmula ( I G ) : en donde X, Y X- R-: y R< son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, caracterizados porque son compuestos de fórmula (IH) : (IH) en donde X, Y, Yl r R , R2 , R3 y R4 son co e se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de ios mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

14. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, caracterizados porque son compuestos de fórmula en donde X, Y, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

15. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la rei indicación 14, caracterizados porque R3 y R4 representan un grupo alquilo de Ci-Cc lineal o ramificado, sus enantiómeros, di a s t er eoi someros , N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicació 1 o la reivindicación 14, caracterizados porque R2 representa un grupo -0R"a, en donde R"a es como se definió para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

17. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 16, caracterizados porque R2 representa un grupo -0R"a, en donde R"a representa un grupo alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado, y aun mas especialmente un grupo metilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente acept abl e .

18. .Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones '1 a 14, caracterizados porque X, Y, X? e Yi representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, dia s fereoí someros , N-óxiaos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

19. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, los cuales son: (±) -c?s-l,2-dihidroxi-6-metoxi-3, 3, 14-trimetil-1, 2, 3, 14-tetrahidro-7H-benzo[b]cro eno [6, 5-g][l, 8]naftiridin-7-ona, (±)-cis-l,2-diacetoxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1, 2, 3, 14-tetrahid o-7H-benzo[b]cromeno [6, 5-g][l, 8]naftiridin-7-ona, (±) -cis-7-metoxi-4, , 15-trimetil-15, 15c-dihidro-4H-benzo[b][l, 3]dioxolo[4' , 5' :3, 4]cromeno[6, 5-g][l, 8]naftiridin-2, 8 (3aH) -diona, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

20. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde X, Y, X l r Yi, Bi y B2 son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (II) se colocan en presencia de dicromato de piridinio para proporcionar compuestos de fórmula (III) : en donde X, Y, Xi, Yx, B y B2 son como se definieron para la fórmula (I) , los compuestos de fórmula (III) se tratan en un medio básico y anhidro con un compuesto de fórmula (IV) : en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C:-Ce li eal o ramificado o un grupo alcoxi de C -C6 lineal o ramificado para proporcionar compuestos de fórmula V en donde X, Y, Xi, Y , Bx, B2 y R son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (V) se colocan en presencia de ácido polif osfórico para proporcionar compuestos de fórmula (VI) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bx, B2 y R son como se definieron en lo anterior, de los compues tos de fórmula (VI) : a) ei áto o de nitrógeno está substituido por la acción de u haluro de alquilo o de un sulfate de dialquilo en presencia de un agente de desprotonación, en un disolvente polar aprótico, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : en donde R'i representa un grupo alquilo de Ci -C 6 lineal o ramificado, y X, Y, Xi, Yi, Bl B2 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VII) se tratan con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético para proporcionar compuestos de fórmula (VIII) : en donde X, Y, Xlf Y , Bi, B2, R y R' x son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VIII) se tratan luego bajo condiciones básicas, en un disolvente aprótico anhidro, con un alquino de fórmula (IX) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (X) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bi, B2, R, R'i, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (X) se calientan a reflujo en dimetilformamida anhidra para proporcionar compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xx, Y:, Bi, B2, R, R'x, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, o los compues tos de fórmula (VI) b) se sujetan a las mismas condiciones que los compuestos de formula (VII) para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) se sujetan en sucesión a las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (VIII) y (X) para proporcionar compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, B , B2, R, R3 y 4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri es como se definió para la fórmula (I) y X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/c) se sujetan, si se desea, a la acción de un agente alquilante o un agente acilante para proporcionar compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmul a ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R3 y R son como se definieron en lo anterior, y R' 2 representa un grupo seleccionado de -0R"a?, 0-Ta-OR"al/ -0-C(0)~TaH y -0-Ta-NR'aR'b, en donde R'a, R'b, R"a y Ta son como se definieron para la fórmula (I), y R"a? representa un grupo alquilo de C?-Ce lineal o ramificado, los compuestos de fórmula (I/d) se tratan, si se desea, cuando R' 2 representa un grupo -0R"a? en donde R"a? es como se definió en lo anterior, con un compuesto de fórmula (XII) : HNR10R1: (XII en donde Rio representa un grupo seleccionado de R'a y R"b, y R11 representa un grupo seleccionado de R'b, -Ta-NR'aR'b, -C(0)-TaH, -Ta-0R"a, -Ta-C02R"a y -C(0)-Ta-NR'aR'b, en donde R'a, R'b, R"a y Ta son como se definieron en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular i los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xlf Ylf Bi, B2, Rlf R3, R4, Rio y Rii son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (I/c), (I/d) y (I/e) constituyen los compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R son como se definieron para la fórmula (I) , los compuestos de fórmula (l/f) se pueden sujetar , a) ya sea a la acción de un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, b) o a la acción de tetróxido de osmio en un medio polar, y en presencia de N-óxido de 4-metilmorfolina, para proporcionar compuestos de fórmula (I/hx) y (I/h2), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I*,) (Mij) en donde X, Y, X:, Y:, Bi, B2, R:, a, 3 y 4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (I/h ) y (I/h2) constituyen los compuestos de cis-diol de fórmula (cis-I/h) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xx, Yi, Bi, B2, Ri, R2, R3 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de cis-diol de fórmula (cis-I/h) se sujetan opcionalmente a la acción de un compuesto de fórmula (XIII) : en donde Z es como se definió para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula (cis-I(i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : ÍO: en donde X, Y, Xlt Ylr Blr B2, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, c) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar para proporcionar compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (i/j) se pueden sujetar: a) ya sea a la acción de un agente alquilante o un agente alquilante para proporcionar compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórm la ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bi, B2, Ra, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, y R20 representa un grupo seleccionado de alquilo de C?-C6 lineal o ramificado y alquilcarbonilo de C?~Ce lineal o rami f icado , ß) o a la acción de un grupo protector PG para la función hidroxi y luego a la acción de P2S5 para proporcionar compuestos de fórmula (XIV) : en donde X, Y, X: , Y:, B:, B2, R2, R2, R3, R4 y PG son co o se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente reductor, y luego se sujetan a una reacción para la desprotección de la fu ción hidroxi, para proporcionar compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Rx, R2, R3 y R son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (1/1) se sujetan, si se desea, a la acción de un compuesto de fórmula (XV) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y Gi representa un grupo seleccionado de ~RC, -C(W2)-U-V, -C (W2) -W3-T1, -S(0)n-W3-T? y -S(0)n-T!, en donde Rc, W2, W3, U, V, Ti y n son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula .06 H/m un :aso particular de los compuesto: de fórmula (I) en donde X, Y, Xi , Yi , Bi , B2, Ri, R2 , R3, y G1 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/m) se pueden sujetar a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) : Hal-G' 1 : ?v i ) en donde Hal es como se definió en lo anterior y G'i representa un grupo seleccionado de -Rc, -C( 2)-U-V, -C (W2) -W3-T1, -S(0)n-W3-T? y -S(0)n-T:, en donde Rc, W2/ W3, U, V, Ti y n son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmula (I/n) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, X: , Y l r Bl f B2, Ri, R2 , R3, R , G? y G'i son como se definieron en lo anterior, ?) o a condiciones reductoras en presencia de NaBH para proporcionar compuestos de fórmula (I/o) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (trans) en donde X, Y, Xx, Yi, Bx, B2, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (cis-I/h) y (I/o) constituyen los compuestos de fórmula (I/p) : en donde X, Y, Xlf Ylt Bi, B2, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (i/p) se pueden sujetar: a) ya sea a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/qi), (I/q ) y (I/q3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yx, Bi, B2, Ri, R2, R3, R y G' 1 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/qX y (I/qX se sujetan, si se desea : 1) ya sea a la acción de un alcohol de fórmula R30- OH, en donde R30 representa un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado para proporcionar, respectivamente, compuestos de fórmulas (I/r2) y (I/r ), casos particulares de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xlr Y?_, Bi, B2, R-x, R2, R3, R4 y G' 1 y R30 son como se definieron en lo anterior, 2) o a la acción de un anhídrido de fórmula (XVII) : [V-U-C (W2) ]20 (XVII en donde W2, U y V son como se definieron para la fórmula (I) para proporcionar compuestos de fórmulas (I/s2) y (I/s3) , casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : 11C en donde X, Y, X:, Yx, Bx, B2, Ri, R2 , R3 , R4, G'i, W2, U y V son como se definieron en lo anterior, 3) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula (I/t2) y (I/t3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xl r Y l r B l r B2, Ri, R2, R3, y G' 1 y R30 son como se definieron en lo anterior, ß) o a la acción de un compuesto de fórmula (XVIII) o (XIX) : B en donde B es como se definió para la fórmula (I) y W representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo para proporcionar compuestos de fórmula (I/u) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Y:, Bl r B2, Ri, R2 , R3, R4 y B son como se definieron en lo anterior, ?) o a la acción de un dihaluro de alquilo de C -C6 lineal para proporcionar compuestos de fórmula (I/v) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, R2, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior y m es como se definió para la fórmula (I), e) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula (I/ ), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Kx, Y l r Bl- r B2, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/w) se reducen, si se desea, en presencia de NaBH4, para proporcionar compuestos de fórmula (I/x), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Blf B2, R:, R2 , R3 y R4 son como se definieron en io anterior, d) o a la acción de un perecido o de dimetil dioxirano para proporcionar compuestos de fórmula (I/y), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde X, Y, ? , Y l r B l r B2, Rx, R2, R3 y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/y) se tratan, si se desea, con amoniaco o una amina primaria o secundaria para proporcionar compuestos de fórmulas ( I / z 1 ) y (I/z2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xl t Ylf Bi, B2, R:, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, Rc es como se definió para la fórmula (I) y Rd? representa un grupo seleccionado de R , -C(W2)-U-V, -C ( 2 ) -W3-T? , -S(0)n- 3-T? y -S(0)n-T?, en donde Ra, W2, W3, U, V y Ti son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/zl) y (Iz2) se pueden sujetar a) ya sea, cuando Rc y Rd? representan un átomo de hidrógeno, a la acción de un compuesto de fórmula (XIII) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/aai) y (I/aa2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/aa.) (Iaa2) en donde X, Y, X^, Ylf Bi, B2, Ri, R2 , R3, R4 y Z son como se definieron en lo anterior, ß) o a la acción de un compuesto de fórmula (XIX) definido en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ab?) y (I/ab2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, Bi, B2, Rl? R2, R3, R4 y B son como se definieron en lo anterior, ?) o a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) definido en lo anterior para proporcionar compuestos . I b de fórmulas (I/ac- y (I/ac2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : (I/ac.) (Iac2) en donde X, Y, Xl r Yx, Bi, B2, Rx , R2 , R3, R , Rc, Rdi y G' son como se definieron en lo anterior, d) o a la acción de dibromuro de trifenilfosfina en presencia de trietilamina para proporcionar compuestos de fórmula (I/ad), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi, B l r B 2 , Ri, R2 , R3, R4 y Rdi son-como se definieron en lo anterior, e ) o a la acción de Na N3 en presencia de peró ido de hidrógeno, seguido por una etapa de reducción, para proporcionar compuestos de fórmula (I/ae) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xi, Yi , B i , B2, Ri , R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/ae) se sujetan, si se desea 1) ya sea a la acción de dióxido de carbono en presencia de difenil fosfito para proporcionar compuestos de fórmula (I/af), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Xx, Y:, Bx, B2, R-x , R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior, 2) o a ia acción de un compuesto de fórmula (XVI) defi ido en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/ag?), (I/ag2) y (I/ag3), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/ag.) (Iag,) en donde X, Y, X ? r Y:, Bi, B2, R? r R2 , R3, R4 y G'x son como se definieron en lo anterior, la función de amina primaria de los compuestos de fórmulas (I/ag2) y (I/ag3) está protegida por un grupo para la protección de grupos amina primaria para proporcionar compuestos ae fórmulas (XX/a) y (XX/b) : en donde X, Y, Xx, Y:, B l r B2, Ri, R2 , R3, R4 y G'i son como se definieron en lo anterior y Px representa un grupo protector para funciones de amina primaria, los compuestos de fórmulas (I/ag?) y (XX/a) y (XX/b) se sujetan, si se desea, a ia acción de un compuesto de fórmula (XXI ) : Rcl' •Hal XXI) en donde Hal representa un halógeno y Rc? representa un grupo seleccionado de alquilo de C -C6 lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de C?-C6 en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, y luego se sujeta, en ei caso de compuestos de fórmulas (XX/a) y (XX/b) , a condiciones para lia desprotección de la función de mina primaria, para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ah?), (I/ah2) y (I/ahj), casos particulares de los compuestos de fórmula ( I ) : (1ah,) (I/ah,) en donde X, Y, Xx, Yx, Bx, B2, Rx, R2, R3, R4, G'i y Rc? son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/ah2) y (I/ah3) se sujetan, si se desea, en sucesión a la acción de un compuesto de fórmula (XXI) definido en lo anterior y luego a la acción de un compuesto de fórmula (XXI) ) : Rr -Hal XXI 12: en donde Hal es como se definió en lo anterior y Ra'2 puede tener las mismas definiciones que Rc , para proporcionar compuestos de fórmulas (I/ai2) y (I/ai3), casos particulares de los compuestos de fórmula ( I ) : (I/ai,) (I/ai3) en donde X, Y, Xlf Yx, Bi, B2, Ri, R2 , R3, R , G'i, Rcl y Rd?, son como se definieron en lo anterior, f) o a condiciones de deshidratación en un medio ácido para proporcionar compuestos de fórmula ( I / aj 2 ) y ( I / aj 3 ) , casos particulares de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X Y. Ri R; R, R 4 , RC y Rc son como se definieron en lo anterior, e) o a la acción de un compuesto de fórmula (XXIII Hal-C (W?) -T- XXIII En donde Hal representa un átomo de halógeno y W2 y Ti son como se definieron para la fórmula (I) , para proporcionar compuestos de fórmula (I/aj) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, X-_, Y:, Bi, B2, R:, R2 , R2, R4, W2 y T: son como se definieron en io anterior, los compuestos (I/a) a (I/aj) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales, si es necesario, se purifican de acuerdo con una técnica de purificación convencional, si se desea se pueden separar en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y si se desea, se convierten en sus N -óxidos y opcionalmente en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

21. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes y no tóxicos.

22. Composiciones farmacéuticas según la rei indicación 21, que contienen al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usarse como medicamentos en el tratamiento de cánceres. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de fórmula ( I ) : en donde : • Bi y B2 representan un átomo de carbono o de ni t r ógeno , • X, Y, Xi e Yi representan un grupo seleccionado de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, t r ihaioa i qui lo y RaRb, en donde Ra y R son como se defi ieron en la descripción, • Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo a lqui lo , • R2 representa un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo, -0R"a; -NR'aR'b; -0-Te-OR"a; -NR"a-Ta-NR'aR'b; -NR"a-C (0) -TaH; -0-C(0)-TaH; -0-Ta-NR' aR' b ; -NR"a-Ta-0R"a; -NR"a-Ta-C02R"a y -NR"a-C ( 0 ) -Ta-NR' R' b, en donde R'a, R'b, R"a, y Ta son como se definieron en la descripción, • R y R4 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo , • A representa un grupo de la fórmula -CH(R5)-CH(R6)-, -CH=C(R7)-, -C(R )=CH-, -C ( 0 ) -CH ( R8 ) - o -CH (R8) -C (0) -, en donde R5 , Re, R7 y Re son como se definieron en la descripción, sus isómeros definidos en la descripción, N-óxidos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Medicamentos.