CN1297556C - 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 - Google Patents
苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1297556C CN1297556C CNB2005100052416A CN200510005241A CN1297556C CN 1297556 C CN1297556 C CN 1297556C CN B2005100052416 A CNB2005100052416 A CN B2005100052416A CN 200510005241 A CN200510005241 A CN 200510005241A CN 1297556 C CN1297556 C CN 1297556C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- definition
- group
- mentioned
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开式(I)化合物、它们的异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。在式(I)中，各基团如说明书中所定义。这些化合物可以用作药物。
Description
技术领域
本发明涉及新的苯并[b]色烯并-萘啶-7-酮和吡喃并[2′，3′：7，8]喹啉并[2，3-b]喹喔啉-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药用组合物。
背景技术
本发明的化合物为山油柑碱(acronycin)衍生物，山油柑碱是具有抗肿瘤特性的生物碱，这一点已经实验模型证实(J.Pharm.Sci.，1966，55(8)，758-768)。尽管山油柑碱具有广谱活性，但并不是非常有效且只具有中等活性。此外，这些产物的溶解性较低，从而限制了它们的生物利用度，因此它们仅用于静脉途径给药的药用组合物。
人们对其分子进行了各种改性，如J.Med.Chem.，1996，39，4762-4766、EP 1 042 326、EP 1 061 081或EP 1 297 835中所述，这些改性使这些产物的效能、抗肿瘤效力和溶解性显著提高。不过，抗癌症治疗需要不断开发新的抗肿瘤药物，要求这些药物具有更高的活性和更好的耐受性。更特别地讲，由于实体肿瘤固有的和/或获得的对已有的产物的抗性，从而引发了抗癌化疗中存在的一些问题。因此，为了得到整体上更有效的治疗肿瘤疾病的效果，人们需要获得具有更强的细胞毒活性和尽可能广谱的活性的产物。
发明内容
本发明的化合物除了是新的这一特征外，它们在体外和体内还具有优于迄今为止的其它化合物的细胞毒活性的特点。也就是说，申请人发现的这些化合物具有优异的抗肿瘤特性，因而对治疗癌症特别有效。本发明的化合物可以治疗的癌症类型包括但不限于腺癌和癌症、肉瘤、神经胶质瘤和白血病。
更特别地讲，本发明涉及下式(I)的化合物：
其中：
·B1和B2，可以相同或不同，彼此互相独立代表碳原子或氮原子，前提是B1和B2两个基团中的至少一个代表氮原子，
·X和Y，可以相同或不同，彼此互相独立，代表一个或多个选自下列的基团：
-氢原子和卤素，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)-多卤代烷基，或
-式-NRaRb的基团，其中：
Ra和Rb，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢和基团-C(O)-CF3、-C(O)-NH2和直链或支链(C1-C6)烷基，任选被基团NR′aR′b取代，其中：
R′a和R′b，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢和直链或支链(C1-C6)烷基，或者R′a和R′b与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子，
或者Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子，
·X1和Y1，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自如X和Y中定义的取代基的基团，
应该理解，当B1和/或B2代表一个氮原子时，B1和B2分别不具有取代基Y1和X1，
·R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
·R2代表选自下列的基团：氢；直链或支链(C1-C6)烷基；-OR″a；-NR′aR′b；O-Ta-OR″a；-NR″a-Ta-NR′aR′b；-NR″aC(O)TaH；O-C(O)-TaH；-O-Ta-NR′aR′b；-NR″a-Ta-OR″a；-NR″a-Ta-CO2R″a；和-NR″a-C(O)-Ta-NR′aR′b，
其中：
*Ta代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
*R′a和R′b如上文定义，
*R″a代表选自氢和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
·R3和R4，可以相同或不同，彼此互相独立代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R3和R4与载有它们的碳原子一起形成3-6个环成员的单环，
·A代表下式基团：
a)-CH(R5)-CH(R6)-，其中：
*R5和R6，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：
1)氢，
2)基团ORc、NRcRd、SRc，其中：
-Rc、Rd，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
或基团C(O)-Re，其中Re代表选自下列的基团：氢、芳基或NRaRb，其中Ra和Rb相同且代表氢原子或其中Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子，
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
α)W1代表氧原子、硫原子或NRc(其中Rc如上文定义)，
β)W2代表氧原子或硫原子，
γ)U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
δ)V代表选自下列的基团：
-氢，
-芳基，
-以及基团ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NRcRd、N(Rc)-CO2R′c、N(Rc)-COR′c，其中R′a、R′b、Rc和Rd如上文定义且R′c代表选自下列的基团：氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
∈)当W2不代表氧原子且当V不代表选自下列的基团时：
-氢
-芳基和
-NH2，
U代表键，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如上文定义，
β)W3代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如上文定义，
γ)T1代表选自下列的基团：
-氢，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，和
-直链或支链(C1-C6)亚烷基或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，每一个均可以被基团ORc取代，其中Rc如上文定义，或被基团NR′aR′b取代，其中R′a和R′b如上文定义，
5)W1-S(O)n-W3-T1，其中：
α)W1、W3和T1如上文定义，以及
β)n代表选自1和2的整数
6)W1-S(O)nT1，其中W1、T1和n如上文定义，以及
7)C(W2)-T1，其中W2和T1如上文定义，
*或者R5和R6一起形成：
1)基团
其中Z代表氧原子或硫原子，
2)基团-O-(CH2)m-O-，其中m代表1-4的整数(包括1和4)，或者
3)基团
其中B代表单键、直链或支链(C1-C6)亚烷基链或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
*或者R5和R6与载有它们的碳原子一起形成环氧乙烷基团或氮丙啶基团，任选在氮原子上被直链或支链(C1-C6)烷基基团取代，
b)-CH＝C(R7)-或-C(R7)＝CH-，其中R7代表选自下列的基团：
-氢，
-以及基团OR″a、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、W1S(O)nW3-T1、W1-S(O)n-T1和C(W2)-T1，其中R″a、W1、W2、U、V、W3、T1和n如上文定义，
或者
c)-C(O)-CH(R8)-或-CH(R8)-C(O)-，其中R8代表选自下列的基团：
-氢，
-直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基和基团OR″a，其中R″a如上文定义，
它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
其中芳基可以理解为苯基或萘基基团，任选含有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基：直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C2-C6)链烯基；羟基；卤素；羧基；硝基；氨基；烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基部分含有1-6个碳原子且可以是直链或支链；直链或支链(C1-C6)烷氧基；直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基。
在具有5-7个环成员并且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子的单环杂环中，包括但不限于，吡咯烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基，
在具有3-6个环成员的单环中，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在所提到的药学上可接受的酸中，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。
在所提到的药学上可接受的碱中，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁胺等。
根据本发明一个优选的实施方案，优选的化合物为式(IA)化合物：
其中X、Y、X1、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义。
根据本发明第二个优选的实施方案，优选的化合物为式(IB)化合物：
其中X、Y、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义。
根据本发明第三个优选的实施方案，优选的化合物为式(IC)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义。
根据本发明第四个优选的实施方案，优选的化合物为式(ID)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义。
根据本发明第五个优选的实施方案，优选的化合物为式(IE)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义。
根据本发明的第六个优选的实施方案，优选的化合物为式(IF)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义。
优选式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式-ORc或W1-C(W2)-U-V的基团或者其中R5和R6一起形成基团
其中Rc、W1、W2、U、V和Z如式(I)定义。
特别地优选式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式-ORc的基团，其中Rc代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团。
也特别地优选式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式W1-C(W2)-U-V的基团，其中W1和W2代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链且V代表氢原子。
更特别地优选式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6一起形成基团
其中Z代表氧原子。
根据本发明第七个优选的实施方案，优选的化合物为式(IG)化合物：
其中X、Y、X1、R1、R2、R3和R4如式(I)定义。
根据本发明第八个优选的实施方案，优选的化合物为式(IH)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3和R4如式(I)定义。
根据本发明第九个优选的实施方案，优选的化合物为式(IJ)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)定义。
根据本发明，取代基R3和R4优选为直链或支链(C1-C6)烷基基团。
根据本发明，取代基R2优选为基团-OR″a，其中R″a如式(I)定义。
根据本发明，取代基R2更优选为基团-OR″a，其中R″a代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，甚至更特别优选为甲基基团。
根据本发明，取代基X、Y、X1和Y1优选为氢。
根据本发明，优选化合物为下列化合物：
-(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]-色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮，
-(±)-顺式-1，2-二乙酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]-色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮，
-(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯-[4′，5′：3，4]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2，8(3aH)-二酮，
本发明优选化合物的对映体、非对映异构体、N-氧化物和它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成了本发明的一部分。
本发明也涉及制备式(I)化合物化合物的方法，其特征是在该方法中采用式(II)化合物作为原料：
其中X、Y、X1、Y1、B1和B2如式(I)定义，
使所述式(II)化合物在吡啶重铬酸盐存在下反应得到式(III)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1和B2如式(I)定义，
将所述式(III)化合物在碱和无水介质存在下用式(IV)化合物处理：
其中R代表氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基基团，得到式(V)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如式(I)定义，
将式(V)化合物在多磷酸存在下处理，得到式(VI)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
将式(VI)化合物：
a)在脱质子剂存在下、于极性非质子溶剂中，氮原子经烷基卤或经硫酸二烷基酯作用进行取代，得到式(VII)化合物：
其中R′1代表直链或支链(C1-C6)烷基基团且X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
所述式(VII)化合物用氢溴酸的乙酸溶液处理得到式(VIII)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R和R′1如上文定义，
然后将所述式(VIII)化合物在碱性条件下、于无水非质子溶剂中，用式(IX)的炔处理：
其中Hal代表卤素原子且R3和R4如式(I)定义，得到式(X)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R′1、R3和R4如上文定义，
所述式(X)化合物在无水二甲基甲酰胺中回流得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R′1、R3和R4如上文定义，或将式(VI)化合物
b)在与式(VII)化合物相同的条件下处理得到式(XI)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
所述式(XI)化合物依次在与式(VIII)和(X)化合物相同的条件下处理得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R3和R4如上文定义，
化合物(I/a)和(I/b)的总和构成了式(I/c)化合物，为式(I)化合物一个特例：
其中R1如式(I)定义，且X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R3和R4如上文定义，
如果需要，将所述式(I/c)化合物经烷化剂或酰化剂作用得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R3和R4如上文定义，且R′2代表选自下列的基团：-OR″a1、O-Ta-OR″a、-O-C(O)TaH和-O-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如式(I)定义，且R″a1代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，
如果需要，当R′2代表基团-OR″a1时，其中R″a1如上文定义，所述式(I/d)化合物用式(XII)化合物处理：
HNR10R11 (XII)
其中R10代表选自R′a和R″a的基团，且R11代表选自下列的基团：R′b、-Ta-NR′aR′b、-C(O)-TaH、-TaOR″a、-Ta-CO2R″a和-C(O)-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如上文定义，得到式(I/e)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R3、R4、R10和R11如上文定义，
式(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物的总和构成了式(I/f)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如式(I)定义，
所述式(I/f)化合物可以
a)经还原剂作用得到式(I/g)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
b)或经四氧化锇在极性介质中、在4-甲基吗啉-N-氧化物存在下作用，得到式(I/h1)和(I/H2)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(I/h1)和(I/H2)化合物的总和构成式(顺式-I/h)的顺式-二醇化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
所述式(cis-I/h)的cis-二醇化合物任选经式(XIII)的作用：
其中Z如式(I)定义，得到式(cis-I/i)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
c)或经在极性介质中的高锰酸钾的作用得到式(I/j)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(I/j)化合物可以：
α)经烷化剂或酰化剂的作用得到式(I/k)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，且R20代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基，
β)或经羟基官能基团的保护基团PG的作用，然后经P2S5的作用得到式(XIV)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和PG如上文定义，
将所述式(XIV)化合物用还原剂处理，然后经羟基官能团的脱保护反应，得到式(I/l)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/l)化合物，可以经式(XV)化合物作用：
Hal-G1 (XV)
其中Hal代表卤素原子且G1代表选自下列的基团：-Rc、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rc、W2、W3、U、V、T1和n如式(I)定义，得到式(I/m)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G1如上文定义，
所述式(I/m)化合物可以经式(XVI)化合物作用：
Hal-G′1 (XVI)
其中Hal如上文定义且G1′代表选自下列的基团：-Rc、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rc、W2、W3、U、V、T1和n如式(I)定义，得到式(I/n)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G1和G′1如上文定义，
γ)或在NaBH4存在下进行还原得到式(I/o)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(cis-I/h)和(I/o)化合物的总和构成了式(I/p)化合物，
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
所述式(I/p)化合物可以：
α)经上文定义的式(XVI)化合物的作用得到式(I/q1)、(I/q2)和(I/q3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
如果需要，所述式(I/q2)和(I/q3)化合物：
1)经式R30-OH的醇，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基基团作用分别得到式(I/r2)和(I/r3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1和R30如上文定义，
2)或经式(XVII)的酐作用：
[V-U-C(W2)]2O (XVII)
其中W2、U和V如式(I)定义，得到式(I/s2)和(I/s3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1、W2、U和V如上文定义，
3)或在酸性介质中经历脱水条件得到式(I/t2)的(I/t3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
β)或经式(XVIII)或(XIX)化合物作用
其中B如式(I)化合物定义且W代表卤素原子或羟基基团，得到式(I/u)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和B如上文定义，
γ)或经直链(C1-C6)烷基二卤化物作用，得到式(I/v)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义且m如式(I)定义，
∈)或在酸性介质中经历脱水条件，得到式(I/w)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/w)化合物在NaBH4存在下还原得到式(I/x)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
d)或在过酸或二甲基二氧杂环丙烷(dimethyl dioxirane)作用下得到式(I/y)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/y)化合物用氨水或伯胺或仲胺处理得到式(I/z1)和(I/z2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，Rc如式(I)定义且Rd1代表选自下列的基团：Rd、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rd、W2、W3、U、V和T1如上文定义，
所述式(I/z1)和(I/z2)化合物可以
α)当Rc和Rd1代表氢原子时，经上文定义的式(XIII)化合物作用得到式(I/aa1)和(I/aa2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和Z如上文定义，
β)或经如上文定义的式(XIX)化合物作用，得到式(I/ab1)和(I/ab2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和B如上文定义，
γ)或经如上文定义的式(XVI)化合物的作用，得到式(I/ac1)和(I/ac2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、Rc、Rd1和G′1如上文定义，
δ)或在三乙胺存在下经三苯基膦二溴化物的作用得到式(I/ad)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和Rd1如上文定义，
∈)或在过氧化氢存在下经NaN3作用，随后还原，得到式(I/ae)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/ae)化合物
1)在亚磷酸二苯基酯存在下，经二氧化碳作用得到式(I/af)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
2)或经上文定义的式(XVI)化合物作用得到式(I/ag1)、(I/ag2)和(I/ag3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
式(I/ag2)和(I/ag3)的伯胺官能团通过保护伯胺基团的基团保护，得到式(XX/a)和(XX/b)化合物，
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义且P1代表伯胺官能团的保护基团，
如果需要，所述式(I/ag1)和(XX/a)和(XX/b)化合物经式(XXI)化合物作用：
Rc1-Hal (XXI)
其中Hal代表卤素且Rc1代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，然后对于式(XX/a)和(XX/b)化合物通过将伯胺官能团脱保护得到式(I/ah1)、(I/ah2)和(I/ah3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1和Rc1如上文定义，
如果需要，所述式(I/ah2)和(I/ah3)化合物顺次经上文定义的式(XXI)化合物、式(XXII)化合物作用：
Rd′1-Hal (XXII)
其中Hal如上文定义且Rd′1可以与Rc1定义相同，得到式(I/ai2)和(I/ai3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1、Rc1和Rd1如上文定义，
Φ)或在酸性介质中经历脱水条件得到式(I/aj2)和(I/aj3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、Rc和Rd如上文定义，
e)或经式(XXIII)化合物作用
Hal-C(W2)-T1 (XXIII)
其中Hal代表卤素原子且W2和T1如式(I)定义，得到式(I/aj)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、W2和T1如上文定义，
化合物(I/a)至(I/aj)构成了本发明化合物的总和，如果需要，根据常规纯化技术纯化，如果需要，还可以根据常规的分离技术分离为它们不同的异构体，并且如果需要，将它们转化为它们的N-氧化物，并且任选转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
式(II)、(IV)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)和(XXII)化合物可以是商业产物，或者也可以根据本领域技术人员已知的常规有机合成方法获得。
式(I)化合物具有特别有用的抗肿瘤特性。它们对源自鼠类和人类肿瘤的细胞系在体外具有优异的细胞毒性，这是由于它们对细胞周期的特异性阻断，并且在小鼠体内可以有效作用于可转移的鼠类和人类肿瘤。这些化合物的典型特性使它们可在治疗上用作抗肿瘤药物。
本发明也涉及药用组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、它的对映体、非对映异构体、N-氧化物或它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐、它们本身单独使用或与一种或多种药学上可接受的惰性、无毒赋形剂或载体结合使用。
在本发明药用组合物中，具体可提到那些适于口服、胃肠外(静脉、肌肉或皮下)、经皮或透皮、阴道、直肠、鼻、经舌、口腔、眼睛或呼吸给药。
根据本发明，用于胃肠外注射给药的的药用组合物包括特别是无菌溶液，可以是水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于复制注射溶液或分散液的无菌粉末。
根据本发明，用于固体口服给药的药用组合物包括特别是片剂或锭剂、舌下片剂、小药囊、明胶胶囊和颗粒剂，以及用于液体口服、鼻、口或眼睛给药的组合物，包括特别是乳液、溶液、混悬液、滴液、糖浆和气雾剂。
直肠或阴道给药的药用组合物优选栓剂，以及那些用于经皮或透皮给药的组合物，包括特别是粉末、气雾剂、霜剂、药膏、凝胶和贴剂。
上文所述药用组合物是用于说明但不用于限制本发明。
通过示例提到的药学上可接受的惰性、无毒赋形剂或载体包括但不限于稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、延缓剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有效剂量根据宿主的年龄和体重、给药途径、所使用的药用组物、疾病的性质和严重程度以及任何相关的治疗的情况有所不同，为每日0.1mg-1000mg，分一次或多次给药。
具体实施方式
本文中给出的实施例是用于说明但不用于限制本发明。
所使用的原料是已知的产物或根据已知的方法制备的产物。各种制备方法用于合成本发明化合物制备中所使用的中间体。
在实施例和制备中所述的化合物的结构是根据常规的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱分析，...)方法测定的。
熔点采用Kofler加热板或显微镜下的加热板测定。当化合物为盐形式时，熔点是盐产物的熔点。
制备1：2-氯代-3-喹啉甲酸
将5g的2-氯代-3-喹啉甲醛溶于200ml无水二甲基甲酰胺。于室温下，以小份加入96g吡啶重铬酸盐，在烧瓶上固定氯化钙保护装置，并将混合物磁力搅拌24小时。反应混合物用1升水稀释并用二氯甲烷萃取。于减压、冷却下，采用叶轮泵将合并的有机溶液蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-2％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出1.53g期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝208(M+H)+。
熔点：275℃
制备2：8-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基]-10-羟基-6-甲基-二苯并[b，g][1，8]萘啶-11-(6H)-酮
步骤A：2-(3，5-二甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酸
将制备1化合物的样品5g和4.93g的3，5-二甲氧基苯胺在5.165g无水碳酸钾和0.92g铜粉末存在下，于180ml无水二甲基甲酰胺中回流。于155℃、氩气氛下，加热反应混合物48小时。蒸发反应混合物至干，残留物用1M氢氧化钠溶液萃取几次。过滤溶液，然后采用浓盐酸酸化至pH为6。滤出形成的沉淀，用水彻底洗涤，并在空气中干燥。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-2％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出2.98g期望产物。
质谱(ESI-MS)：347(M+Na)+，325(M+H)+。
熔点：215℃
步骤B：8，10-二甲氧基二苯并[b，g][1，8]萘啶-11(6H)-酮
于温度100℃，将5.6g上述步骤A化合物和121.8g多磷酸加热2小时。反应混合物倾至冰上，然后采用30％氢氧化钠水溶液碱化至pH为6-7。滤出形成的沉淀，用水洗涤并在空气中干燥。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-2％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出4.84g期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝307(M+H)+。
熔点：279℃
步骤C：8，10-二甲氧基-6-甲基二苯并[b，g][1，8]萘啶-11(6H)-酮
将3.89g粉末形式的无水氢氧化钾加至4.5g上述步骤B化合物的250ml无水丙酮的溶液中。于57℃、氩气氛下，将反应混合物回流15分钟，然后以2小时的间隔加入10ml碘甲烷三次。将反应混合物回流3天。于减压下蒸发溶剂。残留物用水萃取，然后过滤。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-0.5％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出3.09g期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝321(M+H)+。
熔点：282℃
步骤D：8，10-二羟基-6-甲基二苯并[b，g][1，8]萘啶-11(6H)-酮
将3g上述步骤C的化合物溶于150ml氢溴酸(48％的H2O溶液)，然后加入50ml乙酸。于110℃，回流整个混合物3天。将反应混合物倾至冰中，滤出沉淀，用水洗涤并在空气中干燥，经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-2％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出2.35g期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝293(M+H)+。
熔点：322℃
步骤E：8-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基]-10-羟基-6-甲基二苯并[b，g][1，8]-萘啶-11-(6H)-酮
于70℃、氮气氛下，将含有2g上述步骤D化合物、5g的3-氯代-3-甲基-1-丁炔、3g无水碳酸钾和3g无水碘化钾的200ml无水二甲基甲酰胺溶液回流4天。将反应混合物倾至冰上，并滤出沉淀，用水洗涤。水层用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1％-0.4％的二氯甲烷的甲醇梯度洗脱)，分离出972.8mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝359(M+H)+。
熔点：218℃
制备3：8-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基]-6-甲基二苯并[b，g][1，8]-萘啶-11(6H)-酮
根据制备2的方法，采用3-甲氧基苯胺代替3，5-二甲氧基苯胺制备该产物。
制备4：7，9-二羟基二苯并[b，g][1，5]萘啶-6(11H)-酮
将3.5g的1，3，5-三羟基苯和62.5mg对甲苯磺酸加至5g的3-氨基-2-喹啉甲酸乙酯的50ml庚-1-醇中。于回流下，采用迪安-斯达克装置搅拌混合物48小时，然后真空浓缩反应混合物。经硅胶层析(环己烷/丙酮：90/10)，分离出5.2g期望产物。
制备5：3-[[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基]-1-羟基-5-甲基喹啉并[2，3-b]喹喔啉-12(5H)-酮
根据制备2的方法，采用3-氯代-2-喹喔啉甲酸代替2-氯代-3-喹啉甲酸制备该产物。
实施例1：6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮
于130℃、氮气氛、回流下，将500mg制备2的化合物的170ml无水二甲基甲酰胺的溶液维持2天。反应混合物减压蒸发。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-0.3％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出248.86mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝359(M+H)+。
熔点：278℃
实施例2：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮
于室温、氩气氛下，分小份将840mg氢化钠(50％的液体石蜡液)加至200mg实施例1化合物的40ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。于室温、惰性气氛下，搅拌得到的混合物15分钟，然后加入1.8ml碘代甲烷。于52℃、氩气氛下，回流反应混合物3小时。小心加入冰并滤出形成的沉淀，在空气中干燥。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-0.5％的二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱)，分离出180.26mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝373(M+H)+。
熔点：270℃
实施例3：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮
将500mg实施例2化合物、溶于3.9ml的2-甲基-2-丙醇的四氧化锇(2.5％)和626mg的4-甲基吗啉N-氧化物单水合物的混合物溶于55ml的t-BuOH-THF-H2O(10∶3∶1)的40ml混合物中。于室温下，搅拌反应混合物3天。然后加入55ml的NaHSO3饱和溶液。搅拌一小时后，用水和二氯甲烷萃取反应混合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-2％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)，分离得到314.29mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝407(M+H)+
熔点：298℃
实施例4：(±)-顺式-1，2-二乙酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四-氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮
将200mg实施例3的化合物加至预先冷却的45ml无水吡啶、11ml乙酸酐和4-二甲基氨基-吡啶的混合物中。于室温、遮光下，搅拌反应混合物1天。将混合物倾至冰上，滤出形成的沉淀并用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤，然后减压蒸发。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-0.8％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)，分离得到223mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝491(M+H)+
熔点：244℃
实施例5：(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′：3，4]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2，8(3aH)-二酮
将635.62mg的N，N′-羰基二咪唑加至200mg实施例3化合物的90ml的2-丁酮的溶液中，于氩气氛下，回流反应混合物4天，然后冷却，用5％Na2CO3溶液(15ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥、过滤，然后于减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷、然后用0.1-1.5％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)，分离出78mg期望产物。
质谱(ESI-MS)：m/z＝433(M+H)+
熔点：234℃
实施例6：(±)-顺式-1-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基二甲基氨基甲酸酯
于-10℃，将0.123mmol实施例3化合物的4ml无水四氢呋喃溶液加至0.698mmol用己烷洗涤的氢化钾中。于-10℃，滴加入0.327mmol的N，N-二甲基氨基甲酰氯后，于室温下，继续搅拌3小时30分钟。加入50ml乙酸乙酯和10ml饱和NaHCO3溶液，有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥，然后于减压下蒸发得到期望产物。
实施例7：(±)-顺式-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-氧基}-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-1-基4-甲基苯磺酸酯
根据实施例6的方法，采用甲苯磺酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯制备该产物。
实施例8：(±)-顺式-4-{[1-(乙酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸
将1.1当量琥珀酸酐和1mg二甲基氨基吡啶加至0.5mmol实施例3化合物的3ml无水吡啶的溶液中，并于室温、黑暗下搅拌2天，然后加入25ml乙酸酐并进一步搅拌48小时，然后减压浓缩。经硅胶层析(二氯甲烷/乙酸:99/1)，分离出期望产物。
实施例9：(±)-顺式-5-{[(1-(乙酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，1 4-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸产物根据实施例8的方法，采用戊二酸酐代替琥珀酸酐制备该产物。
实施例10：(±)-顺式-1-(乙酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g] [1，8]萘啶-2-基[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酸酯
于0℃，缓慢将0.6mmol二环己基碳二亚胺加至0.5mmol实施例3化合物和0.5mmol的2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酸的10ml二甲基甲酰胺溶液中。于0℃，放置反应混合物5小时，然后于室温下放置16小时。过滤并减压蒸发，残留物溶于2ml无水吡啶，加入2ml乙酸酐，并于室温、黑暗下，搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，经硅胶层析(二氯甲烷)，分离得到期望产物。
实施例11：(±)-顺式-1-(乙酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基氨基乙酸酯
于室温下，将0.14μl碘代三甲基硅烷加至0.1mmol实施例10化合物的1ml氯仿溶液中。于室温下搅拌反应混合物5分钟，然后于减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇：85/15)分离得到期望产物。
实施例12：2-丁炔基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮
于0℃，将0.81mmol丁酰氯化物和0.673mmol AlCl3的2ml无水二氯甲烷的混合物以小份加至0.135mmol实施例2产物的2ml二氯甲烷中。于室温下，搅拌反应混合物4小时，然后倾至10％HCl溶液中。根据常规方法处理有机层，并减压蒸发，残留物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)分离得到期望产物。
实施例13：(±)-cis 1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基丁酸酯
在4-二甲基氨基吡啶存在下，将2当量丁酰氯加至0.74mmol实施例3的化合物的7ml无水吡啶溶液中。于室温下搅拌72小时，然后加入5当量丁酰氯，再搅拌72小时并蒸发至干。经硅胶层析分离得到期望产物。
实施例14：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基丁酸酯
将4滴10％的HCl溶液加至0.29mmol实施例13化合物的6ml二氯甲烷溶液中。于室温下，搅拌反应混合物3天，然后干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，分离得到期望产物。
实施例15：2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-1，7(14H)-二酮
用30分钟，将1.28g的KMnO4的15ml水的悬浮液滴加入溶于25ml丙酮的0.5g实施例2产物溶液中。于室温下，搅拌反应混合物8小时，然后经过常规方法萃取和处理，残留物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇：98/2)分离得到期望产物。
实施例16：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2-基乙酸酯
根据实施例13的方法，采用实施例15化合物作为原料，并用乙酸酐代替丁酰氯制备该产物。
实施例17：3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]-萘啶-7-酮
根据实施例1的方法，采用制备3化合物代替制备2化合物制备该产物。
实施例18：(±)-顺式-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]-萘啶-7-酮
根据实施例3的方法，采用实施例17化合物代替实施例2的化合物制备，得到产物。
实施例19：(±)-顺式-1，2-(二乙酰基氧基)-3，3，14-三甲基-7-氧代-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]色烯并[6，5-g][1，8]-萘啶-7-酮
产物根据实施例4的方法，采用实施例18化合物代替实施例3化合物制备。
实施例20：6-羟基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[5，6-g][1，5]-萘啶-7-酮
在惰性气氛下，将2g无水碳酸钾加至2g制备4产物的50ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。于65℃，搅拌15分钟后，加入2.4g无水碘化钾和4.4g的3-氯代-3-甲基-1-丁炔，并于65℃放置反应混合物24小时，然后于130℃放置1小时30分钟。冷却后，将溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层先用水然后用1M氢氧化钾溶液洗涤，经硫酸钠干燥，随后蒸发。经硅胶层析(环己烷/丙酮：90/10)，分离得到期望产物。
实施例21：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]色烯并[5，6-g][1，5]-萘啶-7-酮
根据实施例2的方法，采用实施例20化合物制备该产物。
实施例22：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]色烯并[5，6-g][1，5]-萘啶-7-酮
根据实施例3的方法，采用实施例21化合物制备该产物。
实施例23：(±)-顺式-1，2-二乙酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]色烯并[5，6-g][1，5]-萘啶-7-酮
根据实施例4的方法，采用实施例22化合物制备该产物。
实施例24：6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-吡喃并[2′，3′：7，8]喹啉并[2，3-b]喹喔啉-7-酮
根据实施例1的方法，采用制备5化合物代替制备2化合物制备该产物。
实施例25：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-吡喃并[2′，3′：7，8]喹啉并[2，3-b]喹喔啉-7-酮
根据实施例2的方法，采用实施例24化合物制备该产物。
实施例26：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，1 4-三甲基-1，2，3，1 4-四氢-7H-吡喃并[2′，3′：7，8]喹啉并-[2，3-b]喹喔啉-7-酮
根据实施例3的方法，采用实施例25化合物制备该产物。
实施例27：(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，4-四氢-7H-吡喃[2′，3′：7，8]喹啉并-[2，3-b]喹喔啉-7-酮
根据实施例4的方法，采用实施例26化合物制备该产物。
实施例28：(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4″5″：4′，5′]吡喃并[2′，3′：7，8]喹啉并[2，3-b]喹喔啉-2，8(3aH)-二酮
根据实施例5的方法，采用实施例26化合物制备该产物。
本发明化合物的药理学研究
实施例29：体外细胞毒性
采用2个细胞系：
-1鼠科白血病，L1210，
-1人类表皮癌：KB-3-1
细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes的pH7.4的RPMI 1640完全培养液中培养。将细胞在微量培养板上分配并加入细胞毒化合物。然后于37℃、在5％CO2存在下，在培养箱中培养细胞2天(L1210)或4天(KB-3-1)。各种细胞的数量通过比色测定，即四氮唑微量培养测定法(Cancer Res.1987，42939-942)。
结果以IC50表示，即细胞毒化合物抑制所处理的细胞的增生达50％的浓度。例如，实施例4化合物分别呈现出对L1210的IC50为0.32μM以及对KB-3-1为0.037μM。
实施例30：药用组合物：注射溶液
实施例4化合物 10mg
注射制剂用蒸馏水 25ml
Claims (22)
1.式(I)化合物：
其中：
·B1和B2，可以相同或不同，彼此互相独立代表碳原子或氮原子，前提是B1和B2两个基团中的至少一个代表氮原子，
·X和Y，可以相同或不同，彼此互相独立，代表一个或多个选自下列的基团：
-氢原子和卤素，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)-多卤代烷基，或
-式-NRaRb的基团，其中：
Ra和Rb，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢、基团-C(O)-CF3、-C(O)-NH2和直链或支链(C1-C6)烷基，任选被基团NR′aR′b取代，其中：
R′a和R′b，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢和直链或支链(C1-C6)烷基，或者R′a和R′b，与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子，
或者Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有另一个选自氧和氮的第二个杂原子，
·X1和Y1，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自如X和Y中定义的取代基的基团，
应该理解，当B1和/或B2代表一个氮原子时，B1和B2分别不具有取代基Y1和X1，
·R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
·R2代表选自下列的基团：氢；直链或支链(C1-C6)烷基；-OR″a；-NR′aR′b；O-Ta-OR″a；-NR″a-Ta-NR′aR′b；-NR″aC(O)TaH；O-C(O)-TaH；-O-Ta-NR′aR′b；-NR″a-Ta-OR″a；-NR″a-Ta-CO2R″a；和-NR″a-C(O)-Ta-NR′aR′b，
其中：
*Ta代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
*R′a和R′b如上文定义，
*R″a代表选自氢和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
·R3和R4，可以相同或不同，彼此互相独立代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R3和R4与载有它们的碳原子一起形成3-6个环成员的单环，
·A代表下式基团：
a)-CH(R5)-CH(R6)-，其中：
*R5和R6，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：
1)氢，
2)基团ORc、NRcRd、SRc，其中：
-Rc、Rd，可以相同或不同，彼此互相独立代表选自下列的基团：氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
或基团C(O)-Re，其中Re代表选自下列的基团：氢、芳基或NRaRb，其中Ra和Rb相同且代表氢原子，或者其中Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-7个环成员的单环杂环且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子，
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
α)W1代表氧原子、硫原子或NRc(其中Rc如上文定义)，
β)W2代表氧原子或硫原子，
γ)U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
δ)V代表选自下列的基团：
-氢，
-芳基，
-以及ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NRcRd、N(Rc)-CO2R′c、N(Rc)-COR′c，其中R′a、R′b、Rc和Rd如上文定义，且R′c代表选自下列的基团：氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
∈)当W2不代表氧原子且当V不代表选自下列的基团时：
-氢
-芳基和
-NH2，
U代表键，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如上文定义，
β)W3代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如上文定义，
γ)T1代表选自下列的基团：
-氢，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，和
-直链或支链(C1-C6)亚烷基或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，每一个均被基团ORc取代，其中Rc如上文定义，或被基团NR′aR′b取代，其中R′a和R′b如上文定义，
5)W1-S(O)n-W3-T1，其中：
α)W1、W3和T1如上文定义，以及
β)n代表选自1和2的整数
6)W1-S(O)nT1，其中W1、T1和n如上文定义，以及
7)C(W2)-T1，其中W2和T1如上文定义，
*或者R5和R6一起形成：
1)基团
其中Z代表氧原子或硫原子，
2)基团-O-(CH2)m-O-，其中m代表1-4的整数，或者
3)基团
其中B代表单键、直链或支链(C1-C6)亚烷基链或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
*或者R5和R6与载有它们的碳原子一起形成环氧乙烷基团或氮丙啶基团，任选在氮原子上被直链或支链(C1-C6)烷基基团取代，
b)-CH＝C(R7)-或-C(R7)＝CH-，其中R7代表选自下列的基团：
-氢，
-以及基团OR″a、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、W1S(O)nW3-T1、W1-S(O)n-T1和C(W2)-T1，其中R″a、W1、W2、U、V、W3、T1和n如上文定义，
或者
c)-C(O)-CH(R8)-或-CH(R8)-C(O)-，其中R8代表选自下列的基团：
-氢，
-直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基和基团OR″a，其中R″a如上文定义，
它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
其中芳基理解为苯基或萘基基团，任选含有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基：直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C2-C6)链烯基；羟基；卤素；羧基；硝基；氨基；烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基部分含有1-6个碳原子且可以是直链或支链；直链或支链(C1-C6)烷氧基；直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基，
在具有5-7个环成员并且任选在环系中含有选自氧和氮的第二个杂原子的单环杂环中，包括但不限于吡咯烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基，
在具有3-6个环成员的单环中，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IA)化合物：
其中X、Y、X1、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3.权利要求1的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IB)化合物：
其中X、Y、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4.权利要求1的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IC)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.权利要求1或权利要求4的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(ID)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6.权利要求1的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IE)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和A如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7.权利要求1或权利要求6的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IF)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式-ORc或W1-C(W2)-U-V的基团或者其中R5和R6一起形成基团
其中Rc、W1、W2、U、V和Z如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
9.权利要求1或权利要求8的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式-ORc的基团，其中Rc代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
10.权利要求1或权利要求8的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6相同且代表式W1-C(W2)-U-V的基团，其中W1和W2代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链且V代表氢原子，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
11.权利要求1或权利要求8的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IB)、(ID)和(IF)化合物，其中R5和R6一起形成基团
其中Z代表氧原子，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物、以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
12.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IG)化合物：
其中X、Y、X1、R1、R2、R3和R4如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
13.权利要求1或权利要求4的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IH)化合物：
其中X、Y、Y1、R1、R2、R3和R4如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
14.权利要求1或权利要求6的式(I)化合物，其特征是这些化合物为式(IJ)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
15.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征是在这些化合物中R3和R4代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
16.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征是在这些化合物中R2代表基团-OR″a，其中R″a如式(I)定义，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
17.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征是在这些化合物中，R2代表基团-OR″a，其中R″a代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，甚至更特别地为甲基基团，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
18.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征是在这些化合物中X、Y、X1和Y1代表氢原子，它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
19.权利要求1的式(I)化合物，为：
-(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]-色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮，
-(±)-顺式-1，2-二乙酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]-色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-7-酮，
-(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯-[4′，5′:3，4]色烯并[6，5-g][1，8]萘啶-2，8(3aH)-二酮，
它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
20.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征是在该方法中采用式(II)化合物作为原料：
其中X、Y、X1、Y1、B1和B2如式(I)定义，
使所述式(II)化合物在吡啶重铬酸盐存在下反应得到式(III)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1和B2如式(I)定义，
将所述式(III)化合物在碱和无水介质存在下用式(IV)化合物处理：
其中R代表氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基基团，得到式(V)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如式(I)定义，
将式(V)化合物在多磷酸存在下处理，得到式(VI)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
将式(VI)化合物：
a)在脱质子剂存在下、于极性非质子溶剂中，氮原子经烷基卤或经硫酸二烷基酯作用进行取代，得到式(VII)化合物：
其中R′1代表直链或支链(C1-C6)烷基基团且X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
所述式(VII)化合物用氢溴酸的乙酸溶液处理得到式(VIII)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R和R′1如上文定义，
然后将所述式(VIII)化合物在碱性条件下、于无水非质子溶剂中，用式(IX)的炔处理：
其中Hal代表卤素原子且R3和R4如式(I)定义，得到式(X)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R′1、R3和R4如上文定义，
所述式(X)化合物在无水二甲基甲酰胺中回流得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R′1、R3和R4如上文定义，
或将式(VI)化合物
b)在与式(VII)化合物相同的条件下处理得到式(XI)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2和R如上文定义，
所述式(XI)化合物依次在与式(VIII)和(X)化合物相同的条件下处理得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R3和R4如上文定义，
化合物(I/a)和(I/b)的总和构成了式(I/c)化合物，为式(I)化合物一个特例：
其中R1如式(I)定义，且X、Y、X1、Y1、B1、B2、R、R3和R4如上文定义，
如果需要，将所述式(I/c)化合物经烷化剂或酰化剂作用得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R3和R4如上文定义，且R′2代表选自下列的基团：-OR″a1、O-Ta-OR″a、-O-C(O)TaH和-O-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如式(I)定义，且R″a1代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，
如果需要，当R′2代表基团-OR″a1时，其中R″a1如上文定义，所述式(I/d)化合物用式(XII)化合物处理：
HNR10R11 (XII)
其中R10代表选自R′a和R″a的基团，且R11代表选自下列的基团：R′b、-Ta-NR′aR′b、-C(O)-TaH、-TaOR″a、-Ta-CO2R″a和-C(O)-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如上文定义，得到式(I/e)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R3、R4、R10和R11如上文定义，
式(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物的总和构成了式(I/f)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如式(I)定义，
所述式(I/f)化合物可以
a)经还原剂作用得到式(I/g)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
b)或经四氧化锇在极性介质中、在4-甲基吗啉-N-氧化物存在下作用，得到式(I/h1)和(I/H2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(I/h1)和(I/H2)化合物的总和构成式(顺式-I/h)的顺式-二醇化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
所述式(cis-I/h)的cis-二醇化合物任选经式(XIII)的作用：
其中Z如式(I)定义，得到式(cis-I/i)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
c)或经在极性介质中的高锰酸钾的作用得到式(I/j)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(I/j)化合物可以：
α)经烷化剂或酰化剂的作用得到式(I/k)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，且R20代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基，
β)或经羟基官能基团的保护基团PG的作用，然后经P2S5的作用得到式(XIV)化合物：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和PG如上文定义，
将所述式(XIV)化合物用还原剂处理，然后经羟基官能团的脱保护反应，得到式(I/l)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/l)化合物，可以经式(XV)化合物作用：
Hal-G1 (XV)
其中Hal代表卤素原子且G1代表选自下列的基团：-Rc、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rc、W2、W3、U、V、T1和n如式(I)定义，得到式(I/m)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G1如上文定义，
所述式(I/m)化合物可以经式(XVI)化合物作用：
Hal-G′1 (XVI)
其中Hal如上文定义且G1′代表选自下列的基团：-Rc、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rc、W2、W3、U、V、T1和n如式(I)定义，得到式(I/n)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G1和G′1如上文定义，
γ)或在NaBH4存在下进行还原得到式(I/o)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
式(cis-I/h)和(I/o)化合物的总和构成了式(I/p)化合物，
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
所述式(I/p)化合物可以：
α)经上文定义的式(XVI)化合物的作用得到式(I/q1)、(I/q2)和(I/q3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
如果需要，所述式(I/q2)和(I/q3)化合物：
1)经式R30-OH的醇，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基基团作用分别得到式(I/r2)和(I/r3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1和R30如上文定义，
2)或经式(XVII)的酐作用：
[V-U-C(W2)]2O (XVII)
其中W2、U和V如式(I)定义，得到式(I/s2)和(I/s3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1、W2、U和V如上文定义，
3)或在酸性介质中经历脱水条件得到式(I/t2)的(I/t3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
β)或经式(XVIII)或(XIX)化合物作用
其中B如式(I)化合物定义且W代表卤素原子或羟基基团，得到式(I/u)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和B如上文定义，
γ)或经直链(C1-C6)烷基二卤化物作用，得到式(I/v)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义且m如式(I)定义，
∈)或在酸性介质中经历脱水条件，得到式(I/w)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/w)化合物在NaBH4存在下还原得到式(I/x)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
d)或在过酸或二甲基二氧杂环丙烷作用下得到式(I/y)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/y)化合物用氨水或伯胺或仲胺处理得到式(I/z1)和(I/z2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，Rc如式(I)定义且Rd1代表选自下列的基团：Rd、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1，其中Rd、W2、W3、U、V和T1如上文定义，
所述式(I/z1)和(I/z2)化合物可以
α)当Rc和Rd1代表氢原子时，经上文定义的式(XIII)化合物作用得到式(I/aa1)和(I/aa2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和Z如上文定义，
β)或经如上文定义的式(XIX)化合物作用，得到式(I/ab1)和(I/ab2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和B如上文定义，
γ)或经如上文定义的式(XVI)化合物的作用，得到式(I/ac1)和(I/ac2)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、Rc、Rd1和G′1如上文定义，
δ)或在三乙胺存在下经三苯基膦二溴化物的作用得到式(I/ad)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和Rd1如上文定义，
ε)或在过氧化氢存在下经NaN3作用，随后还原，得到式(I/ae)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
如果需要，所述式(I/ae)化合物
1)在亚磷酸二苯基酯存在下，经二氧化碳作用得到式(I/af)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3和R4如上文定义，
2)或经上文定义的式(XVI)化合物作用得到式(I/ag1)、(I/ag2)和(I/ag3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义，
式(I/ag2)和(I/ag3)的伯胺官能团通过保护伯胺基团的基团保护，得到式(XX/a)和(XX/b)化合物，
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4和G′1如上文定义且P1代表伯胺官能团的保护基团，
如果需要，所述式(I/ag1)和(XX/a)和(XX/b)化合物经式(XXI)化合物作用：
Rc1-Hal (XXI)
其中Hal代表卤素且Rc1代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，然后对于式(XX/a)和(XX/b)化合物通过将伯胺官能团脱保护得到式(I/ah1)、(I/ah2)和(I/ah3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1和Rc1如上文定义，
如果需要，所述式(I/ah2)和(I/ah3)化合物依次经上文定义的式(XXI)化合物、式(XXII)化合物作用：
Rd′1-Hal (XXII)
其中Hal如上文定义且Rd′1可以与Rc1定义相同，得到式(I/ai2)和(I/ai3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、G′1、Rc1和Rd1如上文定义，
φ)或在酸性介质中经历脱水条件得到式(I/aj2)和(I/aj3)化合物，式(I)化合物的特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、Rc和Rd如上文定义，
e)或经式(XXIII)化合物作用
Hal-C(W2)-T1 (XXIII)
其中Hal代表卤素原子且W2和T1如式(I)定义，得到式(I/aj)化合物，式(I)化合物的一个特例：
其中X、Y、X1、Y1、B1、B2、R1、R2、R3、R4、W2和T1如上文定义，
化合物(I/a)至(I/aj)构成了本发明化合物的总和，如果需要，根据常规纯化技术纯化，如果需要，还可以根据常规的分离技术分离为它们不同的异构体，并且如果需要，将它们转化为它们的N-氧化物，并且任选转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
21.药用组合物，所述药用组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1-19中任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的惰性、无毒的赋形剂或载体。
22.权利要求21的药用组合物，所述药用组合物含有至少一种权利要求1-19中任一项的活性成分，用作治疗癌症的药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0400988 | 2004-02-03 | ||
| FR0400988A FR2865734B1 (fr) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1680372A CN1680372A (zh) | 2005-10-12 |
| CN1297556C true CN1297556C (zh) | 2007-01-31 |
Family
ID=34673883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100052416A Expired - Fee Related CN1297556C (zh) | 2004-02-03 | 2005-02-01 | 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7741325B2 (zh) |
| EP (1) | EP1561753A3 (zh) |
| JP (1) | JP4308156B2 (zh) |
| KR (1) | KR100682701B1 (zh) |
| CN (1) | CN1297556C (zh) |
| AR (1) | AR047528A1 (zh) |
| AU (1) | AU2005200459A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0500306A (zh) |
| CA (1) | CA2493090C (zh) |
| EA (1) | EA200500144A3 (zh) |
| FR (1) | FR2865734B1 (zh) |
| GE (1) | GEP20063994B (zh) |
| HK (1) | HK1081192A1 (zh) |
| MA (1) | MA27510A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05001280A (zh) |
| NO (1) | NO20050572L (zh) |
| NZ (1) | NZ538032A (zh) |
| SG (1) | SG113595A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200501010B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110818706B (zh) * | 2018-08-09 | 2020-11-24 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法 |
| CN109824685B (zh) * | 2019-04-03 | 2021-03-23 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中化合物oleracone G及其提取分离方法与应用 |
| TW202328266A (zh) | 2021-08-26 | 2023-07-16 | 日商味之素股份有限公司 | 樹脂組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1398863A (zh) * | 2001-07-25 | 2003-02-26 | 瑟维尔实验室 | 新的苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2772765B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2000-03-17 | Adir | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2004
- 2004-02-03 FR FR0400988A patent/FR2865734B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-13 CA CA2493090A patent/CA2493090C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-27 SG SG200500465A patent/SG113595A1/en unknown
- 2005-01-31 US US11/047,259 patent/US7741325B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-01 EP EP05290220A patent/EP1561753A3/fr not_active Withdrawn
- 2005-02-01 MX MXPA05001280A patent/MXPA05001280A/es unknown
- 2005-02-01 AR ARP050100375A patent/AR047528A1/es unknown
- 2005-02-01 MA MA28083A patent/MA27510A1/fr unknown
- 2005-02-01 CN CNB2005100052416A patent/CN1297556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-02 GE GEAP8609A patent/GEP20063994B/en unknown
- 2005-02-02 NO NO20050572A patent/NO20050572L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-02-02 NZ NZ538032A patent/NZ538032A/en unknown
- 2005-02-02 EA EA200500144A patent/EA200500144A3/ru unknown
- 2005-02-03 AU AU2005200459A patent/AU2005200459A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-03 BR BR0500306-7A patent/BRPI0500306A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-03 ZA ZA200501010A patent/ZA200501010B/xx unknown
- 2005-02-03 KR KR1020050010146A patent/KR100682701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-02-03 JP JP2005027300A patent/JP4308156B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-26 HK HK06101211A patent/HK1081192A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1398863A (zh) * | 2001-07-25 | 2003-02-26 | 瑟维尔实验室 | 新的苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4308156B2 (ja) | 2009-08-05 |
| NO20050572L (no) | 2005-08-04 |
| JP2005263783A (ja) | 2005-09-29 |
| AU2005200459A1 (en) | 2005-09-01 |
| EP1561753A2 (fr) | 2005-08-10 |
| ZA200501010B (en) | 2005-08-30 |
| CA2493090C (fr) | 2012-04-24 |
| EP1561753A3 (fr) | 2005-08-17 |
| US7741325B2 (en) | 2010-06-22 |
| FR2865734A1 (fr) | 2005-08-05 |
| NZ538032A (en) | 2005-11-25 |
| CA2493090A1 (fr) | 2005-08-03 |
| NO20050572D0 (no) | 2005-02-02 |
| MA27510A1 (fr) | 2005-09-01 |
| HK1081192A1 (en) | 2006-05-12 |
| KR100682701B1 (ko) | 2007-02-15 |
| MXPA05001280A (es) | 2007-04-20 |
| EA200500144A3 (ru) | 2005-12-29 |
| EA200500144A2 (ru) | 2005-08-25 |
| US20050171114A1 (en) | 2005-08-04 |
| KR20060041663A (ko) | 2006-05-12 |
| BRPI0500306A (pt) | 2005-09-27 |
| GEP20063994B (en) | 2006-12-11 |
| CN1680372A (zh) | 2005-10-12 |
| SG113595A1 (en) | 2005-08-29 |
| FR2865734B1 (fr) | 2006-05-19 |
| AR047528A1 (es) | 2006-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1252070C (zh) | 脲取代的咪唑并喹啉醚 | |
| CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
| CN1027265C (zh) | 水溶性喜树碱类似物的制备方法 | |
| CN1476434A (zh) | 新化合物 | |
| CN1538967A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
| CN1106806A (zh) | 粘结受体拮抗剂iii | |
| CN1168138A (zh) | 芳基和杂芳基嘌呤化合物 | |
| CN1918160A (zh) | 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物 | |
| CN1049500A (zh) | 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物 | |
| CN1642955A (zh) | 新的烷氧基吡啶衍生物 | |
| CN1067053C (zh) | 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
| CN1275966C (zh) | 吡啶并吡啶并吡咯并 [ 3 , 2 － g ]吡咯并 [ 3 , 4 － e ]吲哚和吡啶并吡咯并[ 2 , 3 － a ]吡咯并 [ 3 , 4 －c ]咔唑化合物 ,其制备方法以及其药物组合物 | |
| CN1413205A (zh) | 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺 | |
| CN1022322C (zh) | 稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法 | |
| CN1138583A (zh) | 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物 | |
| CN1297556C (zh) | 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 | |
| CN1079745A (zh) | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN88101674A (zh) | 色酮衍生物 | |
| CN1302804A (zh) | 二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN1147491C (zh) | 新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN88101987A (zh) | 喹啉羧酸衍生物和含有它们的抗菌剂 | |
| CN100345834C (zh) | 异羟肟酸衍生物 | |
| CN1231484C (zh) | 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1039591A (zh) | 烯胺季铵化合物和制造方法及其在肌肉松弛剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1081192 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070131 Termination date: 20100201 |