KR100682701B1 - 벤조[ｂ]크로메노-나프티리딘-7-온 및피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3-ｂ]퀴녹살린-7-온 화합물,이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

벤조[ｂ]크로메노-나프티리딘-7-온 및피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3-ｂ]퀴녹살린-7-온 화합물,이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 본원에 규정된 이것의 이성질체, N-옥시드, 또한 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 약제에 관한 것이다:
Figure 112005006603442-pat00001
상기 식에서,
●B1 및 B2는 탄소 또는 질소 원자이며,
●X, Y, X1 및 Y1은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 트리할로알킬 및 NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 기이며,
●R1은 수소 원자 또는 알킬기이며,
●R2는 수소, 알킬, -OR"a, -NR'aR'b, -O-Ta-OR" a, -NR"a-Ta-NR'aR'b, NR"a-C(O)-TaH, -O-C(O)-TaH, -O-Ta-NR'aR'b, -NR" a-Ta-OR"a, -NR"a-Ta-CO2R" a 및 -NR"a-C(O)-Ta-NR'aR'b(여기서, R'a, R'b, R"a 및 Ta는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 선 택된 기이며,
●R3 및 R4는 수소 원자 또는 알킬기이며,
●화학식 -CH(R5)-CH(R6)-, -CH=C(R7)-, -C(R7)=CH-, -C(O)-CH(R 8)- 또는 -CH(R8)-C(O)-(여기서, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같음)의 기이다.

Description

벤조[ｂ]크로메노-나프티리딘-7-온 및 피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3-ｂ]퀴녹살린-7-온 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{NEW BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE AND PYRANO[2',3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 벤조[b]크로메노-나프티리딘-7-온 및 피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3-b]퀴녹살린-7-온 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 실험적 모델에서 입증된 항-종양 특성을 지닌 알칼로이드인, 아크로니신의 유도체이다(J. Pharm. Sci., 1966, 55 (8), 758-768). 그러나, 광범위한 활성을 가짐에도 불구하고, 아크로니신은 그다지 강력하지 않으며 단지 보통의 활성을 갖는다. 게다가, 이 생성물은 용해도가 낮아서, 이의 생체이용율이 제한되며, 이로써 정맥내 투여용 약제 조성물에의 이의 사용이 제한된다.
문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766], EP 1 042 326, EP 1 061 081 또는 EP 1 297 835에 기재된 바와 같은, 생성물의 효력, 항-종양 효능 및 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있는 다양한 변형이 이러한 분자에 대해 이루어져 왔다. 그럼에도 불구하고, 항암 치료 요건상, 더욱 활성이고 더욱 우수하게 관용되는 약제를 수득하기 위해 신규한 항-종양제를 지속적으로 개발하는 것이 요구되고 있다. 더욱 특히, 고형종양은 기존의 생성물에 대한 이들의 고유한 및/또는 획득된 내성을 고려해 볼때 항암 화학요법에 대해 주요한 문제점을 제기한다. 따라서, 전체로서 종양 질환에 대한 가장 효과적인 치료법이 이용가능할 수 있도록 강력한 세포독성 활성을 나타내는 다양한 생성물에 가능한 한 넓게 접근하는 것이 가장 중요하다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 점 이외에, 지금까지 관찰된 것보다 우수한 놀라운 시험관내 및 생체내 세포독성 활성을 갖는다. 따라서, 본 출원인에 의해 발견된 화합물은 암의 치료에 특히 유용한 항-종양 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 유형 중, 선암종 및 암종, 육종, 신경교종 및 백혈병은 임의의 한정을 내포함이 없이 언급될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관 한 것이다:
Figure 112005006603442-pat00002
상기 식에서:
●B1 및 B2는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 단, B1 또는 B2 두 기중 하나 이상은 질소 원자이며,
●X 및 Y는, 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 각각 독립적으로,
- 수소 및 할로겐 원자
- 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 또는
- 화학식 -NRaRb의 기로부터 선택된 하나 이상의 기를 나타내며, 여기서,
Ra 및 Rb는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 및 NR'aR' b기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-CF3, -C(O)-NH2 및 선형 또는 분지형 (C1 -C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서,
R'a 및 R'b는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기이거나, R'a 및 R'b 는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 5 내지 7개의 고리 일원을 지니며 고리 시스템에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭헤테로사이클을 형성하거나,
Ra 및 Rb는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 5 내지 7개의 고리 일원을 지니며 고리 시스템에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭헤테로사이클을 형성하며,
●X1 및 Y1은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 X 및 Y에 대해 정의된 치환기로부터 선택된 기이고,
B1 및/또는 B2가 질소 원자인 경우, B1 및 B2는 치환기 Y1 및 X1을 각각 수반하지 않으며,
●R1은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
●R2는 수소 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -OR"a; -NR'aR'b; O-Ta-OR"a; -NR"a-Ta-NR'aR'b; -NR"a-C(O)-Ta H; O-C(O)-TaH; -O-Ta-NR'aR'b; -NR"a-T a-OR"a; -NR"a-Ta-CO2R"a; 및 -NR"a-C(O)-Ta-NR'a R'b기로부터 선택된 기이고,
여기서,
* Ta는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
* R'a 및 R'b는 상기에 정의한 바와 같고,
* R"a는 수소 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기이며,
●R3 및 R4는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R3 및 R4는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6개의 고리 일원을 지닌 모노시클릭 고리를 형성하며,
●A는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 기를 나타내며:
a) -CH(R5)-CH(R6)- : 여기서,
* R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로,
1) 수소,
2) ORc, NRcRd, SRc기, (여기서,
- Rc, Rd는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1 -C6)알킬로부터 선택된 기임),
또는 C(O)-Re기(여기서, Re는 수소, 아릴 또는 NR"'aR"'b 로부터 선택된 기이고, 여기서 R"'a 및 R"'b는 동일하고 수소 원자이거나, R"'a 및 R"'b는 이들을 수반 하는 질소 원자와 함께, 5 내지 7개의 고리 일원을 지니며 고리 시스템에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭헤테로사이클을 형성함),
3) W1-C(W2)-U-V[여기서,
α) W1은 산소 원자, 황 원자, 또는 NRc(여기서, Rc는 상기에 정의한 바와 같음)이고,
β) W2는 산소 원자 또는 황 원자이고,
γ) U는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬이거나 또는 선형 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌 사슬이고,
δ) V는,
- 수소,
- 아릴, 및
- ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR cRd, N(Rc)-CO2R'c, N(Rc)-COR'c 기(여기서, R'a, R'b, Rc 및 Rd는 상기에 정의한 바와 같고 R'c는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6) 알킬로부터 선택된 기임)로부터 선택된 기이고,
ε) U는 W2가 산소 원자가 아니고 V가,
- 수소
- 아릴 및
- NH2로부터 선택된 기가 아닐 때의 결합임],
4) W1-C(W2)-W3-T1[여기서,
α) W1 및 W2는 상기에 정의한 바와 같고,
β) W3는 산소 원자, 황 원자, 또는 NRc이며, 여기서 Rc는 상기에 정의한 바와 같고,
γ) T1은,
- 수소,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬,
- 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐,
- 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, 및
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6 )알케닐렌(각각 Rc가 상기에 정의한 바와 같은 ORc기 또는 R'a 및 R'b가 상기에 정의한 바와 같은 NR'aR'b기에 의해 치환됨)으로부터 선택된 기임]
5) W1-S(O)n-W3-T1(여기서,
α) W1, W3 및 T1은 상기에 정의한 바와 같고,
β) n은 1 및 2로부터 선택된 정수임),
6) W1-S(O)n-T1(여기서, W1, T1 및 n은 상기에 정의한 바와 같음),
7) C(W2)-T1(여기서, W2 및 T1은 상기에 정의한 바와 같음)으로부터 선택된 기이거나,
* R5 및 R6는 함께,
1)
Figure 112005006603442-pat00003
또는
Figure 112005006603442-pat00004
기
(여기서, Z는 산소 원자 또는 황 원자임),
2) -O-(CH2)m-O-기(여기서, m은 1 내지 4를 포함하는 정수임),
3)
Figure 112005006603442-pat00005
또는
Figure 112005006603442-pat00006
기
(여기서, B는 단일 결합, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐렌 사슬임)을 형성하거나,
* R5 및 R6는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 선형 또는 분지형 (C1-C 6)알킬기에 의해 질소 원자상에서 치환되거나 치환되지 않은 옥시란기 또는 아지리딘기를 형성하며:
b) -CH=C(R7)- 또는 -C(R7)=CH-: 여기서, R7은,
- 수소, 및
- OR"a, W1-C(W2)-U-V, W1-C(W2)-W3-T 1, W1-S(O)n-W3-T1, W1-S(O)n-T 1 및 C(W2)-T1기(여기서, R"a, W1, W2, U, V, W3, T1 및 n은 상기에 정의한 바와 같음)로부터 선택되며;
c) -C(O)-CH(R8)- 또는 -CH(R8)-C(O)-: 여기서, R8은,
- 수소,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시 및 OR"a기(여기서, R" a는 상기에 정의한 바와 같음);
여기서, 아릴은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C 6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 1 내지 6의 탄소 원자를 함유하며, 선형 또는 분지형일 수 있음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6 )아실 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 함유하거나 함유하지 않는 페닐 또는 나프닐기이고,
5 내지 7개의 고리 일원을 지니며, 고리 시스템에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭 헤테로사이클로는, 비제한적인 예로서, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디 닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥사제파닐 및 디아제파닐기가 언급될 수 있으며,
3 내지 6개의 고리 일원을 지닌 모노시클릭 고리로는, 비제한적인 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적인 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산, 리신 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적인 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 삼차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠA)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00007
상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 2의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠB)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00008
상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 3의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠC)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00009
상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 4의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식( ⅠD)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00010
상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 5의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠE)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00011
상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 6의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식( ⅠF)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00012
상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 바람직한 화합물은, R5 및 R6가 동일하고 화학식 -ORc 또는 W1-C(W2)-U-V의 기이거나 R5 및 R6가 함께
Figure 112005006603442-pat00013
인 기를 형성하며, Rc, W1, W2, U, V 및 Z가 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
특히 흥미롭고 바람직한 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물은, R5 및 R6가 동일하고 화학식 -ORc인 기이며, Rc가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C 1-C6)알킬기인 화합물이다.
또한, 특히 흥미롭고 바람직한 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물은 R5 및 R6가 동일하고 화학식 W1-C(W2)-U-V인 기이며, W1 및 W2가 산소 원자이고, U가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이고, V가 수소원자인 화합물이다.
또한, 매우 특히 흥미롭고 바람직한 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물은 R5 및 R6가 함께
Figure 112005006603442-pat00014
인 기를 형성하며, Z가 산소 원자인 화합물이다.
본 발명의 제 7의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠG)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00015
상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 8의 이로운 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠH)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00016
상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제 9의 이로운 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠJ)의 화합물이다:
Figure 112005006603442-pat00017
상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R3 및 R4는, 선형 또는 분지형 (C1-C6 )알킬기이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R2는 -OR"a 기이며, R"a는 화학식(Ⅰ)에 정의한 바와 같다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 바람직한 치환기 R2는 -OR"a기이며, R"a 는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸기이다.
X, Y, X1 및 Y1의 치환기로서 본 발명에 따라 바람직한 것은 수소이다.
특히 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7H-벤조[b]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-7-온,
- (±)-시스-1,2-디아세톡시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드 로-7H-벤조[b]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-7-온
- (±)-시스-7-메톡시-4,4,15-트리메틸-15,15c-디히드로-4H-벤조[b][1,3]디옥솔로[4',5':3,4]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-2,8(3aH)-디온.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 사용하여,
화학식(Ⅱ)의 화합물을 피리디늄 디크로메이트의 존재하에 정치시켜서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 염기성의 무수 매질에서 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물로 처리하여, 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅴ)의 화합물을 폴리인산의 존재하에 정치시켜서, 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하며,
화학식(Ⅵ)의 화합물에서,
a) 질소 원자를 극성 비양성자성 용매중에서 탈양성자화제의 존재하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 황산염의 작용에 의해 치환하여 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅶ)의 화합물을 아세트산중의 브롬화수소산 용액으로 처리하여 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 수득한 후, 화학식(Ⅷ)의 화합물을 무수 비양성자성 용매중에서 염기성 조건하에서 하기 화학식(Ⅸ)의 알킨으로 처리하여, 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅹ)의 화합물을 무수 디메틸포름아미드에서 환 류시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하거나,
화학식(Ⅵ)의 화합물을,
b) 화학식(Ⅶ)의 화합물과 같은 조건에 적용시켜서, 하기 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득하고, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을, 계속해서 화학식(Ⅷ) 및 (Ⅹ)의 화합물과 같은 조건에 적용시켜서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 수득하며, 화합물(Ⅰ/a) 및 (Ⅰ/b)의 화합물 전체는, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 구성하며, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 알킬화제 또는 아실화제의 작용에 적용시켜서 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 수득하고, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을, R'2가 -OR"a1 기(R"a1은 하기에 정의한 바와 같음)인 경우에 하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물로 처리하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 수득하며, 화학식(Ⅰ/c),(Ⅰ/d) 및 (Ⅰ/e)의 화합물 전체는, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/f)의 화합물을 구성하고,
화학식(Ⅰ/f)의 화합물을,
a) 환원제의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/g)의 화합물을 수득하거나;
b) 극성 매질에서 4-메틸모르폴린-N-옥시드의 존재하에 오스뮴 테트록시드의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/h1) 및 (Ⅰ /h2)의 화합물을 수득할 수 있으며, 화학식(Ⅰ/h1) 및 (Ⅰ/h2)의 화합물 전체는, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(시스-Ⅰ/h)의 시스-디올 화합물을 구성하고, 화학식(시스-I/h)의 시스-디올 화합물을 하기 화학식(ⅩⅢ)의 화합물의 작용에 임의로 적용시켜서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(시스-I/i)의 화합물을 수득하거나;
c) 극성 매질에서 과망간산 칼륨의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/j)의 화합물을 수득하거나,
화학식(Ⅰ/j)의 화합물을,
α) 알킬화제 또는 아실화제의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/k)의 화합물을 수득하거나,
β) 히드록시 작용기에 대한 보호기 PG의 작용에 적용시킨 후, P2S5의 작용에 적용시켜, 하기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하고, 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 환원제로 처리한 후, 히드록시 작용기의 탈보호를 위한 반응에 적용시켜서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/l)의 화합물을 수득하고, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/l)의 화합물을 하기 화학식(ⅩⅤ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/m)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/m)의 화합물을 하기 화학식(ⅩⅥ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/n)의 화합물을 수득하거나,
γ) NaBH4의 존재하에서 환원 조건에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/o)의 화합물을 수득할 수 있으며,
화학식(시스-Ⅰ/h) 및 (Ⅰ/o)의 화합물 전체는 하기 화학식(Ⅰ/p)의 화합물을 구성하며,
화학식(Ⅰ/p)의 화합물을,
α) 하기에 정의한 바와 같은 화학식(ⅩⅥ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/q1), (Ⅰ/q2) 및 (Ⅰ/q3)의 화합물을 수득하거나,
요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/q2) 및 (Ⅰ/q3)의 화합물을,
1) 화학식 R30-OH(상기 식에서, R30은 선형 또는 분지형 (C1-C6 ) 알킬기임)의 알코올의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/r2) 및 (Ⅰ/r3)의 화합물을 각각 수득하거나,
2) 하기 화학식(ⅩⅦ)의 무수물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/s2) 및 (Ⅰ/s3)의 화합물을 수득하거나,
3) 산성 매질에서 탈수 조건에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/t2) 및 (Ⅰ/t3)의 화합물을 수득하거나,
β) 하기 화학식(ⅩⅧ) 또는 (ⅩⅨ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/u)의 화합물을 수득하거나,
γ) 선형(C1-C6) 알킬 디할라이드의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물 의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/v)의 화합물을 수득하거나,
ε) 산성 매질에서 탈수 조건에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/w)의 화합물을 수득할 수 있고, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/w)의 화합물을 NaBH4의 존재하에서 환원시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/x)의 화합물을 수득하거나;
d) 과산 또는 디메틸 디옥시란의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/y)의 화합물을 수득하거나, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/y)의 화합물을 암모니아 또는 일차 또는 이차 아민으로 처리하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/z1) 및 (Ⅰ/z2)의 화합물을 수득하고,
화학식(Ⅰ/z 1 ) 및 (Ⅰ/z 2 )의 화합물을,
α) Rc 및 Rd1이 수소 원자일 때, 하기에 정의한 바와 같이 화학식(ⅩⅢ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/aa1) 및 (Ⅰ/aa2)의 화합물을 수득하거나;
β) 하기에 정의한 바와 같은 화학식(ⅩⅨ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ab1) 및 (Ⅰ/ab2)의 화합물을 수득하거나;
γ) 하기에 정의한 바와 같은 화학식(ⅩⅥ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ac1) 및 (Ⅰ/ac2)의 화합물을 수 득하거나;
δ) 트리에틸아민의 존재하에서 트리페닐포스핀 디브로마이드의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ad)의 화합물을 수득하거나;
ε) 과산화수소의 존재하에서 NaN3의 작용에 적용시킨 후, 환원 단계를 거쳐 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ae)의 화합물을 수득하거나,
요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/ae)의 화합물을,
1) 디페닐 포스파이트의 존재하에서 이산화탄소의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/af)의 화합물을 수득하거나,
2) 하기에 정의한 바와 같은 화학식(ⅩⅥ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ag1), (Ⅰ/ag2) 및 (Ⅰ/ag3 )의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식(Ⅰ/ag2) 및 (Ⅰ/ag3)의 화합물의 일차 아민 작용기를 일차 아민기의 보호기에 의해 보호시켜 하기 화학식(ⅩⅩ/a) 및 (ⅩⅩ/b)의 화합물을 수득하고, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/ag1) 및 (ⅩⅩ/a) 및 (ⅩⅩ/b)의 화합물을 하기 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 작용에 적용시킨 후, 화학식(ⅩⅩ/a) 및 (ⅩⅩ/b)의 화합물의 경우, 일차 아민 작용기의 탈보호 조건에 적용시켜서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ah1), (Ⅰ/ah2) 및 (Ⅰ/ah3)의 화합물을 수득하며, 요망되는 경우, 화학식(Ⅰ/ah2) 및 (Ⅰ/ah3)의 화합물을 하기에 정의 한 바와 같은 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 작용 및 하기 화학식(ⅩⅩⅡ)의 화합물의 작용에 연속적으로 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/ai2) 및 (Ⅰ/ai3)의 화합물을 수득하거나;
φ) 산성 매질에서 탈수 조건에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/aj2) 및 (Ⅰ/aj3)의 화합물을 수득하거나;
e) 하기 화학식(ⅩⅩⅢ)의 화합물의 작용에 적용시켜, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/aj)의 화합물을 수득하며,
화합물(Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/aj)는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하고, 이들 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고, 요망되는 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 다양한 이성질체로 분리될 수 있으며, 요망되는 경우, 이들의 N-옥시드 및 임의로 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법에 관한 것이다:
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HNR10R11 (ⅩⅡ)
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Hal-G1 (ⅩⅤ)
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Hal-G'1 (ⅩⅥ)
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[V-U-C(W2)]2O (ⅩⅦ)
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Rcl-Hal (ⅩⅩⅠ)
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Rd'l-Hal (ⅩⅩⅡ)
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Hal-C(W2)-T1 (ⅩⅩⅢ)
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상기 식에서 B, X, Y, X1, Y1, B1, B2, R1, R2 , R3, R4, Rc, U, V, W2, T1, Z 및 m은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며;
R은 수소 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또 는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며;
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며;
Hal은 할로겐 원자이며;
R'2는 -OR"a1, O-Ta-OR"a, -O-C(O)-TaH 및 -O-Ta-NR'aR'b(여기서, R'a, R'b, R"a 및 Ta는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R"a1은 선형 또는 분지형 (C1 -C6)알킬기임)로부터 선택된 기이며;
R10는 R'a 및 R"a로부터 선택된 기이며;
R11은 R'b, -Ta-NR'aR'b, -C(O)-TaH, -Ta-OR"a, -Ta-CO2R"a 및 -C(O)-Ta -NR'aR'b(여기서, R'a, R'b, R"a 및 Ta는 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이며;
R20은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C 6)알킬카르보닐로부터 선택된 기이며;
PG는 히드록시 작용기에 대한 보호기이며;
G1은 -Rc, -C(W2)-U-V, -C(W2)-W3-T1, -S(O)n-W3-T1 및 -S(O)n-T1(여기서, Rc, W2, W3, U, V, T1 및 n은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이며;
G'1은 -Rc, -C(W2)-U-V, -C(W2)-W3-T1, -S(O)n-W3-T1 및 -S(O)n-T1(여기서, Rc, W2, W3, U, V, T1 및 n은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이며;
R30은 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이며;
W는 할로겐 원자 또는 히드록실기이며;
Rd1은 Rd, -C(W2)-U-V, -C(W2)-W3-T1, -S(O)n-W3-T1 및 -S(O)n-T1(여기서, Rd, W2, W3, U, V 및 T1은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이며;
P1은 일차 아민 작용기에 대한 보호기이며;
Rcl은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 알릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬이며;
Rd'l은 Rcl과 동일한 정의를 지닐 수 있다.
화학식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅸ), (ⅩⅡ), (ⅩⅢ), (ⅩⅤ), (ⅩⅥ), (ⅩⅦ), (ⅩⅧ), (ⅩⅨ), (ⅩⅩⅠ) 및 (ⅩⅩⅡ)의 화합물은 시판되는 제품이거나 당업자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 방법에 따라 수득된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 특히 흥미로운 항-종양 특성을 가진다. 이들은 쥐과동물 및 사람 종양으로부터 유래되는 세포주와 관련하여 세포주기의 특정한 차단으로 인해 우수한 시험관내 세포독성을 가지고, 이식할 수 있는 쥐과동물 및 사람 종양과 관련하여 마우스 생체내에서 활성이다. 화합물의 특성은 이들이 항-종양제로서 치료학적으로 사용가능하게 한다.
본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, N-옥시드 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성이고 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구(정맥내, 근내 및 피하), 경피, 질내, 직장, 비내, 경설(perlingual), 협측, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물이 언급될 수 있다.
비경구 주입을 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 특히, 수성 또는 비수성일 수 있는 멸균액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 및 주사 용액 또는 분산액의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다.
고상 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 특히, 정제 또는 당의정, 설하정(sublingual tablet), 샤세(sachet), 젤라틴 캡슐 및 과립을 포함하고, 액상 경구, 비내, 협측 또는 안구 투여를 위한 약학적 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 점적제(drop), 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장 또는 질 투여용 약학적 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 피부관통, 경피 투여용 약학적 조성물은, 특히, 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 젤 및 패치(patch)를 포함한다.
상기 기술된 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명을 예시할 뿐이며, 이를 제한하지 않는다.
약학적으로 허용되는 불활성이고 비독성인 부형제 또는 담체로는, 비제한적인 예로서, 희석제, 용매, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해 제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 현탁제, 착색제, 착향제 등이 언급될 수 있다.
유효량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용되는 약학적 조성물, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련된 치료제의 투여에 따라 달라지며, 하루당 1회 이상으로 0.1mg 내지 1000mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며, 어떠한 방식으로든 제한하는 것이 아니다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 공정에 따라 제조된 생성물이다. 다양한 제법에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는데에 사용되는 합성 중간체가 생성된다.
실시예 및 제법에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광계법(적외선, 핵자기공명, 질량분광법,...)에 따라 측정하였다.
용융점은 현미경 하에서 코플러 핫 플레이트(Kofler hot plate), 또는 핫 플레이트를 사용하여 측정하였다. 화합물이 염 형태로 발견되는 경우, 용융점은 염 생성물의 용융점에 해당한다.
제법 1 : 2-클로로-3-퀴놀린카르복실산
5g의 2-클로로-3-퀴놀린카르복스알데히드를 200㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 96g의 피리디늄 디크로메이트를 주위 온도에서 소량씩 첨가하고, 염화칼슘 가드를 플라스크상에 장착시키고, 혼합물을 24시간 동안 자기 교반시켰다. 반응 혼합물을 1ℓ의 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 베인 펌프(vane pump)를 사용하여 저온에서 감압하에 증발 건조시켰 다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 2%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 1.53g의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=208(M+H) + .
용융점 : 275℃
제법 2 : 8-[(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-10-히드록시-6-메틸-디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11-(6 H )-온
단계 A : 2-(3,5-디메톡시아닐리노)-3-퀴놀린카르복실산
5g의 제법 1의 화합물 및 4.93g의 3,5-디메톡시아닐린의 샘플을 180㎖의 무수 디메틸포름아미드중에서 5.165g의 무수 탄산칼륨 및 0.92g의 분말 구리의 존재하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 48시간 동안 155℃에서 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 1M 수산화나트륨 용액으로 여러 차례 추출하였다. 용액을 여과시킨 후, 농축된 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 잘 세척한 후, 공기 중에서 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 2%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 2.98g의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (ESI-MS) : 347(M+Na) + , 325(M+H) + .
용융점 : 215℃
단계 B : 8,10-디메톡시디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11(6 H )-온
5.6g의 상기 단계 A의 화합물 및 121.8g의 폴리인산의 혼합물을 2시간 동안 100℃의 온도에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 따른 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6 내지 7로 알칼리성이 되게 하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 공기 중에서 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 2%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 4.84g의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=307(M+H) + .
용융점 : 279℃
단계 C : 8,10-디메톡시-6-메틸디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11(6 H )-온
3.89g의 분말 형태의 무수 수산화 칼륨을 250㎖의 무수 아세톤중의 4.5g의 상기 단계 B의 화합물의 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 57℃의 온도에서 15분 동안 환류시킨 후, 10㎖의 요오도메탄을 2시간 간격으로 3회 첨가시켰다. 반응 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 추출한 후, 여과시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 0.5%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 3.09g의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=321(M+H) + .
용융점 : 282℃
단계 D : 8,10-디히드록시-6-메틸디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11(6 H )-온
3g의 상기 단계 C의 화합물의 샘플을 150㎖의 브롬화수소산(물중 48%)에 용해시킨 후, 50㎖의 아세트산을 첨가시켰다. 전체 반응물을 110℃에서 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 따르고, 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 2%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 2.35g의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=293(M+H) + .
용융점 : 322℃
단계 E : 8-[(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-10-히드록시-6-메틸디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11-(6 H )-온
2g의 상기 단계 D의 화합물, 5g의 3-클로로-3-메틸-1-부틴, 3g의 무수 탄산칼륨 및 3g의 무수 요오드화칼륨을 함유하는 200㎖의 무수 디메틸포름아미드의 용액을 질소하에서 70℃에서 4일 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 얼음에 따르고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(4×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 0.4%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 972.8mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=359(M+H) + .
용융점 : 218℃
제법 3 : 8-[(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-6-메틸디벤조[ b,g ][1,8]나프티리딘-11(6 H )-온
3,5-디메톡시아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제법 2의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
제법 4 : 7,9-디히드록시디벤조[ b,g ][1,5]나프티리딘-6(11 H )-온
3.5g의 1,3,5-트리히드록시벤젠 및 62.5mg의 파라톨루엔술폰산을 50㎖의 헵탄-1-올중의 5g의 에틸 3-아미노-2-퀴놀린카르복실레이트의 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 장치를 사용하여 환류하에 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(시클로헥산/아세톤 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 5.2g의 표제 생성물을 분리하였다.
제법 5 : 3-[(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-1-히드록시-5-메틸퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-12(5 H )-온
2-클로로-3-퀴놀린카르복실산 대신 3-클로로-2-퀴녹살린카르복실산을 사용하여 제법 2의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 1 : 6-히드록시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노 - [6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
170㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 500mg의 제법 2의 화합물의 용액을 질소하에서 2일 동안 130℃에서 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 0.3%인 디클로로메 탄)상에서 크로마토그래피하여 248.86mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=359(M+H) + .
용융점 : 278℃
실시예 2 :6-메톡시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노-[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
840mg의 수소화 나트륨(액체 파라핀중 50%)을 40㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 200mg의 실시예 1의 화합물의 주위온도의 아르곤하에서 유지된 용액에 소량씩 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 불활성 분위기하에서 교반시킨 후, 1.8㎖의 요오도메탄을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 3시간 동안 52℃에서 환류시켰다. 이후 얼음을 조심스럽게 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 공기중에서 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 0.5%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 180.26mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=373(M+H) + .
용융점 : 270℃
실시예 3 : (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
500mg의 실시예 2의 화합물, 3.9㎖의 2-메틸-2-프로파놀에 용해된 오스뮴 테 트록시드(2.5%) 및 626mg의 4-메틸모르폴린 N-옥시드 모노히드레이트의 혼합물을 55㎖의 t-BuOH-THF-H2O(10:3:1)의 혼합물 중의 40㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이후 55㎖의 NaHSO3의 포화 용액을 첨가시켰다. 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 2%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 314.29mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=407(M+H) + .
용융점 : 298℃
실시예4 : (±)-시스-1,2-디아세톡시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로 -7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
200mg의 실시예 3의 화합물을 45㎖의 무수 피리딘, 11㎖의 아세트산 무수물 및 4-디메틸아미노-피리딘의 미리 냉각된 혼합물에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 빛 없이 하루동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 얼음에 따르고, 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 증발 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 0.8%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 223mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼 (DIC/NH 3 ) : m/z=491(M+H) + .
용융점 : 244℃
실시예 5 : (±)-시스-7-메톡시-4,4,15-트리메틸-15,15c-디히드로-4 H -벤조[ b ][1,3]-디옥솔로[4',5':3,4]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2,8[3a H ]-디온
635.62mg의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 90㎖의 2-부타논중의 200mg의 실시예 3의 화합물 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 4일 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 그 후 5% Na2CO3수용액(15㎖)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 증발 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄에 이은 메탄올 구배가 0.1 내지 1.5%인 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 78mg의 표제 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트 럼(ESI-MS) : m/z=433(M+H) + .
용융점 : 234℃
실시예 6 : (±)-시스-1-{[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일 디메틸카르바메이트
-10℃에서, 4㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 0.123 m㏖의 실시예 3의 화합물의 용액을 헥산으로 세척한 0.698m㏖의 수소화 칼륨에 첨가시켰다. -10℃에서, 0.327m㏖의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 적가한 후, 주위 온도에서 3시간 30분동안 교반시켰다. 50㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켜, 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 7 :(±)-시스-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2-{[(4-메틸페닐)술포닐]-옥시}-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[b]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-1-일4-메틸벤젠술포네이트
N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 대신 토실 클로라이드를 사용하여 실시예 6의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 8 : (±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
1.1 당량의 숙신산 무수물 및 1mg의 디메틸아미노피리딘을 3㎖의 무수 피리딘중의 0.5m㏖의 실시예 3의 화합물의 용액에 첨가시켰다. 2일 동안 어둡게하여 주위 온도에서 교반시킨 후, 25㎖의 아세트산 무수물을 첨가시키고, 감압하에서 농축시키기 전에 추가의 48시간 동안 교반시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/아세트산 : 99/1)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 9 : (±)-시스-5-{[(1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일]옥시}- 5-옥소펜탄산
숙신산 무수물 대신 글루타르산 무수물을 사용하여 실시예 8의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 10 : (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트
0.6m㏖의 디시클로헥실카르보디이미드를 10㎖의 디메틸포름아미드중의 0.5m㏖의 실시예 3의 화합물 및 0.5m㏖의 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세트산의 0℃ 용액에 천천히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 유지시킨 후, 16시간동안 주위 온도에서 유지시켰다. 여과 및 감압하에서 증발 후, 2㎖의 무수 피리딘에 잔류물을 용해시키고, 2㎖의 무수 아세트산을 첨가시키고, 어둡게 하여 주위 온도에서 48시간 동안 교반을 수행하였다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후, 실리카겔(디클로로메탄)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 11 : (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일 아미노아세테이트
0.14㎕의 요오도트리메틸실란을 1㎖의 클로로포름중의 0.1m㏖의 실시예 10의 화합물의 주위 온도 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨 후, 감압하에서 증발 건조시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 85/15) 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 12 : 2-부티릴-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
2㎖의 무수 디클로로메탄중의 0.81m㏖의 부티릴 클로라이드 및 0.673m㏖의 AlCl3의 혼합물을 0℃에서 2㎖의 무수 디클로로메탄중의 0.135m㏖의 실시예 2의 생성물에 소량씩 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, HCl의 10% 용액내로 부었다. 유기상의 통상적인 처리 및 감압하에서의 이들의 증발 후, 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 구배)상에서 잔여물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 13 : (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메톡시-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일 부티레이트
2 당량의 부티릴 클로라이드를 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 7㎖의 무수 피리딘중의 0.74m㏖의 실시예 3의 화합물 용액에 첨가시켰다. 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 후, 5 당량의 부티릴 클로라이드를 첨가시키고, 다시 72시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 14 : 6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-7,14-디히드로-3 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일 부티레이트
HCl 10% 용액 4방울을 6㎖의 디클로로메탄중의 0.29m㏖의 실시예 13의 화합물의 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반시킨 후, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 구배)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 15 : 2-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3-디히드로-1 H -벤조[ b ]-크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-1,7(14 H )-디온
30분의 과정에 걸쳐, 15㎖의 물중의 1.28g의 KMnO4의 현탁액을 25㎖의 아세톤에 용해된 0.5g의 실시예 2의 생성물의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반시킨 후, 통상적인 추출 및 처리 후, 표제 생성물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 98/2)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 분리하였다.
실시예 16 : 6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,7-디옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-2-일 아세테이트
실시예 15의 화합물을 출발물질로 하고 부티릴 클로라이드 대신 아세트산 무수물을 사용하여 실시예 13의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 17 : 3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
제법 2의 화합물 대신 제법 3의 화합물을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 18 : (±)-시스-1,2-디히드록시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
실시예 2의 화합물 대신 실시예 17의 화합물을 사용하여 실시예 3의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 19 : (±)-시스-1,2-(디아세톡시)-3,3,14-트리메틸-7-옥소-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[6,5- g ][1,8]나프티리딘-7-온
실시예 3의 화합물 대신 실시예 18의 화합물을 사용하여 실시예 4의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 20 : 6-히드록시-3,3-디메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[5,6- g ][1,5]나프티리딘-7-온
2g의 무수 탄산칼륨을 불활성 분위기하에서 50㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 2g의 제법 4의 생성물의 용액에 첨가시켰다.
65℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 2.4g의 무수 요오드화칼륨 및 4.4g의 3-클로로-3-메틸-1-부틴을 첨가시키고, 반응 혼합물을 65℃에서 24시간동안 유지시킨 후, 130℃에서 1시간 30분동안 유지시켰다. 냉각 후, 용액을 가수분해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물에 이어 1M 수산화칼륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 실리카겔(시클로헥산/아세톤 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리하였다.
실시예 21 : 6-메톡시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[5,6- g ][1,5]나프티리딘-7-온
실시예 20의 화합물을 사용하여 실시예 2의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 22 : (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[5,6- g ][1,5]나프티리딘-7-온
실시예 21의 화합물을 사용하여 실시예 3의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 23 : (±)-시스-1,2-디아세틸옥시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -벤조[ b ]크로메노[5,6- g ][1,5]나프티리딘-7-온
실시예 22의 화합물을 사용하여 실시예 4의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 24 : 6-히드록시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7 H -피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-7-온
제법 2의 화합물 대신 제법 5의 화합물을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 25 : 6-메톡시-3,3,14-트리메틸-3,14-디히드로-7H-피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-7-온
실시예 24의 화합물을 사용하여 실시예 2의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 26 : (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7 H -피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-7-온
실시예 25의 화합물을 사용하여 실시예 3의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 27 : (±)-시스-1,2-디아세톡시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7 H -피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-7-온
실시예 26의 화합물을 사용하여 실시예 4의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
실시예 28 : (±)-시스-7-메톡시-4,4,15-트리메틸-15,15c-디히드로-4 H -[1,3]디옥솔로[4"5":4',5']피라노[2',3':7,8]퀴노[2,3- b ]퀴녹살린-2,8(3a H )-디온
실시예 26의 화합물을 사용하여 실시예 5의 절차에 따라 표제 생성물을 수득했다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 29 : 시험관내 세포독성
하기 두개의 세포주를 사용하였다:
- 1개의 쥐과동물 백혈병, L1210,
- 1개의 인간 표피 암종 : KB-3-1
세포를 10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 50유닛/㎖의 페니실린, 50㎍/㎖의 스트렙토마이신 및 10mM Hepes를 포함하는 pH 7.4의 RPMI 1640 완전 배양 배지에서 배양했다. 세포를 마이크로플레이트(microplate)상에 분배하고, 세포독성 화합물에 노출시켰다. 이후 세포를 5% CO2 존재하에 37℃의 인큐베이터에서 2일(L1210) 또는 4일(KB-3-1)동안 인큐베이션했다. 이후 생존 세포수를 테트라졸리움 마이크로배양 검정인 비색검정으로 정량했다(Cancer Res. 1987, 47,939-942).
결과를, 처리된 세포의 증식을 50% 억제하는 세포독성 화합물의 농도인, IC50으로서 나타냈다. 예로서, 실시예 4의 화합물은 L1210에 대하여 0.32 μM의 IC50을 나타냈고, KB-3-1에 대하여 0.037 μM의 IC50을 나타냈다.
실시예 30 : 약학적 조성물 : 주사용액
실시예 4의 화합물..........................................10mg
주사용 제제를 위한 증류수..................................25㎖
본 발명의 화합물은 지금까지 관찰된 것보다 우수한 놀라운 시험관내 및 생체내 세포독성 활성을 갖는다. 따라서, 본 출원인에 의해 발견된 화합물은 암의 치료에 특히 유용한 항-종양 특성을 갖는다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00078
    상기 식에서:
    B1 및 B2는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 단, B1 또는 B2 두 기중 하나 이상은 질소 원자이며,
    X 및 Y는 수소를 나타내고,
    X1 및 Y1은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 X 및 Y에 대해 정의된 치환기로부터 선택된 기이고,
    B1 및/또는 B2가 질소 원자인 경우, B1 및 B2는 치환기 Y1 및 X1을 각각 수반하지 않으며,
    R1은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    R2는 수소 및 -OR"a로부터 선택된 기이고,
    여기서, R"a는 수소 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기이며,
    R3 및 R4는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    A는 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 기를 나타내며:
    a) -CH(R5)-CH(R6)- :
    여기서, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로,
    1) 수소,
    2) ORc기(여기서, Rc는 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임), 및
    3) W1-C(W2)-U-V[여기서,
    α) W1은 산소 원자이고,
    β) W2는 산소 원자이고,
    γ) U는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬이거나 또는 선형 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌 사슬이고,
    δ) V는 수소 및 아릴로부터 선택된 기임]로부터 선택된 기이거나,
    R5 및 R6는 함께
    Figure 112006060926744-pat00094
    기 (여기서, Z는 산소 원자임)를 형성하며;
    b) -CH=C(R7)- 또는 -C(R7)=CH- (여기서, R7은 수소를 나타냄);
    여기서, 아릴은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 1 내지 6의 탄소 원자를 함유하며, 선형 또는 분지형일 수 있음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 함유하거나 함유하지 않는 페닐 또는 나프닐기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅠA)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00083
    상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식(ⅠB)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00084
    상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅠC)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00085
    상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 하기 화학식(ⅠD)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00086
    상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅠE)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00087
    상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 화학식(ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00088
    상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 1항에 있어서, R5 및 R6가 동일하며 R5 및 R6가 화학식 -ORc 또는 W1-C(W2)-U-V의 기이거나 R5 및 R6가 함께
    Figure 112006060926744-pat00089
    기를 형성하며, Rc, W1, W2, U, V 및 Z가 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, R5 및 R6가 동일하며 R5 및 R6가 화학식 -ORc의 기이며, Rc가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, R5 및 R6가 동일하며 R5 및 R6가 화학식 W1-C(W2)-U-V의 기이며, W1 및 W2가 산소 원자이고, U가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이고, V가 수소 원자인 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, R5 및 R6가 함께
    Figure 112006060926744-pat00090
    기를 형성하며, Z가 산소 원자인 화학식(ⅠB), (ⅠD) 및 (ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식(ⅠG)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00091
    상기 식에서, X, Y, X1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  13. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 하기 화학식(ⅠH)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00092
    상기 식에서, X, Y, Y1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  14. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 하기 화학식(ⅠJ)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006060926744-pat00093
    상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  15. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 6항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화합물임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    - (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7H-벤조[b]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-7-온,
    - (±)-시스-1,2-디아세톡시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-7H-벤조[b]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-7-온, 또는
    - (±)-시스-7-메톡시-4,4,15-트리메틸-15,15c-디히드로-4H-벤조[b][1,3]디옥솔로[4',5':3,4]크로메노[6,5-g][1,8]나프티리딘-2,8(3aH)-디온.
  20. 삭제
  21. 약학적으로 허용되는 불활성이고 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 제 19항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  22. 삭제
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